Н.И.Федюкович, Э.Д. Рубан «Фармакология» Учебник для студентов медицинских училищ и колледжей В.В.Майский Р.НАляутдин «Фармакология с общей рецептурой»
А) основы Законодательства РФ в сфере обращения лекарственных средств: Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 29.12.2015) "Об обращении лекарственных средств" ПРИКАЗ от 20 декабря 2012 г. N 1175н «ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА НАЗНАЧЕНИЯ И ВЫПИСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, А ТАКЖЕ ФОРМ РЕЦЕПТУРНЫХ БЛАНКОВ НА ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПОРЯДКА ОФОРМЛЕНИЯ УКАЗАННЫХ БЛАНКОВ, ИХ УЧЕТА И ХРАНЕНИЯ Приказ №110 от февраля 2007 г.«О порядке назначения им выписывания лекарственных средств»- в части оформления требований-накладных.
Б) принципы изыскания новых лекарственных средств, В) государственную систему экспертизы испытаний новых лекарственных средств, Г) понятие и общие принципы фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, Д) классификацию и характеристику основных групп лекарственных препаратов, фармакодинамику и фармакокинетику, показания и противопоказания к применению лекарственных средств; виды лекарственных форм, дозы отдельных препаратов; несовместимость лекарств,
е) основные нежелательные реакции наиболее распространённых лекарственных средств, способы профилактики и коррекции; ж) общие принципы оформления рецептов и требований-накладных, составление рецептурных прописей лекарственных средств, общепринятые сокращения и обозначения в рецептах, употребление латинского языка, правила хранения и использования лекарственных средств; з) источники информации: Государственная фармакопея, Государственный реестр лекарственных средств РФ, Энциклопедия лекарств и др.
а) отличать понятия «лекарственная форма», «лекарственное вещество», «лекарственное средство», «лекарственный препарат», «лекарственное сырьё», «биологически активная добавка к пище» (БАД), «гомеопатическое средство»; б) анализировать действие лекарственных средств по совокупности их фармакологических свойств; в) оценивать возможности использования лекарственных средств для фармакотерапии; г) выписывать рецепты лекарственных средств; д) оценивать возможность токсического действия лекарственных средств и способы терапии отравлений лекарственными средствами; е) проводить поиск по вопросам фармакологии, используя источники информации – справочники, базы данных, Интернет-ресурсы.
1. Теоретическая (история, теории, концепции, методы, расчёты и т.д.); 2. Экспериментальная (фундаментальная); 3. Клиническая.
ФАРМАКОЛОГИЯ Фармакокинетика Фармакодинамика Фармацевтическая химия Технология лек. форм Лек. токсикология и т.д. Терапия Хирургия Педиатрия Стоматология Инф. болезни ЛОР-болезни Акушерство Патологическая анатомия Патологическая физиология Биология Биохимия Гистология Анатомия Физиология Микробиология
1 8 47-1 8 48 гг. Сын врача. Окончил медико-хирургическую академию в Дрездене, продолжал занятия в Лейпцигском университете, где в 1845 г. защитил докторскую диссертацию и был ассистентом анат.-физиол. института. С 1847 г. — профессор фармакологии (точнее — «науки о лекарствах, диэтетики, истории медицины и медиц. литературы») в Дерпте (Тарту), где организовал фармакологическую лабораторию; с 1867 г. — профессор фармакологии в Гиссене, где организовал фармакологический институт. профессор Рудольф Бухгейм 1820—1879
Николай Павлович Кравков 1865 - 1924, Рязань— Ленинград русский фармаколог, основоположник советской фармакологии, член-корреспондент Российской академии наук (1920), академик Военно-медицинской академии (1914).
=Лекарство –(medicamentum ( лат.) drug (англ.)) – это биологически активное вещество, которое применяются в определённых дозах и удобной форме для профилактики и лечения заболеваний.
(упаковка) – это лекарственное средство, зарегистрированное конкретным производителем в определённой дозе и лекарственной форме.
– это индивидуальное химическое соединение, обладающее свойством ускорять выздоровление или препятствовать возникновению заболевания.
– Федеральный закон от 12.04.2010 N 61‐ФЗ Лекарственная форма – состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого лечебного эффекта. . Существуют твёрдые, мягкие и жидкие лекарственные формы.
1. Лекарственные растения 2. Животный мир 3. Минералы 4. Микроорганизмы 5. Химический синтез
Эмпирическое изучение Модификация известных химических структур Составление комбинированных препаратов Целенаправленный синтез Лекарственная биотехнология.
I Доклинические (эксперимент) исследования II Рассмотрение материалов в Фармкомитете Минздрава РФ III Клинические исследования препарата IV Рассмотрение и регистрация в Минздраве РФ и получение разрешения на выпуск
(« Good Laboratory Practice », Надлежащая лабораторная практика) — система норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований.
(Good Clinical Practice - Надлежащая клиническая практика) - международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчетности об исследованиях, которые подразумевают участие человека в качестве испытуемого (клинические исследования).
(Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) - система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, пищевых добавок и активных ингредиентов.
1.Терапевтическое применение – противоаритмические средства, наркозные средства, противоопухолевые средства и т.д. 2.Точки приложения или механизм действия: а) молекулярный уровень - стимуляторы или блокаторы рецепторов, б) влияние на ферментативную активность (ингибиторы АПФ), ионные каналы (блокаторы кальциевых каналов) и т.д.; в) уровень органа – гепатопротекторы, гастропротекторы, стимуляторы ЦНС и т.д.; г) уровень физиологической системы – антисклеротические средства, средства, влияющие на систему РАСК и т.д. 3.Химическое строение: производные фенотиазина, бензодиазепины, барбитураты и т.д.
— международная система классификации лекарственных средств. Используются сокращения: латиницей АТС (от Anatomical Therapeutic Chemical ) или русское: АТХ ( анатомо-терапевтическо-химическая ). .
(англ. Formulary – свод правил) – это обязательный стандарт лечения, основанный на доказательной медицине. Это система выбора лекарственного средства в ежедневной практике врача, которая должна быть свободна от внешнего воздействия и коммерческого давления.
(медицина основанная на доказательствах) включает в себя добросовестное, точное, осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения больного.
Официальными источниками информации о лекарственных препаратах (ЛП), в которых прописана вся информационная база, являются: фармакопейная статья, клинико-фармакологическая статья (типовая клинико-фармакологическая статья ЛС и клинико- фармакологическая статья ЛП), паспорт ЛП, Государственный реестр лекарственных средств РФ.
Источником информации о лекарствах являются инструкции по применению препарата, Перечень жизненно необходимых лекарственных средств (общий и по основным направлениям: педиатрия, кардиология и т.д.), Федеральное руководство по использованию лекарственных препаратов (формулярная система) а также научные статьи, справочники, учебники, интернет, в частности: сайт RLSNET.RU – самый посещаемый, сайт MEDI.RU, сайт VIDAL.RU.
(греч. PHARMACON - ЛЕКАРСТВО, KYNETICOS – ДВИЖУЩИЙ) раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, депонирования, метаболизма и выведения лекарственных веществ в организме. это то, что организм делает с лекарством
Механизмы Пассивная диффузия Активный транспорт Фильтрация через поры Пиноцитоз
процесс растворения ЛВ в липидах мембраны и движение через них. по градиенту концентраций Основной (не требует энергии) Лучше - жирорастворимые ЛС (липофильные, неполярные) Слабые электролиты проникают только в неионизированном виде Тонкая кишка (главным образом) Толстая и прямая кишка (дополнительно) Пассивная диффузия ( липидная диффузия )
пассивное перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры в мембране каждой клетки и между соседними клетками характерен, для мелких гидрофильных молекул и ионов (вода, мочевина).
транспортные системы- встроенные в мембрану переносчики (чаще белки) не зависит от градиента концентрации избирателен насыщаем характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов, аминокислоты в ЖКТ, через ГЭБ
а) облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации без затраты АТФ б) активный транспорт – против градиента концентрации с затратами АТФ
процесс активного поглощения клеткой жидкостей или коллоидных растворов с участием вакуоли (пузырька). Захватив лекарственное вещество (молекулы его), вакуоль перемещается по цитоплазме к противоположной стороне клетки: лекарство выделяется из пузырька в клетку или транспортируется из клетки. Характерен для высокомолекулярных полипептидов.
Позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов возможность взаимодействия препаратов друг с другом помогает выбрать оптимальный режим дозирования чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию (Со)
(греч. PHARMACON - ЛЕКАРСТВО, KYNETICOS – ДВИЖУЩИЙ) раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, депонирования, метаболизма и выведения лекарственных веществ в организме. это то, что организм делает с лекарством
ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение
-это процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток
Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), интенсивности кровотока в месте введения.
при внутрисосудистых введениях (внутривенно, внутриартериально)— лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровоток и стадии всасывания нет.
ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение
Распределение ЛС - процесс распространения ЛС по органам и тканям после того, как они поступят в системный кровоток.
1. Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость) 2. Клетки (цитоплазма, мембрана органелл) 3. Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)
Природа ЛС - чем меньше размеры молекулы и липофильнее ЛС, тем быстрее и равномернее его распределение. Размер органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций Кровоток в органе - в хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная) Наличие гистогематических барьеров – ЛС легко проникают в ткани с плохо выраженными барьерами Гематоэнцефалический барьер гематоофтальмический барьер плацентарный барьер
Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной. Лекарства связываются с: - белками (альбуминами) - гликопротеинами - липопротеинами - гамма-глобулинами - форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами)
1 фаза Зависит от кровотока: поступление в органы с хорошим кровоснабжением (сердце, печень, мышцы) 2 фаза Зависит от связывания с белками Основные связывающие белки: - альбумины (ЛС - кислоты) - альфа 1 - кислый гликопротеин (ЛС - основания)
I. Свойства организма - барьеры - Гематоэнцефалический - Гематоофтальмический - Капсула предстательной железы - Клеточные мембраны II. Свойства препарата растворимость в жирах III. Доза препарата
· Связывания лекарства с белками плазмы - чем больше связанная фракция ЛС, тем хуже его распределение в ткани, т. к. покидать капилляр могут лишь свободные молекулы. · Депонирования лекарства в тканях - связывание ЛС с белками тканей способствует его накоплению в них, т. к. снижается концентрация свободного ЛС в вокругсосудистом пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями. Липофильные, неполярные- распределяются равномерно гидрофильные полярные - неравномерно
это процесс накопления ЛС в различных тканях, при распределении их в организме путем обратимого связывания с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами клеток.
Связанное с белками ЛС не проявляет фармакологической активности. Но поскольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.
Белки плазмы активностью обладает несвязанная фракция ЛС связывание зависит от концентрации белков связывание является неселективным ЛС могут вытесняться эндогенными веществами и другими ЛС при вытеснении ЛС из связи с белками - усиление эффекта, риск развития нежелательных реакций
Клетки (макролиды) Жировая ткань (амиодарон) Кости (тетрациклины) Трансцеллюлярные (ЖКТ, ликвор) резервуары
Препарат Варфарин Диазепам Фенитоин Хинидин Лидокаин Дигоксин Гентамицин Атенолол % связанного препарата 99,5 99 96 71 51 25 3 0 Наибольшее значение имеет связывание на 85-90% и более
Кожа Гемато-энцефалический барьер Фето-плацентарный барьер Через эпителий молочных желез Капиллярная стенка
ГЭБ - это динамически функционирующая мембрана между кровью и мозгом, которая регулируется самим мозгом Проникновение лекарств через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)
Для глюкозы и аминокислот – специальные носители, которые синтезируются эндотелием Для инсулина, трансферрина – специальные рецепторы, которые их захватывают, а затем освобождают в интерстициальное пространство мозга
Заболевания мозга (менингит, травма) Нарастание остаточного азота в крови Новорожденные и дети грудного возраста
Осуществляется при участии сосудистого сплетения желудочков по типу секреции вещества в почечных канальцах или с током спинно-мозговой жидкости через ворсинки паутинной оболочки
- определенная часть неизменного лекарства, достигающая системной циркуляции.
Элиминация – это удаление лекарственного вещества из организма путем - биотрансформации (метаболизм, конъюгация) экскреции (выведения)
количество выделенного лекарственного вещества за сутки в процентах от введенной дозы. ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ - время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50%. Зависит от выведения вещества из организма, его биотрансформации и депонирование в тканях.
ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение
Может происходить в печени (микросомальные ферменты) стенке кишечника, почках и других органах Некоторые лекарства способны подавлять биотрансформацию (НПВС, эстрогены, сульфаниламиды, транквилизаторы, нитроглицерин, антибиотики и т.д.) На биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток (снижение при циррозе печени)
представляет собой совокупность процессов, обеспечивающих физико-химические и биохимические изменения ЛВ в организме и, как правило, способствующих их инактивации и выведению. В ряде случаев метаболиты лекарственных средств обладают биологической активностью и определяют фармакологический эффект лекарства. Выделяют два основных вида биотрансформации: метаболическую трансформацию и конъюгацию.
- это превращение веществ за счет реакции I типа (несинтетические): - окисление микросомальные - восстановление ферменты печени - гидролиз - комбинация процессов в результате- метаболиты
это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений Реакции II типа (синтетические, конъюгации) - Глюкуронизация - микросомы печени - Аминоконьюгация - Ацетилирование - Сульфоконьюгация - Метилирование в результате- конъюгаты
ПРЕПАРАТ ПЛАЗМА ТКАНЬ МОЧА, ЖЕЛЧЬ ПЕЧЕНЬ высвобождение 4 2 всасывание 3 распределение 1 метаболизм 5 5 выведение
Это удаление лекарственного средства из организма Экскреция осуществляется: - печенью - почками - кишечником - легкими - железами внешней секреции
С мочой С желчью (пенициллины, тетрациклины стрептомицин, дигитоксин и др.) через кишечник ( доксициклин и др.) Со слюной (пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол)
через легкие (ингаляционные общие анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла) с потом (некоторые сульфаниламиды, тиамин) с молоком (антибиотики пенициллины, цефалоспорины - до 20 %), антикоагулянты и др.
экскретирует желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты
Выведение лекарств почками складывается из: фильтрации секреции реабсорбции
Активный процесс (с затратой энергии при участии транспортных систем), не зависящий от связывания препарата с белками плазмы
Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов, анионов происходит активно. Реабсорбция жирорастворимых веществ происходит пассивно
В клубочках осуществляется пассивно Является основным механизмом экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина ( Cl кр)
Биодоступность Клиренс Период полувыведения
Часть активного вещества, достигающая системного кровотока, выраженная в % Служит для подбора дозы лекарства При внутривенном введении – 100 %
Скорость всасывания Полнота всасывания Путь введения Пресистемный метаболизм
ПРИМЕР: При приеме внутрь биодоступность: Ампициллина – 35-40 % (натощак) Оксациллина – 25-30 % (натощак) Амоксициллина – 75 – 93 %
Параметром БИОДОСТУПНОСТИ является биоэквивалентность (устанавливается в клинических испытаниях по упрощенной схеме) Пример: СРАВНЕНИЕ оригинального препарата с дженериком
Биодоступность Клиренс Период полувыведения
Объем крови или плазмы, из которого лекарственное вещество выводится за единицу времени отражает скорость метаболизма и экскреции (выведения) лекарства Расчитывается по формуле: CL = CL печ + CL поч + CL другие
Пример: Антибиотик ЦЕФАЛЕКСИН Плазменный клиренс 4,3 х мин-1, 91 % экскретируется (выводится) в неизменной виде с мочой Мужчина (вес 70 кг): вычисляется общий клиренс по формуле: (4,3 х 70) или 300 мл/мин Почечный клиренс составляет 91 % - 273 мл/мин Таким образом : почки способны каждую минуту очищать 273 мл плазмы от цефалексина
Биодоступность Клиренс Период полувыведения
время, в течение которого концентрация лекарства в организме уменьшается в 2 раза (на 50 %) Используется для оценки скорости элиминации лекарства Для определения времени достижения равновесной концентрации лекарства
Постоянный уровень ЛС в крови при одинаковой скорости его введения и выведения При равновесной концентрации развивается максимальный клинический эффект для данной дозировки.
Всасывание характеризует биодоступность Распределение – объем распределения Метаболизм – клиренс Элиминация - период полувыведения
