Выполнила: доцент кафедры терапии и паразитологии, к.вет.наук Репко Елена Васильевна
1. Растворы. Определение. Классификация. 2. Вспомогательные вещества для приготовления растворов 3. Технология растворов в аптеке. 3.1. Правила изготовления растворов 3.2. Испытания растворов 3.3. Упаковка. Маркировка. Хранение 3.4. Концентраты для приготовления растворов 3.5. Стандартные фармакопейные растворы Список рекомендуемой литературы Вопросы для самоконтроля 2
3
Преимущества: - лекарственное вещество в растворе находится в идеально измельченном состоянии – в виде молекул или ионов, что обеспечивает ему равномерное распределение во всей массе раствора, а при поступлении в организм молекулы и ионы быстро проникают в клетки тканей и органов и начинают проявлять свой фармакодинамический эффект; - в растворах быстрее обеспечивается биодоступность лекарственного вещества и проявляется фармакотерапевтический эффект; - в растворах можно точно дозировать лекарственное вещество; - в растворенном виде лекарственные вещества, в отличие от других лекарственных форм, вводят всеми доступными путями с определенной дифференциацией, зависящей от растворителя; - в растворах водных, спиртовых, масляных применяется подавляющее большинство лекарственных веществ всем видам животных и в любом возрасте. 4
5
В состав лекарственных форм для парентерального применения могут быть добавлены антимикробные консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в фармакопейных статьях. В качестве вспомогательных веществ, повышающих стабильность действующих веществ, используют аскорбиновую, хлористоводородную, винную, лимонную, уксусную кислоты, натрия карбонат и гидрокарбонат, натрия гидроксид, калия или натрия сульфит, натрия гидросульфит или метабисульфит, натрия тиосульфат, динатрия эдетат, натрия цитрат, натрия фосфат одно- или двузамещенные, антимикробные консерванты метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, крезол, фенол и другие. 6
7
8
К растворам для наружного применения относятся г лазные, ушные капли, капли в нос, полоскания, спринцевания, примочки, растворы для лечения ран и других патологий мягких тканей, антисептические растворы и т.п. 9
10
Концентрация раствора должна быть в пределах, обеспечивающих преследуемых врачом терапевтический эффект (вяжущий, анестезирующий, антимикробный, регенеративный, противовоспалительный, раздражающий и т.д.) и не способствовать усугублению течения болезни 11
12
в растворе, концентрация которого позволяет его непосредственно использовать для лечебных процедур; в растворе концентрированном, который в последующем разбавляется (разводится) до лечебной концентрации; в порошке, преимущественно с хорошей растворимостью, с приготовлением раствора лечебной концентрации. 13
Неводные растворы обычно предназначены для наружного применения: смазывания слизистых оболочек, обтираний кожных покровов, примочек, ингаляций, полосканий, промываний, капель для носа и уха 14
соответствие ветеринарному (медицинскому) назначению для достижения необходимого лечебного эффекта, полнота растворения лекарственных веществ, отсутствие механических включений, соответствие концентраций лекарственных веществ, объема или массы растворов прописанному, стабильность при хранении Лекарственные вещества, входящие в состав неводных растворов, относятся к различным фармакологическим группам, это в основном антисептики, местные анестетики, противогрибковые, противомикробные, противовоспалительные, болеутоляющие средства 15
Использование комбинированных растворителей позволяет сочетать в одной лекарственной форме несколько лекарственных веществ с различной растворимостью, а также использовать неводные растворители одновременно для оказания лечебного действия и в качестве вспомогательных веществ 16
Изготовление растворов лекарственных веществ на этаноле Этанольные растворы регламентируется ГФ инструкцией по изготовлению жидких лекарств массо-объемным методом (приказ Минздрава 308), так как все растворы лекарственных веществ на этаноле готовят массо-объемным методом Если в рецепте не указана концентрация этанола, то в соответствии с указанием ГФ применяют 90% этанол. Исключение составляют 5 % и 10 % растворы йода, которые готовят по прописи ГФ XIV, а также некоторые растворы, имеющие другую нормативно-техническую документацию 17
Поскольку в аптеки, как правило, поступает 95— 96% этанол, а также этанол более высокой концентрации, то разбавление его водой до нужной крепости является обязанностью провизора-технолога. При этом необходимо помнить, что при смешивании этанола с водой наблюдается явление контракции. Учитывая явление контракции, разбавление этанола водой до нужной крепости требует проведения предварительных расчетов. Для этого служат алкоголеметрические таблицы ГФ XIII. Кроме того, для расчетов можно использовать формулу разбавления Рассчитанное количество этанола помещают в мерную посуду и доливают водой до нужного объема. При отсутствии необходимой мерной посуды количество воды для разбавления этанола рассчитывают по алкоголеметрической таблице Например, необходимо приготовить 2л 70% этанола из 96,5%, полученного аптекой со склада. По таблице № 5 (ГФ XI ) находят, что для этого следует смешать 1450,8мл 96,5% этанола и 603,6мл воды Поскольку предметно-количественный учет в аптеках ведут по массе, одновременно производят пересчет объемных единиц в весовые ( через плотность или по таблице приказа №308) Результаты пересчета отмечают на обратной стороне рецепта. 18
Растворение сухих ингредиентов в этаноле, так же как и в воде, сопровождается увеличением объема. Небольшое количество лекарственных веществ - менее 3 % от общего объема - вытесняет незначительное количество растворителя, укладывающееся в допустимые нормы отклонения R р.: Laevomycetini 0, 4 Acidi salicylici 1,0 Spiritus aethylici 70% 50 ml D.S. Протирать кожу Учитывая летучесть этанола, а также снижение его растворяющей способности при разбавлении водой, левомицетин и кислоту салициловую помещают непосредственно в сухой отпускной флакон, затем отмеривают 50 мл 70 % этанола, закупоривают и взбалтывают до растворения, В случае необходимости процеживают через сухой тампон из ваты 19
20
Для обеспечения точной концентрации раствора с содержанием лекарственных веществ 3% и более необходимо, по аналогии с водными растворами, использование мерной посуды или проведение предварительных расчетов количества этанола с учетом коэффициента увеличения объема (КУО) спиртовых растворов Норма отпуска спирта учетной концентрации в пересчете на массу составляет 50 г. В случае указания в рецепте "По специальному назначению" - не более 100 г. 21
22
При изготовлении лекарственных форм спирт дозируют по объему, не уменьшая объем, указанный в рецепте, на величину его прироста при растворении лекарственных веществ. Общий объем учитывают при контроле качества лекарственной формы. Изменение объема при растворении лекарственных веществ, учитываемое при контроле, рассчитывают, используя значения КУО лекарственных веществ R р.: Novocaini 2,0 Mentholi 3,0 Anaesthesini 1,0 Camphorae 2,5 Tincturae Capsici 10 ml Spiritus aethylici 100 ml D.S. Растирать суставы Если не учесть прирост объема при растворении прописанных лекарственных веществ, то объем раствора увеличится на 7,2 мл: 100+10+( 2* 0,81 + 1,1 *3+ 0,67 *1+ 1,03 *2,5 ) = 117,2 мл, что учитывают при контроле раствора (106,7-113,3мл) 23
24 Rp.: Sol. Novocaini spirituosae 6% - 50 ml Mentholi 1,0 Anaesthesini 2,5 В прописи не указан объем спирта, а указан объем спиртового раствора новокаина
25
При изготовлении стандартных спиртовых растворов используют спирт в концентрации, указанной в нормативной документации Если в рецепте без указания концентрации выписан раствор, представленный в НТД несколькими концентрациями, отпускают раствор с меньшей концентрацией: - бриллиантового зеленого 1 %, - йода 1 %, - кислоты борной 1 %, - кислоты салициловой 1 %, - левомицетина 0,25%, - ментола 1%, - резорцина 1 %, - камфоры 2 % 26
27
Масса таких растворов равна сумме масс ингредиентов. Растворение проходит медленно. поэтому целесообразно нагревание и перемешивание проводить непосредственно во флаконе для отпуска. Фильтрование - только при необходимости. желательно горячее. При охлаждении возможно образование осадка. Пример 1 Rp.: Natrii tetraboratis 20,0 Glycerini 80,0 M.D.S. Смазывать слизистую оболочку рта. В сухой флакон помещают натрия тетраборат, тарируют на технических аптечных весах и отвешивают глицерин, укупоривают и подогревают на водяной бане до полного растворения. Процеживают (в случае необходимости) через рыхлый тампон из ваты. Пример 2 Rp.: lodi 1,0 Kalii hdidi 2,0 Aquae pur. 3 ml Glycerini 94,0 M.D.S. Раствор Люголя для смазывания слизистой оболочки глотки. Во флакон оранжевого стекла отмеривают воду очищенную и растворяют в ней калия йодид, затем йод и флакон тарируют на технических аптечных весах, отвешивают глицерин и взбалтывают до получения раствора. 28
R р.: Sol. Camphorae oleosae 10% - 100,0 S. Растирать суставы m камф = 10,0 m масла = 100,0 – 10,0 = 90,0 В сухой флакон отвешивают 90,0 г масла подсолнечного, затем добавляют 10,0 г камфоры (пахучее вещество), укупоривают и подогревают на водяной бане (температура не выше 40—50 °С, так как камфора летуча) до полного растворения R р.: Iodi 10,0 Dimexidi ad 100,0 D.S. Наружно В сухой флакон оранжевого стекла помещают 10,0 г йода кристаллического, тарируют флакон и отвешивают 90,0 г димексида. Йод очень легко (1:1) растворяется в димексиде, поэтому подогревания не требуется 29
Технология получения водных растворов состоит из 4 операций (подготовительная, изготовление раствора, упаковка и оформление, анализ качества), включающих 7 следующих стадий: 1. Подготовительная. в том числе: определение общего объема или массы; расчет навески или объема концентрированного раствора; проверка доз веществ списков А и Б; расчет объема воды; оформление оборотной стороны паспорта письменного контроля; подготовка рабочего места. лекарственных средств и вспомогательных материалов. 2. Растворение. 3. Фильтрование или процеживание. 4. Введение в состав раствора жидких лекарственных средств. 5. Упаковка. укупорка. 6. Оформление. в том числе лицевой стороны. ППК. 7. Контроль качества. 30
31
Растворы Микстуры Капли Суспензии Эмульсии Отвары 32
Энтеральное введение растворов осуществляется через рот ( per os – перорально ) и в прямую кишку ( per rectum – ректально). При выписывании растворов для внутреннего введения необходимо соблюдать и знать следующее: -дозу лекарственного вещества на один прием; -объем раствора на один прием, в котором содержится однократная доза лекарственного вещества; -соблюдать концентрацию раствора, которая исключает отрицательное влияние на слизистую оболочку ЖКТ (прижигание, на излишнее раздражение и др.); -определить мерку для раствора в домашних условиях (капли, ложки, стакан). 33
Инъекционные растворы - лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью шприца с нарушением целостности кожи и слизистых покровов. Инъекционный (парентеральный) путь введения лекарственных веществ имеет ряд преимуществ: - обеспечивает быстрый терапевтический эффект (от нескольких секунд до 10-15 минут). - осуществляется точное дозирование лекарственных веществ. - лекарственные вещества сразу поступают в кровь или определенные анатомические полости, что обеспечивает лучшую биодоступность, минуя желудочно-кишечный канал, печень. - экономически более выгоден в связи с меньшей затратой лекарственных веществ. 34
- болезненность - опасность заноса инфекции - возможность образования тромбов при внутривенном и внутриартериальном путях введения; - соблюдение полной стерильности, что возможно только при наличии стерильных принадлежностей; - осуществить инъекцию может только специалист. Растворы для инъекций должны обладать следующими свойствами: - Прозрачность (ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей»), - Отсутствие механических включений (ОФС «Видимые механические включения» и ОФС «Невидимые механические включения лекарственных формах для парентерального применения»), - Стерильность (ОФС «Стерильность»), - Стабильность (устойчивость) - Апирогенность ( ОФС « Пирогенность »), Все инъекционные растворы до стерилизации должны подвергаться химическому контролю на подлинность. 35
Лекарственные средства для парентерального применения классифицируются следующим образом: - инъекционные лекарственные средства; - внутривенные инфузионные лекарственные средства; - концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств; - порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств; - имплантаты. 36
37
Растворы для инъекций должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. Суспензия для инъекций при взбалтывании должна быть достаточно стабильной для того, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении. Внутривенные инфузионные лекарственные средства — это стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; должны быть свободны от пирогенов и обычно изотоничны крови. Предназначаются для применения в больших дозах, поэтому не должны содержать никаких антимикробных консервантов. Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств – это стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий. Концентраты разводят до указанного объема и после разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным лекарственным средствам. . Порошки для инъекционных лекарственных средств представляют собой твердые стерильные вещества, помещенные в контейнер. При встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным лекарственным средствам [ Имплантаты представляют собой стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающие действующие вещества в течение длительного периода времени. Они должны быть упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры 38
ЛС, предназначенные для изготовления инъекционных растворов, должны иметь квалификацию «Годен для инъекций» и соответствовать требованиям ФС 39
40
41
Инфузионные лекарственные формы должны отвечать требованиям, предъявляемым к растворам или эмульсиям для инъекций. На этикетках инфузионных лекарственных препаратов приводят значение теоретической осмолярности. В случае, если теоретическая осмолярность не может быть рассчитана, указывают среднее значение осмоляльности в соответствии с ОФС « Осмолярность ». Если не указано иначе в фармакопейной статье, для инфузионных лекарственных форм проводят испытание на наличие бактериальных эндотоксинов в соответствии с требованиями ОФС «Бактериальные эндотоксины». 42
Концентраты перед применением разводят до указанного объема соответствующим стерильным растворителем. После разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным или инфузионным лекарственным формам. Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность» и « рН » для концентратов проводят на разведенном растворе в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье. 43
Для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм содержимое упаковки с лекарственным препаратом растворяют или диспергируют в подходящем стерильном растворителе непосредственно перед введением. Полученные растворы или суспензии должны соответствовать всем требованиям, предъявляемым к растворам для инъекций или суспензиям для инъекций. Испытания по показателям «Прозрачность», «Цветность», « рН » и «Механические включения» проводят с использованием раствора, полученного при растворении лекарственной формы в том растворителе и в той концентрации, которые указаны в инструкции по применению, если нет других указаний в фармакопейной статье. При использовании в производстве порошков или лиофилизатов органических растворителей необходимо контролировать их остаточное содержание в соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители». Порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм должны отвечать требованиям ОФС «Порошки». 44
45
Рецептурная стеклянная тара подразделяется на флаконы, банки, сосуды стеклянные для крови. Друг от друга эти виды тары отличаются по форме, объему, высоте, диаметру, ширине горла. 46
47
48
Растворы упаковывают во флаконы бесцветного или светозащитного стекла (в зависимости от свойств лекарственных веществ). Защиты от действия света особенно требуют растворы серебра нитрата, калия перманганата, йода, йодидов, бромидов, салицилатов, кислоты аскорбиновой, фурацилина и других светочувствительных веществ. Укупоривают флаконы полиэтиленовыми или резиновыми пробками. Если используют пробки корковые, под них помещают пергаментную прокладку. Категорически запрещается применять корковые пробки для укупорки растворов окислителей. Сверху флаконы закрывают навинчивающейся крышкой или обвязывают гофрированным колпачком. Для обвязки может быть использован влажный пергамент. Обвязку выполняют в обязательном порядке, когда раствор содержит лекарственные вещества списка А и наркотические, так как их опечатывают сургучом. 49
Маркировка жидких ветеринарных препаратов для наружного применения должна соответствовать «Требованиям к маркировке лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных лекарственных средств» (утв. Решением Совета ЕЭК 03.11.2016, №76) с надписью «Для ветеринарного применения». 50
Для стерильных лекарственных форм на упаковке приводят указание о стерильности лекарственного препарата. На упаковке многодозовых лекарственных форм указывают срок хранения лекарственного препарата после первого вскрытия. В зависимости от лекарственной формы препарата и вида упаковки при необходимости должны быть предупредительные надписи: «Хранить вдали от отопительной системы и прямых солнечных лучей», «Предохранять от падения и ударов» и другие. 51
В соответствии с требованиями ОФС «Хранение лекарственных средств». Условия хранения должны обеспечивать стабильность лекарственного препарата в течение всего установленного срока его годности в заявленном виде упаковки. Если нет других указаний в нормативном документе или в фармакопейной статье, препарат хранят в закрытой упаковке производителя, в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С 52
53
Стандартные фармакопейные растворы (жидкости) - это водные растворы некоторых лекарственных веществ (кислот. щелочей. солей. формальдегида и др.) в строго определенной концентрации. указанной в соответствующих статьях ГФ. В рецептах могут выписываться стандартные жидкости и растворы иной концентрации. Стандартные растворы легко смешиваются с водой. поэтому приготовление растворов иной концентрации не представляет каких-либо трудностей и фактически сводится к разбавлению стандартных жидкостей водой. но расчеты по разбавлению стандартных жидкостей имеют свои особенности. Стандартные растворы разделяют на 3 группы: 1. Кислота хлористоводородная (раствор водорода хлорида) в виде 2 фармакопейных растворов Acidum hydrochloricum 24.8-25.2% и Acidum hydrochloricum dilutum 8.2-8.4%. 2. Раствор аммиака ( Ammonium causticum solutium ) 9,5-10,5% и кислота уксусная ( Acidum aceticum ) 98 и 30%. 3. Стандартные жидкости, имеющие 2 названия (условное и химическое). 3.1. Liquor Burovi (жидкость Бурова) - Sotutio Aluminii subacetatis (7.6-9.2%) - раствор алюминия ацетата основного. 3.2. Liquor Kalii acetatis (жидкость калия ацетата) - Solutio Kalii acetatis 33-35% (33-35% раствор калия ацетата). 3.3. Perhydrolum ( пергидроль ) - Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata 27.5-30.1%. 3.4. Formalinum (формалин) 7.6-9.2% - Solutio Formaldehydi. 54
Правило 1 Особое внимание уделяют изготовлению растворов кислоты хлористо-водородной. так как ее применяют внутрь. в том числе новорожденным. и при передозировке возможен ожог пищевода и слизистой оболочки желудка. Если в рецепте выписана кислота хлористоводородная без обозначения концентрации. отпускают Acidum hydrochloricum dilutum 8.2-8.4%. Пример 1 Rp.: Acidi hydrochlorici 2 ml Aq. pur. 150 ml M.D.S. По 25 капель в 1/2 стакана воды перед едой. В подставку отмеривают 150 мл воды, затем 2 мл кислоты хлористоводородной разведенной и взбалтывают. Процеживают через ватный тампон во флакон и оформляют. Для обеспечения более точного изготовления растворов, содержащих кислоту хлористо-водородную разведенную, аптекам предложено использовать заранее приготовленный 10% (1:10) раствор этой кислоты. Пример 2 Rp.: Solutionis Acidi hydrochlorici 3% - 100 ml D.S. По 1 чайной ложке 3 раза в день перед едой Необходимо взять 70 мл воды и 30 мл раствора кислоты хлористоводородной разведенной (1:10). 55
Вне зависимости от способа применения при изготовлении растворов этих стандартных жидкостей в расчетах всегда исходят из фактического содержания в них действующих веществ. Расчет ведут по формуле разведения: х = v . В / А. где х - объем стандартной жидкости. мл; v - объем приготавливаемого раствора. мл; В - требуемая концентрация раствора.% ; А - фактическая концентрация стандартной жидкости.%. Пример 4 Rp.: Solutionis Ammonii caustici 1% - 300 ml D.S. Для обработки рук. В подставку отмеривают 270 мл воды, затем 30 мл 10% раствора аммиака, процеживают через ватный тампон и оформляют к отпуску. 56
Если растворы выписаны под условным названием (жидкость Бурова. жидкость калия ацетата. пергидроль. формалин). то при расчетах стандартные жидкости принимают за 100% вещество. Жидкости дозируют по объему (исключение составляет пергидроль; его дозируют по массе). Пример 5 Rp.: Solutionis Liquoris Burovi 10% - 200 ml D.S. Примочка для рук. В подставку отмеривают 180 мл воды, 20 мл жидкости Бурова, процеживают через ватный тампон во флакон и оформляют. Если растворы выписаны под химическим названием (алюминия ацетата основного. калия ацетата. водорода пероксида. формальдегида). то при расчетах исходят из фактического содержания действующих веществ в стандартных жидкостях. Расчет ведут по формуле разбавления. аналогично растворам аммиака и уксусной кислоты. Пример 6 Rp.: Solutionis Hydrogenii peroxydi 10% - 200 ml D.S. Для смазывания десен. Прописанный раствор может быть приготовлен только из пергидроля - 33% раствора водорода пероксида. В подставку отмеривают 133,4 мл воды, затем 66,6 г пергидроля, процеживают во флакон и оформляют. Правило 2 Если в рецепте прописан Solutio Hydrogenii peroxydi без обозначения концентрации, то в соответствии с ГФ следует отпустить Solutio Hydrogenii peroxydi diluta 3%. 57
Государственная фармакопея Российской Федерации [Электронный ресурс]. — XIII издание. — Т. 1,2 и 3. — Москва, 2015. — режим доступа : http :// femi / scsml / rssi / ru / feml / Ветеринарная фармация [Электронный ресурс]: учебник / В.Д. Соколов [и др.]; под ред. В.Д. Соколова. — Электрон. дан. https://e.lanbook.com/book/660 — Санкт-Петербург: Лань, 2011. — 512 с. Ващекин, Е.П. Ветеринарная рецептура [Электронный ресурс] : учебное пособие / Е.П. Ващекин, К.С. Маловастый. — Электрон. дан. https://e.lanbook.com/book/91907. — Санкт-Петербург : Лань, 2017. — 240 с. Ссылки на видео-материал https://www.youtube.com/watch?time_continue=22&v=RWo1jCDihLY&feature=emb_logo (ТИ инфузионных р-ров https://www.youtube.com/watch?time_continue=11&v=NBA4oSwr7iw&feature=emb_logo file:///C:/Users/Helen/Desktop/ ОСНОВЫ%20фармации%20апрель%202020/ЛЕКЦИИ%20и%20ЛПЗ%202020%20ОФ/ТЖЛФ/ OFS.1.4.1.0007.15-Lekarstvennye-formy-dlya-parenteralnogo-primeneniya.pdf file:///C:/Users/Helen/Desktop/ ОСНОВЫ%20фармации%20апрель%202020/ЛЕКЦИИ%20и%20ЛПЗ%202020%20ОФ/ТЖЛФ/ OFS.1.2.1.0003.15-Osmolyarnost.pdf file:///C:/Users/Helen/Desktop/ex%20tempore_2017_05_ рр%20Рингера. pdf file:///C:/Users/Helen/Desktop/ растворы/алкоголеметрические%20таблицы%20ГФ. pdf 58
Какие растворители используют для приготовления ЖЛФ? Как классифицируются ЖЛФ в зависимости от использования растворителя? Каковы сроки хранения воды очищенной в аптеке? Перечислите факторы, влияющие на растворимость лек. средств? Какими способами может быть обозначена концентрация лек. средств в растворе? Истинные растворы и их свойства. Какими свойствами должны обладать растворы для инъекций? Технология получения водных растворов Виды упаковок и маркировка растворов. Стандартные фармакопейные растворы 59
60
