Влияние условий хранения на качество лекарственных средств Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ И ФАРМАКОГНОЗИИ
Безопастность ЛС Одним из критериев безопасности ЛС является отсутствие побочных реакций при его использовании Hg 2+ + 2RSH белок (фермент) ( RS) 2 Hg + 2H + б) производные пиразола влияют на функцию кроветворения, вызывают аллергические реакции, увеличивают риск возникновения злокачественных новообразований Пример: метамизол натрия – производят только в Болгарии, Индии, России Эффективность ЛС Характеризуется уровнем лечебного эффекта, достигаемого минимальной дозой Соответствие ЛС нормативной документации Критерии качества ЛС а) HgO, амидохлорид, каломель Hg 2 Cl 2 и др. 2
«+» и «-» м/о, грибы, вирусы, эндотоксины!!! Жар, озноб, тошнота, иногда летальный исход Эндотоксины – т/стабильны и состоят из липополисахаридов внешней плазматической мембраны «-» м/о. Тесты: in vivo на кроликах; in vitro с использованием ЛАЛ-реактивов, приготовленных из крови мечехвостов (ЛАЛ-тест). 3
Испытания на кроликах I 3 кролика ∑ ∆ t не более 1,2 о С → ЛС апирогенно II 6 кроликов ∑ ∆ t > 3,0 о С → пироген III 9 кроликов ∑ ∆ t > 4,5 о С → пироген IV 12 кроликов ∑ ∆ t > 5,4 о С → пироген Недостатки: у кроликов чувствительность к пирогенам в 3-4 раза ниже, чем у человека → увеличение тест-дозы. многие ЛВ токсичны и могут вызвать гибель животных → используется заниженная величина тест-доз (инфузионные растворы глюкозы, антибиотики); τ min около 5 ч (для одной серии опыта). 4
ОФС 42-0062-07 «Бактериальные эндотоксины» ГФ РФ XII, часть I, стр. 128-136 в США с 1980 г. ЛАЛ-реактив – сублимированный порошок (лизированная кровь мечехвостов), стабильный в течение 4 лет. Порошок растворяют в определенном количестве воды: 0,5; 0,25; 0,125; 0,030; 0,015 мл. Контрольный стандарт эндотоксинов ( CSE ) – лиофильно высушенные клетки E / coli с ПЭГ, содержащие 500 нг эндотоксина. 5
Эндотоксины + лизат клеток (амебоцитов) крови мечехвостов в результате Гель («гель-тромб тест») «+» гель-тромб тест «-» гель-тромб тест образуется гель, не вытекающий из лунки планшета при переворачивании гель не образуется, т.к. эндотоксины ингибируют процесс гелеобразования Испытания на пирогенность инъекционных препаратов ЛАЛ - тест (Limulus Amebocyte Lysate) Преимущества : высокая чувствительность к пирогенам (в 100 раз); оценка ЛВ, которые невозможно проверить на животных; быстрота выполнения τ min около 1,5 ч (для одного испытания); испытания проводит один человек. 6
7
Действие света; Несоответствие температуры; Нарушение режима (оттаивание – замораживание); Повышенная влажность; Наличие сапрофитов и др. Классификация ЛС по приказу № 377 ЛС, требующие защиты от: Влаги; Улетучивания; Повышения температуры; Понижения температуры; Света (прямых солнечных лучей); Пахучие, красящие ЛС; Дезинфицирующие ЛС; Взрывоопасные ЛС; Легковоспламеняющиеся ЛС. 8
Физические процессы 1. Поглощение воды, приводящее к отсыреванию (АК+ NaHCO 3, АК+рутин, АК+ эуфиллин ) Гигроскопические соли: NaNO 3, CaCl 2 ∙ 6 H 2 O, KI, NaI CH 3 COOK + CO 2 + H 2 O ↔ CH 3 COOH + KHCO 3 (pH ≈ 7-8 ) 2. Изменение фазового состояния за счет: расслаивания; изменения состава ЛС, содержащих эвтектические смеси; укрупнения частиц дисперсной фазы (в т.ч. коагуляция) ( Ag – Ag 2 O) – колларгол, протаргол и др.; сублимации (камфора, бромкамфора, йод); испарения легколетучих соединений ( NH 3, I 2, CHI 3, HCOH, хлоралгидрат, фенолы (тимол), терпены (камфора, бромкамфора, ментол, валидол). 9
3. Потеря воды – выветривание Неорганические кристаллогидраты ZnSO 4 ∙ 7 H 2 O, CuSO 4 ∙ 5 H 2 O, Na 2 S 2 O 3 ∙ 5 H 2 O, Na 2 HAsO 4 ∙ 7 H 2 O, MgSO 4 ∙ 7 H 2 O, Na 2 B 4 O 2 ∙ 10 H 2 O, Na 2 SO 4 ∙ 10 H 2 O, Na -цитрат ∙ 5,5 H 2 O, кальция лактат ∙ 5 H 2 O, Органические кристаллические соли Атропина сульфат, морфина г/хл, кофеин и др. Физические процессы 10
Химические процессы h υ h υ h υ, О 2 Диэтилстильбэстрол Гексэстрол ( Синэстрол ) Пример: 11
Химические процессы О 2, h υ Пример: R = H (норадреналин) Норадренохром R = CH 3 (адреналин) Адренохром Стабилизация водных растворов катехоламинов 0,1% раствором Na 2 S 2 O 5 Катехоламины 12
Химические процессы h υ, О 2 Пример: R = H (морфин) Апоморфин R = CH 3 (кодеин) Апокодеин R = C 2 H 5 (этилморфин) Апоэтилморфин Производные морфинана 13
Химические процессы h υ Пример: Х = СН 2 ОН (ретинол) Х = СНО (ретиналь) Х = СООН (ретиноевая кислота) Витамин А Переход транс-конфигурации в цис-конфигурацию при С 11 -С 12 Ret-CH 2 OH ретинол [O] Ret-CHO ретиналь [O] Ret-COOH ретиноевая кислота 14
Химические процессы Пример: Аскорбиновая кислота (витамин С) Витамины с енольным ОН Пиридоксин (витамин В 6 ) 15
Химические процессы Пример: Сульфоксид Антибиотики (пенициллины, цефалоспорины ) Сульфон Бициллин-1 ( бензатинбензилпенициллин ) Амоксициллин 16
Химические процессы Пример: Фенотиазины Диоксисульфо-производное h υ, Промазин, Прометазин, Хлопромазин, Левомепромазин, Трифлуоперазин, Морацизин (этмозин), Этацизин Катион- радикал Дикатион- радикал Предельное окисление 17
Химические процессы Пример: Производные пиразолона-5 Диоксиамидопирин h υ h υ h υ, О 2 Метамизол натрия 18
Химические процессы Пример: Местные анастетики ( бензокаин, прокаин и др.) Аминокислоты ( глутаминовая кислота и др.) ПАСК- Na Парацетамол и его производные Прозерин и его производные Тиамин (витамин В 1 ) Рибофлавин (витамин В 2 ) Этилморфина г/ хл h [O] рибофлавин 19
Химические процессы Пример: Превращение оптически активных ЛВ в его неактивные изомеры (адреналина гидрохлорид, левомицетин и др.) Для проявления фармакологического эффекта необходимо, чтобы молекула ЛВ имела конфигурацию, наиболее плотно связывающуюся с рецептором. 20
1. FeSO 4 • H 2 O Fe 2 (OH) 4 SO 4 ; 2. AgNO 3 Ag 2 O + Ag о + AgO ; 3. Колларгол (70% Ag и 30% белка); 4. Протаргол (8-9% Ag и белок); 5. Сульфаргин – серебряная соль сульфазина ( сульфадиазина ). 4. Под действием света, температуры и изменения рН возможно: Химические процессы Пример: Изменение степени окисления h [O], H 2 O • h 21
Химические процессы Характерно для солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований. Влияют: нагревание раствора во время стерилизации; разведение раствора; подщелачивание раствора силикатами щелочных металлов, входящих в состав стекла (папаверина г/ хл, дротаверина г/ хл, адреналин, апоморфин ). Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой Пример: Папаверина гидрохлорид 22
Химические процессы Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой Пример: Натрия салицилат Натрия тиосульфат 23
III. Гидролиз органических соединений, имеющих сложно-эфирные, амидные, лактонные, гликозидные группы Химические процессы 5. Гидролиз 24 1) Омыление эфиров а) б) жирные масла Ацетилсалициловая кислота
Химические процессы 5. Гидролиз III. Гидролиз органических соединений, имеющих сложно-эфирные, амидные, лактонные, гликозидные группы 25 Гидролиз алкалоидов Гидролиз амидов (прозерин) Гидролиз полисахаридов, сердечных гликозидов кокаин экгонин изониазид h ν ≠
6. Взаимодействие с СО 2 Химические процессы 26 1) В присутствии СО 2 и воздуха (влажная атмосфера): 2)
Химические процессы 6. Взаимодействие с СО 2 27 3) Двойные соли ксантина (ксантинола никотинат, эуфиллин) Кофеин бензоат натрия Эуфиллин Ксантинола никотинат + СО 2 ( h ν ≠) Осадок алкалоидов ↓
Влияние понижения температуры Изменение фазового состояния 40 % НСОН, лед. СН 3 СООН Полимеризация Инактивация гормонов и ферментов (инсулин) 28
