к.м.н. Эльбаева А.Д.
ЦЕЛИ фармакологии : 1. Создание новых лекарств и обоснование их рационального применения. 2. Изучение новых свойств уже известных лекарств.
Главная задача фармакологии
1. Теоретическая (история, теории, концепции, методы, расчёты и т.д.); 2. Экспериментальная (фундаментальная); 3. Клиническая. РАЗДЕЛЫ ФАРМАКОЛОГИИ:
КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ – это совокупность научно-обоснованных принципов рационального выбора лекарственных средств для терапии заболевания или синдрома, индивидуального подбора фармакологических препаратов каждому больному, а также комплекс методов контроля терапевтической эффективности и безопасности лекарств.
Терминология Лекарственное вещество (ЛВ, «субстанция») – химическое вещество для фармакотерапии, диагностики, фармакопрофилактики, предупреждения беременности и ведения родов. Лекарственное средство (ЛС, «фармакологический агент») – ЛВ или комбинация ЛВ и других веществ любого производителя. Лекарственный препарат (ЛП) – ЛС, зарегистрированное конкретным производителем в определенной лекарственной форме и дозе. Лекарство ( drug) – устаревшее собирательное обозначение ЛВ, ЛС и ЛП. Фармакотерапия и фармакопрофилактика - лечение или предупреждение заболеваний лекарственными препаратами Механизм действия (первичная фармакологическая реакция) – способ взаимодействия лекарства с молекулярной мишенью. Основное действие – эффект, ради которого применяется ЛП. Побочное действие – все остальные эффекты, включая нежелательные. Драг-дизайн – процесс создания ЛП. Бренд (оригинальный ЛП) – впервые предложенный, общеизвестный ЛП. Дженерик – воспроизведенный ЛП, «биоэквивалентный» бренду. МНН - международное непатентованное наименование ЛС (химическое).
Химическое (систематическое) наименование – научное название, составленное согласно принципам Международной номенклатуры органической химии. Международное непатентованное наименование ( МНН ) - это название активного ингредиента ЛС, зарегистрированное ВОЗ и некоторыми международными и национальными инстанциями. Иногда в качестве МНН принимается химическое название. Торговое (коммерческое) наименование – названия ЛС, предназначенные для торговли. ТН могут быть нескольких видов: химическое наименование МНН или его часть патентованное наименование (товарный знак)
НИФЕДИПИН Химическое название: диметиловый эфир 1,4 – дигидро-2,6 –диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты. МНН – NIFEDIPINUM Торговые названия: Адалат, Депин-Е, Кальцигард, Кордафен, Кордафлекс, Коринфар, Нифекард, Кордипин
ИСТОРИЯ ФАРМАКОЛОГИИИ ДО XIX В. 6-7 тысяч лет до н.э. и ранее – операции трепанации и др. – мак, конопля и др. 2-3 тысячи лет до н.э. – появляются медицинские системы Древней Индии, Китая, Центральной Америки. 17 век до н.э. - п ервые систематизированные сведения о лекарствах в папирус е Эберса (Древний Египет) 1-е тысячелетие до н.э. – культ Асклепия – сына Апполона, ученика Хирона, отца Гигиеи (Древняя Греция). 460-377 гг. до н.э. – Гиппократ «выводит медицину из храмов» (делает божественное занятие ремеслом). 372-287 до н. э. – Теофраст ( Греция ) описывает более 300 лекарственных растений. 1 век н.э. – Диоскорид (Греция) составляет "Materia medica" ( синоним науки о лекарствах до 19 века). 980-1037 гг. – Ибн-Сина (Авиценна) составляет «Канон врачебного искусства» в 5 томах. Первые аптеки. 1493-1541 гг. – швейцарский врач Парацельс (Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм), предложив использовать пары ртути для лечения сифилиса, стал основателем ятрохимии (греч. iatros — врач), средства лечения ран В 1785 г. английский терапевт Уильям Уитеринг открыл лечебный эффект настоя листьев наперстянки пурпуровой при застойной сердечной недостаточности. В 1806 г. ганноверский провизор Вильгельм Сертюрнер выделил из опия алкалоид морфин. 16-18 вв. – в России сведения о лекарственных растениях записыва ют в "травниках" и "зелейниках". 17 90-1810 г. – Ф.С.Ганеман («миллиграмматикус») – создание методологии фарм. эксперимента (Германия).
ИСТОРИЯ ФАРМАКОЛОГИИИ XIX - XX В. В середине Х I Х в. фармакология сформировалась как самостоятельная наука, когда появились экспериментальные методы исследования. Основоположники экспериментальной фармакологии — Франсуа Мажанди (исследовал эффекты стрихнина) и Клод Бернар (установил механизм влияния кураре на нервно-мышечную передачу). В 1849 г. профессор Дерптского университета (современный Тарту в Эстонии) Рудольф Бухгейм (1820 — 1879) создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармакологии. Ученик Бухгейма выдающийся ученый Освальд Шмидеберг (1838 — 1921) руководил кафедрой фармакологии в Немецком институте г. Страсбурга. Он открыл, что камфора выводится из организма в виде глюкуронида. Это стало первым свидетельством химических превращений лекарственных средств в организме. В 1869 г. Шмидеберг совместно с Р. Коппе выделил из мухомора мускарин и установил сходство действия этого яда и эффектов возбуждения блуждающего нерва. Появление средств для ингаляционного наркоза — азота закиси ( Хорас Уэллс, 1844), эфира ( Уильям Мортон, 1846), хлороформа ( Джеймс Симпсон, 1847), а также антисептиков — хлорной извести ( Игнац Филипп Земмельвейс, 1847) и фенола ( Джозеф Листер, 1867) стимулировало интенсивное развитие хирургии. В 1879 г. английский терапевт Уильям Мэррил впервые назначил таблетки нитроглицерина под язык для купирования приступа стенокардии. Пауль Эрлих (1854 — 1915) описал тучные клетки, доказал существование гематоэнцефалического барьера, разработал оригинальные методы бактериологических и гистологических исследований. Начиная с 1891г. П. Эрлих предложил новые методы фармакотерапии инфекционных болезней, основанные на избирательном действии химиотерапевтических средств на патогенных возбудителей.
1 8 47-1 8 48 гг. г. Дерпт (Тарту), Эстония открытие первой экспериментальной фармакологической лаборатории профессор Рудольф Бухгейм (1820-1879)
ИСТОРИЯ ФАРМАКОЛОГИИИ XIX - XX В. Выдающимися достижениями фармакологии стали: · установление роли дефицита витаминов в патогенезе заболеваний нидерландским врачом Христианом Эйкманом (1890 — 1898) и выделение первого витамина —(тиамин) польским биохимиком Казимиром Функом (1911); · открытие гепарина американскими физиологами Уильямом Генри Хауэллом и Джеем Мак-Леном (1916) и антикоагулянтов непрямого действия врачом К. Линком (1939); · создание противоаритмического средства хинидина немецким кардиологом Карлом Фридрихом Венкебахом (1918); · выделение и применение инсулина для лечения сахарного диабета канадскими физиологами Фредериком Бентингом и Чарльзом Бестом и шотландским физиологом Джоном Маклеодом (1921— 1922); · открытие пенициллина английским микробиологом Александром Флемингом (1929) и сульфаниламидных средств немецким врачом Герхардом Домагком (1935); · внедрение бензилпенициллина в медицинскую практику в Великобритании Говардом Флори и Эрнстом Чейном (1940) и в СССР З. В. Ермольевой (1942); · применение миорелаксанта d -тубокурарина в хирургии канадскими анестезиологами Гарольдом Гриффитом и Джорджем Джонсоном (1942); · открытие гипогликемического действия производных сульфонилмочевины Марселем Жанбоном и Огюстом Лубатье во Франции(1942 — 1947); · выделение и установление структуры кортизона швейцарским химиком Тадеушем Райхштейном, получение тироксина и ряда глюкокортикоидов американским биохимиком Эдвардом Кенделлом, применение кортизона при ревматоидном артрите американским врачом Филиппом Хенчем (1943— 1949); · открытие противотуберкулезного антибиотика стрептомицина американским микробиологом Зельманом Ваксманом (1944);
· исследование первого психотропного средства — нейролептика хлорпромазина (аминазин) и применение его в практике психиатрии во Франции Анри Лабори, Жаном Делеем и Пьером Деникером (1950 — 1952); · создание β-адреноблокатора пропранолола (анаприлин) для лечения кардиологических заболеваний и средства терапии язвенной болезни — блокатора гистаминовых H 2-рецепторов циметидина английским фармакологом Джеймсом Блэком (1960-е гг.). В 1980 — 2004 гг. были открыты изоферменты цитохрома P -450, новые циторецепторы, нейромодуляторы.Больших успехов достигли клеточная инженерия (гибридомная технология) и генная инженерия (метод рекомбинантных ДНК). Иван Петрович Павлов (1849 — 1936) создал физиологические методы, которые позволили исследовать лечебное действие ЛС на системы организма. В 1904 г. исследования И.П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.
Николай Павлович Кравков 24.2.(8.3).1865, Рязань, — 24.4.1924, Ленинград] русский фармаколог, основоположник отечественной фармакологии член-корреспондент Российской АН (1920), академик Военно-медицинской академии (1914)., основатель отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему.
1. Лекарственные растения 2. Животный мир 3. Минералы 4. Микроорганизмы 5. Химический синтез Источники получения лекарств:
Эмпирическое изучение Модификация известных химических структур Составление комбинированных препаратов Целенаправленный синтез Лекарственная биотехнология. Пути поиска новых лекарственных веществ среди вновь синтезированных соединений:
I Доклинические (эксперимент) исследования II Рассмотрение материалов в Фармкомитете Минздрава РФ III Клинические исследования препарата IV Рассмотрение в Фармкомитете и получение разрешения на выпуск Этапы изучения и внедрения новых ЛС:
Этап жизненного цикла ЛС Стандарт Доклинические исследования Правила доклинических исследований безопасности и эффективности ЛС ( Good Laboratory Practice, GLP) Клинические испытания Надлежащая клиническая практика, включающая планирование, проведение, завершение, проверку, анализ результатов клинических испытаний, составление отчетов (Good Clinical Practice, GCP) Производство Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (Good Manufacturing Practice, GMP) Оптовая торговля Правила оптовой торговли ( Good Distribution Practice, GDP) Работа аптек Правила фармацевтической (аптечной) практики ( Good Pharmacy Practice, GPP) Стандарты надлежащей фармацевтической практики
(« Good Laboratory Practice », Надлежащая лабораторная практика) — система норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований. Стандарт GLP
( Good Clinical Practice - Надлежащая клиническая практика) - международный стандарт этических норм и качества научных исследований, описывающий правила разработки, проведения, ведения документации и отчетности об исследованиях, которые подразумевают участие человека в качестве испытуемого (клинические исследования). Стандарт GCP
(Good Manufacturing Practice - Надлежащая производственная практика) - система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, пищевых добавок и активных ингредиентов. Стандарт GMP
1.Терапевтическое применение – противоаритмические средства, наркозные средства, противоопухолевые средства и т.д. 2.Точки приложения или механизм действия: а) молекулярный уровень - стимуляторы или блокаторы рецепторов, б) влияние на ферментативную активность (ингибиторы АПФ), ионные каналы (блокаторы кальциевых каналов) и т.д.; в) уровень органа – гепатопротекторы, гастропротекторы, стимуляторы ЦНС и т.д.; г) уровень физиологической системы – антисклеротические средства, средства, влияющие на систему РАСК и т.д. 3.Химическое строение: производные фенотиазина, бензодиазепины, барбитураты и т.д. Классификация лекарственных средств обусловлена следующими принципами:
— международная система классификации лекарственных средств. Используются сокращения: латиницей АТС (от Anatomical Therapeutic Chemical ) или русское: АТХ ( анатомо-терапевтическо-химическая ). Полное английское название — Anatomical Therapeutic Chemical Classification System. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация
( Chemical Abstracts Service ). Представляет собой однозначный идентификатор химических субстанций, где определенной химической структуре присвоен регистровый номер. Классификация CAS
(англ. Formulary – свод правил) – это обязательный стандарт лечения, основанный на доказательной медицине. Это система выбора лекарственного средства в ежедневной практике врача, которая должна быть свободна от внешнего воздействия и коммерческого давления. Формулярная система
(медицина основанная на доказательствах) включает в себя добросовестное, точное, осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения больного. Доказательная медицина
Официальными источниками информации о лекарственных препаратах (ЛП), в которых прописана вся информационная база, являются: фармакопейная статья, клинико-фармакологическая статья (типовая клинико-фармакологическая статья ЛС и клинико-фармакологическая статья ЛП), паспорт ЛП, Государственный реестр лекарственных средств РФ. Источником информации о лекарствах являются инструкции по применению препарата, Перечень жизненно необходимых лекарственных средств (общий и по основным направлениям: педиатрия, кардиология и т.д.), Федеральное руководство по использованию лекарственных препаратов (формулярная система) а также научные статьи, справочники, учебники, интернет, в частности: сайт RLSNET.RU – самый посещаемый, сайт MEDI.RU, сайт VIDAL.RU. Источники информации
Современная фармакотерапия: высокоактивная («агрессивная») - рыночная ( доходность аптек, промоушн, закупки, др.) обезличенная (официнальная ) комбинированная (поли -терапия, -прагмазия) Поэтому - закономерно растет интерес к вопросам безопасности.
1. Эффективность : - улучшает качество жизни; - увеличивает продолжительность жизни. 2. Безопасность. 3. Доступность широким слоям населения. 4. Удобство при хранении и применении. Качества «идеального» препарата
ФАРМАКОЛОГИЯ Частная фармакология Общая фармакология Фармакотерапия Фармакокинетика Фармакодинамика Лекарственная токсикология
Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ в сопоставлении с изменениями, вызываемыми ими в организме. Общая фармакология изучает общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с живыми организмами.
От греч. Pharmakon - лекарство, kinetikos -движущий) - раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма, выделения лекарственных средств. Фармакокинетика
Высвобождение из лекарственной формы Всасывание (адсорбция) Распределение Метаболизм Выведение (экскреция) Основные фармакокинетические процессы
Энтеральный путь Парентеральный путь неинъекционные и инъекционные Пути введения
Интраназальное введение Ингаляционное введение Сублингвальное введение Пероральное введение Трансдермальное введение Парентеральное введение: в/в в/м п/к Местное введение Ректальное введение Трансбуккально В 12-перстную кишку
Плод
Кожа Гематоэнцефалический барьер Фетоплацентарный барьер Через эпителий молочных желез Капиллярная стенка Биологические барьеры:
-это процесс движения лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Процесс всасывания представляет собой преодоление лекарственными средствами липопротеиновой плазматической мембраны клеток. В кишечнике — это один слой эпителия, при всасывании с поверхности кожи — несколько клеточных слоев. Всасывание
Механизмы Пассивная диффузия Облегченная диффузия 3. Фильтрация через поры мембран 4. Активный транспорт 5. Пиноцитоз
Пассивная диффузия происходит по градиенту концентрации лекарственных средств — из зоны с большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией. Облегченная диффузия. В ней участвуют транспортные системы, функционирующие без затраты энергии. Фильтрация лекарственных средств через поры клеточной мембраны происходит с током воды в зависимости от гидростатического и осмотического давлений (вода, мочевина, глюкоза некоторые ионы, а также мелкие гидрофильные молекулы Активный транспорт лекарственных средств происходит против градиента концентрации (в сторону большей концентрации) с затратой энергии макроэргов и при участии белков-переносчиков. Пиноцитоз. Происходит инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая мигрирует к противоположной стороне мембраны. Таким образом всасываются полипептиды и другие высокомолекулярные соединения (витамин В 12 в комплексе с гликопротеином — внутренним фактором Касла).
Пассивная диффузия Основной (не требует энергии) Лучше - жирорастворимые ЛС Тонкая кишка (главным образом) Толстая и прямая кишка (дополнительно)
1 фаза Зависит от кровотока: поступление в органы с хорошим кровоснабжением (сердце, печень, мышцы) 2 фаза Зависит от связывания с белками Основные связывающие белки: - альбумины (ЛС - кислоты) - альфа 1 - кислый гликопротеин (ЛС - основания) Распределение препаратов в организме
I. Свойства организма - барьеры - Гематоэнцефалический - Гематоофтальмический - Капсула предстательной железы - Клеточные мембраны II. Свойства препарата растворимость в жирах III. Доза препарата Факторы, влияющие на распределение
«Период полужизни» (полуэлиминации) - t1/2 отражает время, необходимое для снижения концентрации вещества в плазме крови на 50%. Этот параметр используется для подбора доз веществ и интервалов их введения при создании стабильной концентрации препарата. Выведение веществ более чем на 90% осуществляется за время, равное 4 t1/2, что и учитывается при их дозировании.
Белки плазмы активностью обладает несвязанная фракция ЛС связывание зависит от концентрации белков связывание является неселективным ЛС могут вытесняться эндогенными веществами и другими ЛС при вытеснении ЛС из связи с белками - усиление эффекта, риск развития нежелательных реакций Резервуары ЛС в организме
Клетки (макролиды) Жировая ткань (амиодарон) Кости (тетрациклины) Трансцеллюлярные (ЖКТ, ликвор) резервуары Резервуары ЛС в организме
Препарат Варфарин Диазепам Хинидин Лидокаин Дигоксин Гентамицин Атенолол Степень связывания препаратов с белками плазмы крови % связанного препарата 99,5 99 71 51 25 3 0 Наибольшее значение имеет связывание на 85-90% и более
- процесс химического изменения ЛС в организме Реакции I типа (несинтетические): - окисление микросомы - восстановление печени - гидролиз - комбинация процессов Реакции II типа (синтетические, конъюгации) - Глюкуронизация - микросомы печени - Аминоконьюгация - Ацетилирование - Сульфоконьюгация - Метилирование Метаболизм
- определенная часть неизменного лекарства, достигающая системной циркуляции. Биодоступность (биоусвояемость):
Почки ЖКТ С молоком Со слизью, слюной, потом С выдыхаемым воздухом Выведение лекарственных веществ и их метаболитов:
– это раздел фармакологии, изучающий механизмы взаимодействия лекарственных веществ с живыми системами, и эффекты этого взаимодействия. Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и каким образом действуют лекарственные средства, вызывая те или иные эффекты. Фармакодинамика
С участием рецепторов – действие большинства лекарственных веществ опосредовано взаимодействием с рецепторами Без участия рецепторов – действие некоторых лекарственных веществ не опосредовано взаимодействием с рецепторами (например, антациды и др.)
Определение – компоненты клетки или организма, которые специфично узнают лекарственное вещество и опосредуют развитие фармакологических эффектов. Типы: ферменты; регуляторные, транспортные или структурные белки Участки локализации : клеточная мембрана, вне клетки, внутри клетки Механизмы взаимодействия : образование ионных или водородных связей, Ван-Дер-Ваальсовых связей, ковалентных связей.
Рецепторы обеспечивают передачу сигнала из внешней среды Внутрь клетки и его трансформацию в ответную реакцию Узнающая часть Трансдуктор Эффектор
· рецепторы-протеинкиназы; · рецепторы ионных каналов; · рецепторы, ассоциированные с G - белками; · рецепторы-регуляторы транскрипции. Рецепторы классифицируют на 4 типа
Аффинитет (лат. affinis — родственный) (сродство) рассматривают как способность образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на появление клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2 группы: · агонисты (греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики (греч. mimeomai — подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные) агонисты — менее значительную клеточную реакцию; · антагонисты (греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы — вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа, усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами. Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонисты- антагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие.
Виды действия лекарственных средств: Местное Резорбтивное Прямое (первичное) Косвенное (вторичное) Обратимое Необратимое Главное Побочное Избирательное
Возбуждение Торможение Стимулирование Седативное действие Тонизирование Угнетение Фазы действия лекарств: НОРМА раздражение паралич
Зависимость от дозы: С увеличением дозы возрастает скорость действия, сила, длительность, меняется эффект. Доза - это количество препарата, проникающего в организм, связывающегося с рецепторами и оказывающего эффект.
