“ Введение в фармакологию. Общая фармакология ” доцент кафедры фармакологии Кадырова Д.М. Алматы 201 7
Н аука о действии лекарственных веществ на живые организмы и о путях изыскания новых лекарственных средств.
ФАРМАКОЛОГИЯ Терапия Хирургия Педиатрия Стоматологи я Инф. болезни ЛОР-болезни Акушерство Патологическая анатомия Патологическая физиология Биология Биохимия Гистология Анатомия Физиология Микробиология
Лекарственное средство – это биологически активное вещество, применяемое с целью лечения какого-либо заболевания или для его профилактики. Лекарственное вещество – это индивидуальное химическое соединение, обладающее свойством ускорять выздоровление или препятствовать возникновению заболевания. Лекарственная форма – это лекарственное вещество в наиболее удобной для приема больным форме. Лекарственный препарат – (упаковка) – это лекарственное средство, зарегистрированное конкретным производителем в определённой дозе и лекарственной форме (твердые, мягкие и жидкие ЛФ).
I Доклинические (эксперимент) исследования II Рассмотрение материалов в НЦЭЛС МЗ РК III Клинические исследования препарата IV Рассмотрение в НЦЭЛС МЗ РК и получение разрешения на выпуск
1. Доклинические исследования безопасности: Общетоксическое действие; Аллергизирующее действие; Иммунотоксическое действие; Мутагенное действие; Эмбриотоксическое действие Тератогенное действие Канцерогенное действие 2. Доклинические исследования специфической фармакологичсеской активности
(« Good Laboratory Practice », Надлежащая лабораторная практика) — система норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований. Правила доклинических иследований эффективности безопасности лекарственных средств Стандарт G L P
(Good Clinical Practice - Надлежащая клиническая практика) - международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчетности об исследованиях, которые подразумевают участие человека в качестве испытуемого (клинические исследования).
(Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) - система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, пищевых добавок и активных ингредиентов.
Все лекарственные средства подразделяются на три группы: 1) список А ( Venena – яды); 2) список Б ( heroica – сильнодействующие); 3) лекарственные препараты, отпускаемые без рецепта врача.
1.Терапевтическое применение – противоаритмические средства, наркозные средства, противоопухолевые средства и т.д. 2.Точки приложения или механизм действия: а) молекулярный уровень - стимуляторы или блокаторы рецепторов, б) влияние на ферментативную активность (ингибиторы АПФ), ионные каналы (блокаторы кальциевых каналов) и т.д.; в) уровень органа – гепатопротекторы, гастропротекторы, стимуляторы ЦНС и т.д.; г) уровень физиологической системы – антисклеротические средства, средства, влияющие на систему РАСК и т.д. 3.Химическое строение : производные фенотиазина, бензодиазепины, барбитураты и т.д.
— международная система классификации ЛС. Используются сокращения: латиницей АТС (от Anatomical Therapeutic Chemical ) или русское: АТХ ( анатомо-терапевтическо-химическая ). Полное английское название — Anatomical Therapeutic Chemical Classification System.
(англ. Formulary – свод правил) – это обязательный стандарт лечения, основанный на доказательной медицине. Это система выбора лекарственного средства в ежедневной практике врача, которая должна быть свободна от внешнего воздействия и коммерческого давления. КНЛФ – казахстанский национальный лекарственный формуляр – www.knf.kz
а) инъекционные подкожно под слизистые оболочки внутрикожно внутримышечно внутривенно внутриартериально внутрибрюшинно Внутрикостно Интрастернально в спинно-мозговую жидкость: субарахноидально, субдурально, эпидурально
б) ингаляционно в) непосредственно в полости тела г) методом электрофореза (через неповрежденную кожу и слизистые) д) нанесение на кожу и слизистые оболочки е) вливание небольших количеств водных растворов в трахею или бронхи - при реанимации больных с тяжелыми расстройствами сердечной деятельности, включая остановку сердца (адреналин, атропин, лидокаин )
возможность попадания его в место действия скорость развития эффекта выраженность эффекта продолжительность действия в отдельных случаях – характер действия т.е. в целом - эффективность лечения
Кожа Гемато-энцефалический барьер Фето-плацентарный барьер Через эпителий молочных желез Капиллярная стенка Гематотестикулярный Гематоофтальмологический
в эндотелии капилляров нет пор в капиллярах мозга практически нет пиноцитоза глиальные элементы, выстилающие наружную поверхность эндотелия, играют роль дополнительной липидной мембраны Р-гликопротеиновый комплекс
четвертичные аммониевые соединения через плацентарный барьер не проходят При беременности меняются соотношения между количеством жировой ткани и жидкости в организме матери, что также влияет на особенности распределения и фармакокинетике препарата К концу беременности содержание жидкости в организме женщины составляет около 7 – 8 л, из них 80% составляет внеклеточная жидкость и только 20% - внутриклеточная К концу беременности на 20 – 40% возрастает толщина жировой прослойки, что также отражается на распределении липофильных препаратов
уменьшение связывания лекарственных средств с альбуминами у пожилых пациентов (в связи с невысоким содержанием альбуминов)
Реакции I типа (несинтетические): - окисление микросомы - восстановление печени - гидролиз - комбинация процессов
Реакции II типа ( синтетические, конъюгации ) - Глюкуронизация - микросомы печени - Аминоконьюгация - Ацетилирование - Сульфоконьюгация - Метилирование
Почки ЖКТ С молоком Со слизью, слюной, потом С выдыхаемым воздухом
Извлечение ЛВ из организма ( биотрасформация + экскреция ) системная Элиминация пресистемная
Биодоступность (F) — часть дозы Л С (в %), достигшая системного кровотока после вне-сосудистого введения (в этом случае не всё количество препарата достигает системного кровотока). Абсолютную биодоступность определяют соотношением значений площади под кинетической кривой (area under curve, AUC) при вне-сосудистом и внутривенном введениях препарата.
Константы скорости элиминации (Кel) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения. Период полувыведения (Т1/2) — время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (Т1/2= 0,693/Кel). Общий клиренс - (Clt) характеризует скорость “очищения” организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы.
Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотношение количества ЛС, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных формах или лекарственных препаратах, выпускаемых различными фирмами. Если сравниваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная t форма), но изготовлены разными производителями, их называют дженериками. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС.
Этапы взаимодействия: Ориентация молекулы ЛВ Притяжение Контактирование
Аффинитет — это сродство и прочность соединения между лекарством и рецептором (или ферментом). Внутренняя активность – способность ЛВ вызывать биологический (фармакологический) эффект после связывания с рецептором
При взаимодействии со специфическими рецепторами вызывают биологический (фармакологический эффект); - Обладают аффинитетом и внутренней активностью; Полные агонисты – при взаимодействии с рецептором вызывают максимальный эффект Частичные агонисты – при взаимодействии с рецептором не вызывают максимальный эффект
При взаимодействии с рецепторами не вызываю биологический эффект, но снижают или устраняют эффекты агонистов; Обладают аффинитетом; Нет внутренней активности. Кокурентные антагонисты – препятствуют взаимодействию агонистов с рецепторами Неконкурентные антагонисты – не связываются со специфическими рецепторами, взаимодействуют с другими макромолекулами
Обладают аффинитетом Препятствуют взаимодействию с рецептором других агонистов Обладают слабой внутренней активностью
Доза - количеством вводимого лекарственного препарата, вызывающего соответствующий терапевтический эффект ВИДЫ ДОЗ: - минимальнодействующая - минимальная доза, которая вызывает эффект - средняя терапевтическая - в 2-3 раза меньше высшей допустимой - высшие разовая и суточная (для списков А и Б) - суточная - курсовая - ударная - если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие. - поддерживающая
Терапевтическая доза: а) минимальная б) средняя в) максимальная Токсическая доза Летальная доза Широта терапевтического действия - диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозой. Характеризует безопасность лекарства. Терапевтический индекс - отношение медианной дозы LD 50 к медианной эффективной дозе ED50 средства (соотношение «риск/выгода»)
Этиотропная терапия направлена на устранение или ограничение причины болезни (антибиотики, противовирусные, противотуберкулезные ЛС) Патогенетическая терапия направлена на устранение или ограничение механизмов возникновения и развития болезни (противовоспалительные, антигистаминные, антигипертензивные ЛС) Симптоматическая терапия направлена на устранение или ограничение отдельных проявлений болезни (анальгетики, противорвотные ЛС). Заместительная терапия (ферментные, гормональные препараты). Профилактическая терапия (вакцины, антисептики)
Свойства ЛС Свойства организма человека Влияние окружающей среды
Химическая структура и физико-химические свойства лекарства: - стереоизомерия, - липофильность, - полярность, - степень диссоциации. Доза (с увеличением дозы возрастает скорость действия, сила, длительность, меняется эффект ) Повторное применение ЛС Комбинированное применение ЛС 22
Пол Возраст (перинатальная, педиатрическая, гериатрическая фармакология) Вес Генетические факторы (идиосинкразия – атипичная реакция на ЛС в результате генетических энзимопатий). Состояние организма (беременность, ожирение, функция органов, участвующих в элиминации – печень, почки) Индивидуальная чувствительность Биологические и суточные ритмы (хронофармакология)
Метеофакторы (атмосферное давление, влажность, температура) Лучевая энергия Магнитные излучения Время суток Особенности питания
Кумуляция материальная функциональная Сенсибилизация (толерантность) Привыкание (уменьшение всасывания ЛВ, увеличение скорости инактивации, повышения интенсивности выведения, снижения чувствительности рецепторов) Т ахифилаксия Лекарственная зависимость психическая физическая ( синдром абстиненции )
Комбинации лекарственных средств применяются с целью : получения более сильного лечебного эффекта, одновременного влияния их на разные ткани и органы, уменьшения отрицательных побочных эффектов, корригирования основного лекарственного средства, замедления выработки устойчивости (к антибиотикам).
СИНЕРГИЗМ - (в переводе с латинского «совместное действие») - одновременное действие в одном направлении двух или нескольких веществ, обеспечивающих более высокий лечебный эффект, чем каждое из них в отдельности
68 Неблагоприятные побочные реакции С 1956 по 1962 гг. около 10 000 детей, матери которых принимали талидомид во время беременности, родились с мальформациями, включая фокомелию
69 Побочное действие К побочным действиям лекарственных средств относят любую реакцию на лекарственных средств, вредную и нежелательную для организма, возникающую при его назначении для лечения, диагностики и профилактики заболеваний (ВОЗ)
Тип А – неблагоприятные побочные реакции, зависимые от дозы (избыточный терапевтический эффект) Тип В - неблагоприятные побочные реакции, не зависимые от дозы (иммуноаллергические, неизвестного механизма) Тип С - неблагоприятные побочные реакции вследствие длительной терапии (зависимость, синдром отмены, кумуляция, толерантность) Тип Д – отсроченные эффекты (мутгенность, тератогенность, канцерогенность) 70
Эмбриотоксическое действие – повреждающее действие на неимплантированные бластоциты, приводящее к гибели зародыша(1-3 недели беременности) Тератогенное действие – способность ЛС в период эмбриогенеза вызывать у плода аномалии и врожденные пороки развития (3-8 недели беременности) Фетотоксическое действие - неблагоприятное действие ЛС на плод без нарушения органогенеза (после 12 недель беременности)
Мутагенное действие - влияние лекарственных средств на половые клетки в процессе жизни человека или в период развития эмбриона, что может привести к аномалиям развития у детей и в следующих поколениях Канцерогенное действие - способность вызывать рост злокачественных опухолей
Спасибо за внимание! Вопросы?
