Лекция 1 ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКОЛОГИЮ
Фармакология ( pharmakon–лекарство, яд; logos – наука) – наука о лекарствах и лекарствоведении. Фармакология - медико-биологическая наука о влиянии химических соединений на организм. Изучает лекарственные средства (ЛС) и занимается поиском новых лекарств. Лекарством может быть любое вещество или продукт, которые используются для изменения патологического состояния реципиента, профилактики или диагностики.
Фармакология связана с естественными науками : - физиологией ; - биохимией ; - п атофизиологией ; - микробиологией. И меет фундаментальное значение в прикладной медицине: - через фармакологию происходит переход фундаментальных знаний в практическую деятельность врача ; - фармакотерапия стала универсальным методом лечения ; - новые ЛС определяют новый этап в развитии клинических дисциплин
Фармакология связана с естественными науками : - физиологией ; - биохимией ; - п атофизиологией ; - микробиологией. И меет фундаментальное значение в прикладной медицине: - через фармакологию происходит переход фундаментальных знаний в практическую деятельность врача ; - фармакотерапия стала универсальным методом лечения ; - новые ЛС определяют новый этап в развитии клинических дисциплин
Клиническая фармакология – наука о принцип ах рационального выбора ЛС для терапии конкретного больного с конкретным заболеванием и метод ах контроля эффективности и безопасности лекарств. 1971 г. - Письмо ВОЗ “О признании клинической фармакологии как самостоятельной медицинской науки”. 1997 г. - в РФ введена новая врачебная специальность “клиническая фармакология” (приказ МЗ РФ № 131 от 5.05.97).
С ОДЕРЖАНИЕ ФАРМАКОЛОГИИ На ранних этапах изучалось все, что было связано с ЛС : изыскание, приготовление, изучение эффектов и механизмов действия, применение. В настоящее время произошло выделение - экспериментальн ой фармакологии; - клиническ ой фармакологии; -молекулярной фармакологии; -биохимическ ой фармакологи и; -токсикологии - науки о ядах ; -фармакогенетики ; -иммунофармакологии ; - хронофармакологии и т.д.
ФАРМАЦИЯ - научно-практическа я отрасль, занимающ ая ся изыскани ем, получени ем, изготовлени ем, отпуск ом и хранени ем ЛС. О бъединяет комплекс дисциплин: фармацевтическую химию - науку о взаимосвязи химического строения вещества и его действия; фармакогнозию - науку о лекарственном сырье растительного и животного происхождения; технологию лекарственнных форм и галеновых препаратов; организацию фармацевтического дела.
Ф армакология имеет 2 основных раздела: 1. о бщая фармакология – исследует общие закономерности взаимодействия ЛС с живым организмом. 2. ч астная фармакология – изуча ет отдельные группы ЛС, а именно их фармакодинамик у ( pharmacon- лекарство, dynamis - сила, действие) - механизм действия и эффекты фармакокинетик у (kinesis - движение) - совокупность процессов, в результате которых в организме изменяется концентрация ЛВ. Изучает поступление ЛС в зависимости от пути введения, их освобождение из ЛФ, всасывание, распределение, превращение и выведение.
О БЪЕКТЫ и МЕТОДЫ В э кспериментальн ой фармакологии использу ет вивисекционные методы, о бъектом исследований являются животные. В клинической фармакологии пользуются щадящими методами: обследование, наблюдение, регистрация, поскольку объектом является человек. Применяют методы «слепого контроля», двойного, тройного «слепого контроля» с использованием плацебо (placebo-понравлюсь) - лекарственной формы по внешнему виду, вкусу и запаху имитирующей препарат, но не содержащей лекарственного вещества.
ИСТОРИЯ ФАРМАКОЛОГИИ Условно развитие фармакологии можно разделить на два периода: ЭМПИРИЧЕСКИЙ, ранний этап, который сопоставим с историей человечества и продолжавшийся до начала 19 века. Drag - лекарство (ст.француз.- сухая трава), искали съедобные травы находили целебные растения. IV тыс. до н.э. - в клинописных табличках шумеров упоминается опий; папирусы Эберста XVI в до н.э. описывают опий, белену, мяту, клещевину
Самую обширную информацию дает большой медицинский папирус Эберса (XVI век до н.э), найденный в 1872 г. в Фивах. Склеенный из 108 листов папируса, он достигает в длину 20,5 м и называется «Книга приготовления лекарств для всех частей тела».. Папирус Эберса содержит 900 прописей лекарств для лечения заболеваний органов пищеварения, дыхательных путей, уха, горла, носа, глаз, кожи. Заглавие каждого рецепта выделено красной краской, форма его, как правило, лаконична. Вначале стоит заголовок, например, «Средство для изгнания крови из раны», затем перечисляются составные части с указанием дозы, в конце дается предписание, например: «варить, смешать». В папирусах упоминается множество лекарственных растений. Среди них — знакомые нам лук и алоэ. Лук почитали как священное растение.
Гиппократ родился на острове Кос, в 377 г. до н.э., в семье потомственных врачевателей, возводивших свою родословную к Асклепию — богу медицины, философ, древнегреческий врач, естествоиспытатель, реформатор античной медицины. Гиппократ признан родоначальником медицинской науки. Ему принадлежат сочинения «О воздухе, воде и местности», «Прогностика», «Диета в острых болезнях», «Эпидемии» в двух томах, «Афоризмы», «Вправление сочленений», «Переломы», «Раны головы». Предложил первые класификации ЛС. В трудах Гиппократа, отражены представление о целостности организма; индивидуальный подход к больному и его лечению; понятие об анамнезе; учения об этиологии, прогнозе, темпераментах. Гиппократу приписывается текст этического кодекса древнегреческих врачей («Клятва Гиппократа»), который стал основой обязательств, принимавшихся впоследствии врачами во многих странах. Гиппократ много путешествовал, основал на родине медицинскую школу.
Теофраст (372-287 гг. до н.э.) перечислил все известные к тому времени медицинские растения, а Диоскорид, 1-2 в. н. э. (57 г.), врач Нерона, принял этот перечень за основу при создании руководства по веществам, используемым в медицине (Materia medico), в котором описал около 500 растений и способы приготовления из них лекарственных средств.
Заглавная страница собрания трудов Галена, изданная в Венеции в 1565 году. Кл а вдий Гален (131-201гг.) разработал способы получения ЛС, наблюдал за действием лекарств на животных.
Абу Али Ибн Сина (Авиценна) знаменитый арабский философ и врач, родился в Афшеме, в 980 году. Изучал в Бухаре математику, астрономию, философию и медицину, был придворным врачом саманидских и даилемитских султанов, некоторое время был визирем в Гамадане, умер во время похода эмира Алаед-Дауда в Гамадане в 1037 году. Оставил множество сочинений, особенной известностью пользовался "Канон" (Каnun fi'l Tibb), где изложена его система медицины, имеющая много общего с системою Галена, описал множество лекарственных растений и ядов, сложные ЛС включил в фармакопею.
“Что касается действия лекарств, то наиболее известные следует сопроводить их определениями. Один разряд ЛС, согревающее; растворяющее; очищающее; изгоняющее ветры; придающее шероховатость; открывающее; расслабляющее; способствующее созреванию; способствующее пищеварению; отрывающее; рассасывающее ветры; вытягивающее; жгучее; вызывающее красноту; вызывающее зуд; изъязвляющее; разъедающее; сжигающее; раздробляющее; вызывающее гниение; прижигающее; сдирающее кожу, а всего — двадцать два действия. Другой разряд: охлаждающее; укрепляющее; отвлекающее; сгущающее; затрудняющее созревание; вызывающее онемение, а всего — шесть действий. Другой разряд: увлажняющее; пучащее; омывающее; загрязняющее язвы; вызывающее скольжение; сглаживающее, а всего — шесть действий. Другой разряд: высушивающее; выжимающее; вяжущее; закупоривающее; склеивающее; заживляющее; наращивающее мясо; закрывающее [раны], а всего — восемь действий, а также слабительное; А вот и еще род свойств лекарств, соответствующий их действиям; смертоносное; яд; мочегонное; потогонное. Всего получается сорок действий, которые мы выбрали из всех свойств, относящихся [к лекарствам]”
Филиппус Теофрастус Бомбастус фон Гогенхейм (Парацельс) 1493-1541,родился в Швейцарии, был сыном врача, много путешествовал по Европе и получил степень доктора медицины в Ферраре (Италия).Он выступал против применения сложных лекарственных смесей, и настаивал на том, чтобы каждое лекарство (или растение) использовали отдельно. Основатель ятрохимии, предложил использовать пары ртути для лечения сифилиса. «Все есть яд и все есть лекарство. О дна только доза делает вещество ядом или лекарством » “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.”
Письменные памятники отечественного лекарствоведения. 11 век «Изборник Святослава»; 12 в. Евпраксия - трактат «О мазях», Евпраксия (1108 - 1172) - внучка великого князя киевского Владимира Мвномаха, много сделавшая для развития современной ей медицины. С юных лет она изучала народную практику лечения больных, сама оказывала им помощь. За доброе сердце, чуткое отношение к людям ее называли Добродеей. Евпраксия написала свой первый известный на Руси трактат "Мази" (в старогреческом оригинале "Аллима"), состоявший из пяти разделов. Здесь описывались болезни сердца, желудка, ротовой полости и зубов, средства их лечения, содержались гигиенические советы, рекомендации о рациональном питании. Произведение Евпраксии - Добродеи ценно еще и тем, что оно в отличие от распространенных в то время предрассудков и мистических представлений целиком избавлено от суеверий. В конце XIX в. рукопись трактата нашел известный русский ученый X. Лопаров во флорентийской библиотеке Лоренцо Медичи.
16 в. был хорошо известен рукописный травник или зелейник «Благопрохладный вертоград» (вертоград-сад) на 267 листах, основной главой был раздел о «заморских и русских зелиях и о древесах и травах».
1581 г. (при Иване Грозном) создана Аптекарская палата - орган управления фармацией и медициной, а затем Аптекарский приказ, аптекарские огороды; 1594 г. организована школа лекарей. При Петре I в Москве было уже 8 аптек, открылись аптеки в Воронеже, Киеве, Астрахани, Архангельске. Запретили торговлю лекарствами на рынках, организованы экспедиции в Сибирь и на Дальний Восток для расширения сведений о лекарственных растениях, ускорилась подготовка специалистов в области лекарствоведения.
Нестор Максимович Амбодик - профессор медицинской школы при Петербургском госпитале. В 1789 г. опубликовал 1-ый оригинальный учебник по фармакологии с атласом «Врачебное веществословие или описание целительных растений», который содержал описание лекарственных растений и препаратов минерального происхождения, лекарственных форм с кратк ими показания ми к применению.
1764 год - на медицинском факультете московского университета организовалась кафедра «врачебного веществословия» для преподавания фармации, рецептуры, фармакологии, токсикологии, фармакотерапии, науки о мин еральных в одах. 1864 год - эта кафедра была разделена на кафедру фармакологии и кафедру фармации и фармакогнозии. Кафедру фармакологии возглавил проф ессор Соколовский Алексей Андреевич, 1822-1891). Он ввел экспериментальные исследования лекарств на животных, выпустил учебник органической фармакодинамики. Докторскую диссертацию "De typho" защитил в 1851 г. В 1859 г. ординарный профессор по кафедре врачебного веществословия. В 1864 г. был избран профессором фармакологии в Московский университет, где был учрежден фармакологический кабинет и преподавание фармакологии было поставлено на научно-практическую почву.
У.УИТЕРИНГ (1741-1799) Внедрил в практическую медицину препараты наперстянки (1785).
Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику Дата Открытия Авторы XVI в. до н.э. Первое из известных описаний лекарственных средств в Египте (упоминаются опий, гиосциамус, слабительное из растения клещевина, мята, бальзамы, печень и др.) Папирус Эберста (автор неизвестен) IV-IIIв до н.э. Систематизация показаний к применению лекарственных средств древней медицины. Гиппократ I в. н.э. Описание более 900 лекарственных средств (применяемых) Диоскорид II в. н.э. Разработка принципов лечебного и профилактического назначения лекарственных средств. Первые шаги к очистки лекарственных средств от балластных элементов. Гален X-XI в. Систематизация лекарственных средств и показаний к их примению. Абу-АлиИбн Сина(Авиценна) XV-XVIв. Внедрение в практическую медицину солей металлов (ртуть - для лечения сифилиса) Филиппус Теофрастус Бомбастус фон Гогенхейм (Парацельс) 1785г. Внедрение в медицину препаратов наперстянки Уитеринг
2. Первые десятилетия 19 в. - начало научного этапа в развитии фармакологии: в ыделены очищенные алкалоиды (морфин, хинин, атропин - действующее начало растительных препаратов, появилась возможность их изучения ), в 1824 г. Ве л лер синтезирует щавелевую кислоту и мочевину. Франсуа Мажанди исследует эффекты стрихнина; Клод Бернар установил действие кураре на нервно-мышечную передачу.
В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841) В 1806 году выделил из снотворного мака алкалоид морфин- первый алкалоид, полученный в очищенном виде.
1806г. Выделения из опия алкалоиды морфина Сертюрнер 1809г. Внедрение экспериментов на животных в фармакологию. Анализ действия стрихнина. Мажанди 1820г. Выделение из коры хинного дерева алкалоида хинина Пеллетье, Кавенту 1831г. Выделение алкалоида атропина Майн 1844г. Применение для хирургического наркоза азота закиси. Уэллс 1846г. Первая демонстрация наркотического действия эфира. Мортон 1847г. Применение для хирургического наркоза хлороформа. Симпсон 1848г. Выделение из опия алкалоиды папаверина Мерк 1850г. Установление механизма действия Кураре Бернар 1869г. Внедрение в практику снотворного средства хлоргидрата. Либрих 1879г. Применение нитроглицерина для лечения "грудной жабы" Меррил 1879г. Открытие анестезирующих свойств у кокаина Анреп Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику
1904г. Получение синтетического анестетика новокаина. Эйнхорн Начало XX в. Разработка общих принципов химиотерапии. Получение и применение противоспирохетозного средства сальварсана Эрлих 1911г. Выделение первого витамина (В 1 ) Функ 1916 –1917 гг. Выделение гепарина Мак-Лен, Хауэл 1921 –1922 гг. Выделение инсулина Бентинг, Бест 1929г. Открытие пенициллина Флеминг 1937г. Открытие противогистаминных средств Бовэ 1943 – 1949 гг. Выделение и применение в медицинской практике кортизона. Кэндал,Райхштейш,Хенч 1944г. Выделение противотуберкулезного средства стрептомицина Ваксман 1950 – 1952 гг. Получение и применение в медицинской практике первого нейтролептика - аминазина Шарпантье,Лабори. 1954г. Внедрение в практику 1-ого противодиабетического средства производного сульфонилмочевины, эффективного при приеме внутрь Франке,Фукс 1958г. Получение симпатолика гуанетидина (октадина) Мелл,Максвелл 1958г. Получение первого блокатора -адренорецепторов Пауэлл,Слэтер 1966г. Синтез инсулина Катсоянис 1972г. Получение блокаторов Н 2 -гистаминорецепторов Юлэк 1975 –1976 гг. Выделение эндогенных болеутоляющих веществ - энкефалинов и эндорфинов Хьюз,Костерлиц, Ерениус,Ли Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику
Некоторые открытия в области фармакологии, сделанные отечественными учеными и их внедрение в медицинскую практику Дата Открытия Авторы 30-е годы XIX века Использование белильной извести в качестве дезинфицирующего средства Нелюбин 1847г. Широкое использование эфира в военно-полевой хирургии Пирогов 1865г. Установление специфического действия препаратов строфанта на сердце Пеликан 1900 -1901гг. Сформулированы принципы получения инсулина Соболев 1909г. Получение и применение в хирургии гедонала- первого средства для внутривенного наркоза Кравков, Федеоров 1910 - 1936гг. Изучение влияния веществ (бромидов и др.) на высшую нервную деятельность Павлов 1928г. Установление принципа действия сердечных гликозов при сердечной недостаточности Аничков, Тренделенбург 30-е годы XX века Разработка снаптической теории действия веществ на центральную нервную систему Закусов 30-е-70-е годы XX века Исследования избирательности действия медиаторных средств Аничков 1942г. Получение пенициллина в СССР Ермольева 1956 - 1958 гг. Получение противобластомных средств саркомцина и допана Ларионов
Александр Петрович НЕЛЮБИН (1781-1858) Основоположник научной фармакологии. З аведовал кафедрой фармакологии и фармации ВМА в Петербур е, автор руководства «Фармакографи я », идеи выделени я фармакологии в самостоятельную дисциплину. С торонник изучения лекарств и ядов на животных, синтезировал хлористый аммоний, предложил использование белильной извести.
Рудольф Бухгейм В середине 19 в. в Дерптском (Тартусском) университете организовал 1-ю научную лабораторию экспериментальной фармакологии. Освальд Шмидеберг – превращение камфоры в глюкурониды, выделил мускарин, в Страссбурге издает 1-й в мире специальный научный журнал «Архив экспериментальной патологии и фармакологии».
Николай Иванович ПИРОГОВ (1810-1881) В 1847 году применил эфирный наркоз в хирургической практике, в том числе в военно-полевой хирургии. Предложил ряд оригинальных методов наркотизирования.
Евгений Венцеславович ПЕЛИКАН (1824-1884) Профессор судебной химии и токсикологии, изучал механизм действия кураре и препаратов строфанта.
Василий Константинович АНРЕП (1852-1918) В 1879 году обнаружил анестезирующие свойства кокаина и рекомендовал использовать его в практической медицине для местного обезболивания.
Иван Петрович ПАВЛОВ (1849-1936) Н ачинал свою деятельность в лаборатории фармакологии, где изучал действие сердечных гликозидов, жаропонижающих средств. З аведовал каф едрой ф армакологии ВМА в Петербурге, основоположник психофармакологии : и сследов ал действие кофеина, бромидов, этанола на ЦНС, а также кислот, щелочей, горечей на пищеварение.
Николай Павлович КРАВКОВ (1865-1924) Более 25 лет руководил каф едрой ф армакологии ВМА в Петербург е. Издал 2-х-томное руководство по фармакологии, создал школу отечественных фармакологов. Изучал проблему «структура- действие», зависимость эффекта от дозы, взаимодействие лекарственных веществ, проводил исследования по фармакологии ССС, обмена веществ, токсикологии. Предложил препарат для в/в наркоза – гедонал, ему же принадлежит идея комбинированного наркоза.
Михаил Петрович НИКОЛАЕВ (1893-1949) З аведовал в Ленинграде лабораторией качеств а ЛС, выпускаемых промышленностью, научны й руководител ь кафедры фармакологии 1 ММИ.
С.В.Аничков - руководил каф. фармакологии ВМА и возглавлял отдел фармакологии в институте экспериментальной медицины, изучал фармакологию медиаторных систем. Ученик и Н.П.Кравкова.
Василий Васильевич ЗАКУСОВ (1903-1986) О рганизатор и руководи те л ь института фармакологии РАН, инициатор создания общества фармакологов. И зучал фармакологию антиангинальных, противоаритмических, психотропных, вегетотропных средст в.
Леонид Васильевич СОБОЛЕВ (1876-1919) В 1900-1901 годах сформулировал принципы получения инсулина.
Александр ФЛЕМИНГ (1881-1955) В 1929 году открыл пенициллин.
Зинаида Виссарионовна ЕРМОЛЬЕВА (1898-1974) Автор отечественного пенициллина, ее работы сыграли заметную роль в разработке и внедрении химиотерапевтических средств в годы ВОВ.
Пауль ЭРЛИХ (1854-1915) Основоположник химиотерапии инфекций Получил 1-ое эффективное противо-сифилитическое средство - сальварсан (органическое соединение мышьяка).
Герхард ДОМАГК (1895-1964) В 1935 году открыл антибактериальные свойства первого сульфаниламидного препарата пронтозила (красный стрептоцид)
Профессор Шпуга Георгий Михайлович основатель кафедры фармакологии в ИвГМА, заведовал кафедрой с 1937 по 1962 гг.
Профессор Мясоедова Нина Алексеевна возглавляла кафедру фармакологии ИГМИ 1962-1980 гг.
Профессор Бранчевский Лев Леонидович заведующий кафедрой 1981-1996 гг.
Поиск новых лекарственных средств химический синтез ЛС с заданными свойствами ( направленный синтез ) структурны е аналог и Б АВ ( адреналин, ГОМК ) и их модификаци и ( дексаметазон ) Антиметаболит ы ( СА, метотрексат) Потенциальны е лиганд ы рецепторов ЛС на основе п ревращений (АХЭС) синтез пролекарств ( L-ДОФА )
Эмпирический путь : случайны е наход ки (тетурам, нитраты, стрептоцид ); «скрининг» (просеивание) - определение биологической активности разных веществ, метод трудоемкий, дорогой и малоэффективный, т.к. внедряется только 1 из 10000 от всего количества исследованных веществ, но он позволяет найти новые классы ЛВ ЛС из лекарственного сырья животного, растительного происхождения, минералов (гормоны, ферменты, сердечные гликозиды, вазелин ) ЛС - продукт ы ж изнедеятельности грибов, микроорганизмов (антибиотики). Биотехнологии (клеточная и генная инженерия) используют культуры тканей, микроорганизмов (инсулин, соматостатин, ФСГ, ЛГ, интерфероны).
Определение «мишени» действия нового препарата Компьютерное проектирование нового соединения Целенаправленный синтез группы соединений Исследования на моделях « in vitro » Исследования на экспериментальных моделях Современная схема создания препарата
Определение «мишени» действия нового препарата В результате фундаментальных и клинических исследований В результате генетического анализа ( отсутствие некоторых генов или их мутации) В результате выявления различий в профиле биологически-активных соединений больных и здоровых – метаболомика
Удачные мишени для создания новых препаратов Pharmacol Rev 58:259–279, 2006 Мишени для создания новых ЛС
SCIENCE VOL 303 19 MARCH 2004 Молекулярное конструирование (МК) лекарств. Сканирующая томография, рентгеноструктурный анализ, компьютерные технологии позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых соответствует их форме. МК не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования, сразу создается несколько молекул подходящих к биологическому субстрату. По стоимости метод не уступает скринингу. Методом МК были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов. Для оптимизации соединения-лидера используют методы количественного соотношения структура–активность= QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship), сравнительного анализа молекулярных полей CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis), компьютерное моделирование лиганд-рецепторного взаимодействия (молекулярная механика и динамика).
Фармакологический скрининг (англ. to screen – просеивать, ФС) - метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений. Впервые ФС применил немецкий ученый Г.Домагк, который проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У красного стрептоцида было обнаружено противомикробное действие и были открыты сульфаниламиды. Скрининг – трудоемкий и затратный процесс: для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 соединений, чтобы полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство. П. Эрлих при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат – сальварсан, оказался эффективным.
Воспроизведение биогенных веществ Таким образом были получены адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников. Целенаправленная модификация молекул с известной активностью. Введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны. Синтез фармакологически активных метаболитов При изучении метаболизма транквилизатора диазепама установлено, что в печени из него образуется вещество с большей активностью – оксазепам, который был синтезирован и выпускается как отдельное лекарственное средство.
Случайные находки («серендипитный» метод). Примером является создание пенициллина, которое произошло благодаря тому, что A.Fleming случайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концерна GlaxoWellcome синтезировали ламотриджин – новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.
ЛС - компоненты растительного сырья, тканей животных, минералов, продукты жизнедеятельности микроорганизмов ЛС, полученными из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака ( Papaver somniferum ), атропин, полученный из красавки ( Atropa belladonna ). Из тканей животных получают гормональные препараты – инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин. Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы. Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.
Генная терапия - регуляция функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана, путем увеличения экспрессии генов (введение гена в мышечную ткань для активации синтеза белков свертывающей системы крови), уменьшения экспрессии генов (антисмысловые олигонуклеотиды, комплиментарные зоне ДНК с геном-мишенью, подавляют экспрессию гена – витравен для лечения ретинита при цитомегаловирусной инфекциии, онкозаболеваний) или замены генов. Возможно благодаря клонированию цепи с заданной последовательностью нуклеотидов, н аправлено на нормализацию синтеза белков, определяющих данную патологию. Доставка нуклеиновых кислот к генам осуществляется с помощью транспортных систем с использованием вирусов, комплексов с липосомами, плазмидами и микросферами.
ПУТЬ ЛС ОТ ЛАБОРАТОРИИ ДО БОЛЬНОГО Регламентация процессов изучения и производства ЛС отражена в 5 кодексах: GLP (Good Laboratory Practice – качественные лабораторные исследования ) - тщательное изучение нового ЛС на животных. GCP (Good Clinical Practice - качественные клинические исследования) - включает принципы и требования к организации клинических испытаний, гарантирующих надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав испытуемых. GMP (Good Manufakturing Practice – качественное производство) - обеспечива ет выпуск ЛС, соответствующих государственным стандартам. GDP (Good Distribution Practice) и GPP (Good Pharmacy Practice) - правила оптовой и аптечной торговли
Исследования новых ЛС проводятся в 2 этапа: 1. Д оклиническ ий этап Химическая лаборатория Ф армакологическ ая лаборатори я п роводят экспериментальное изучение фармако динам и ки и фармакокинети ки на различных видах животных и моделях заболеваний. В токсикологических исследованиях изучают острую (при 1-кратном введении), хроническую (в течение года), специфическую токсичность - эмбриотоксичность, канцерогенное, тератогенное, аллергизующее действие. Проект фармакопейной статьи Лаборатория готовых лекарственных форм Государственный центр по экспертизе лекарств Разрешение на проведение клинических испытаний
2.К линически е испытани я ( 4 фаз ы ) Государственный центр по экспертизе лекарств принимается решение о производстве и применении ЛС Регистрационное досье ЛС : Юридический адрес Название ЛС (МНН, научное название на латинском языке, синонимы Перечень компонентов Инструкция по применению Сертификат качества Данные о производстве, текст фармакопейной статьи Методы контроля качества Результаты доклинических, фармакологических и токсикологических исследований Результаты клинических исследований Предложения о цене
Рекомендация обоснован а, если ЛС более эффективен о, чем аналоги ; обладает лучшей переносимостью, чем известные препараты при одинаковой эффективности ; имеет более простую схему лечения, удобную лекарственную форму ; более выгоден о экономически, при комбинированной терапии повышает эффективность известных ЛС, не повышая их токсичность.
Фазы клинических исследований проводят в специальных лечебных учреждениях, где устанавливают терапевтическую и профилактическую эффективность ЛС, рациональные дозы, схемы лечения Фазы исследования Количество пациентов Основные задачи I Около 30 здоровых добровольцев Первое применение у человека, оценка переносимости, токсичности и безопасности доз, параметров фармако-кинетики, взаимодействия с пищей II П илотные контролируемые 100-500 пациентов с заболеванием, для лечения которого произведен препарат Установление эффективности, оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности III Р асширенные многоцентровые До 10 000 Подтверждение данных об эффективности и безопасности IV-V Десятки тысяч Дальнейшее изучение эффективности для оптимизации применения ЛС, долгосроч-ные исследования, оценка нежелательных реакций, влияния на выживаемость, позиционирование на рынке
Patent application 1 medicinal product 0 5 years 10 years 15 years 20 years Patent expiry Acute toxicity Pharmacology Chronic toxicity Clinical trials Registration Price Reimbursement Pharmacovigilance SPC (supplementary protection certificate) max. + 5 years 10 years of research 2 to 3 years of administrative procedures Source : « Recherche & Vie », LIM (AGIM) 1 Жизненный цикл ЛС Появление Дженериков
ДЖЕНЕРИКИ (или «многоисточниковые» ЛС - ВОЗ, или воспроизведенные ЛС) - ЛП, утратившие патентную защиту и производящиеся различными фармацевтическими фирмами. По мнению ВОЗ дженерик - это продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным препаратом, выпускаемым иным производителем без лицензии разработчика. ДЖЕНЕРИКИ всегда дешевле по сравнению с оригинальными в десятки раз, т.к. отсутствуют затраты на разработку и изучение оригинальной формулы вещества, на проведение клинических испытаний и продвижению ЛС на рынке. В России дженерики составляют 80% ассортимента аптек. Например, существуют равноправно 130 диклофенаков, 60 нифедипинов и парацетамолов.
Дженерики должны быть биоэквивалентны, но на практике это не всегда получается: не соблюдаются стандарты фармакопейных статей, требования GMP, используются другие вспомогательные вещества. Исследования биоэквивалентности показали, что у 28 дженериков кларитромицина из 40 имеющихся количество высвобождающегося препарата было значительно ниже, у 24 повышен процент примесей. Дженерики флуконазола на 40% уступают по активности оригинальному препарату.
К ЛАССИФИКАЦИЯ ЛС. Помогают ориентироваться в большом количестве ЛС, дает возможность осмысленного подхода к из выбору и рациональному применению. М.Д.Машковский (1984) предложил разделить ЛС на следующие классы Соответствует ГФ: ЛС, регулирующие функции центральной и периферической НС. ЛС, регулирующие функции исполнительных органов и систем (дыхательной, ССС, маточные). ЛС, регулирующие процессы обмена веществ (гормоны, витамины). Химиотерапевтические средства (антимикробные, противоопухолевые). ЛС, влияющие на патологические процессы (противоаллергические, противооспалительные средства ). Диагностические средства.
ЛС можно классифицировать: А. терапевтическому применению (анти - ангинальные средства – для лечения ИБС, противоопухолевые средства – для лечения злокачественных опухолей) - удобно для клиницистов. Б. фармакологическому эффекту (вазо - дилататоры, антикоагулянты). В. химическому строению (алкалоиды, гликозиды, стероиды).
Номенклатура (система названий) ЛС : 1.международные непатентованные названия (МНН) - идентифицируют активную субстанцию, используют в национальных и международных фармакопеях, приняты во всех странах, присваиваются ВОЗ (антидепрессант имипрамин). Программа МНН была впервые обнародована в 1950 г. и вступила в действие в 1953 г., опубликован первый список МНН фарм. субстанций. В настоящее время ВОЗ присвоено более 8500 рекомендуемых МНН ; 2. коммерческие (торговые = фирменные = патентованные) названия. Являются коммерческой собственностью фирмы–производителя, имипрамин в РФ выпускается под названием имизин, в Венгрии –мелипрамин ; 3.химическое название: Имипрамин – N(3-метиламинопропил) иминодибензила гидрохлорид и из-за сложности не используются, хотя иногда оно совпадает с международными (АСК).
Окончание Классификация Прототип для класса -олол Блокаторы β-адренорецепторо в Пропранолол -каин Местные анестетики прокаин -дипин Блокаторы Са 2+ -каналов типа дигидропиридинов Нифедипин Примеры общих окончаний в официальных наименованиях, которые указывают на фармакологическую классификацию лекарства -хин Противомалярийные средства Хлорохин -ан Общие анестетики из группы углеводородов Галотан -зозин Блокаторы а-адренорецепторов (не все) Празозин -кловир Антивирусные ( противогерпетические ) средства Ацикловир -мицин Антибиотики ( макролиды / аминогликозиды ) Эритромицин / стрептомици н -циклин Антибиотики широкого спектра действия, производные тетрациклина Тетрациклин -статин Один из классов гиполипидемических средств Ловастатин -маб Моноклональные антитела Абциксимаб -золам, -зепам Бензодиазепиновые Мидазолам, диазепам
Виды фармакотерапии (лечение ЛС) 1.Этиотропная терапия – направлена на устранение причины болезни (антибиотики). 2.Патогенетическая – вмешивается в механизм развития болезни (антиангинальные средства). 3. С имптоматическая - устраняет отдельные симптомы болезни (болеутоляющие). 4. З аместительная терапия используется при дефиците эндогенных веществ (ферменты, гормоны, витамины). 5. П рофилактическая терапия применяется для предупреждения заболеваний (витамины). 6.Фитотерапия терапия с применением растительных средств. Основаны на принципах аллопатии.
Гомеопатическая концепция. Основатель гомеопатии - Самуил Ганеман ( 1755-1843) изложил ее принцип ы в книге «ОРГАНОН ВРАЧЕВАНИЯ» : 1. Действие ЛС должно быть исследовано на здоровых. «Действие ЛС на здоровом – искусственная болезнь». 2. Правило подобия. В каждом случае подбирают такое лекарство, которое вызывает состояние, подобное страданию, которое предстоит исцелить. 3. Учет индивидуальной картины болезни. 4. В каждом Л. заключена нематериальная сила, поэтому ГС готовятся по особой технологии - растирание, встряхивание и разведение с постепенным снижением дозы и «извлечением» действующего начала, называется «потенцированием» или динамизацией. 1.
ОСОБЕННОСТИ СОВРЕМЕННОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ. Возрастающее количество ЛС и объема научной медицинской информации о них (“л екарственный бум”). Лекарственная терапия стала более интенсивной, часто полипрагмазия. Растет контингент людей, принимающих лекарства. Увеличилось количество осложнений. Повысились требования к качеству препаратов и кадрам. Большое количество фальсифицированнных ЛС. Н овые задачи в изыскании ЛС (СПИД, «птичий грипп», “коровье бешенство”).
Лекарственное обращение в России : 2008 г. – 8 500 МНН Лекарственное обращение дженериков : Пенициллин – 55 ЛП ; Ампициллин – 25 ЛП ; Парацетамол – 125 ЛП ; Диклофенак – 205 ЛП ; ИТОГО – на 4 ЛС создано 410 ЛП (Яворский А.Н.)
Английский фармаколог Дж. Гаддэм подсчитал, что ЛС появлялись с частотой в 17-18 вв. 5 препаратов в 100 лет, в конце 19 века – 1,6 ЛС в год, в середине 20 века - 2,7 препаратов в год ; с 1958 по 1970 г г. предл ожено 36 единиц в год. В первой половине 20 века появилось столько средств, сколько их было предложено за всю историю медицины. Сейчас ежегодно список ЛС пополняется 200-300 новыми единицами, из списка исключаются от 100 до 200 устаревших или токсичных препаратов. В среднем период исследований новых ЛС составляет от 7 до 14 лет и на это затрачивалось о т $ 1-5 00 млн.
1937г. США погибло 100 человек, употреблявши х элексир сульфаниламида, где в качестве растворителя использовался этиленгликоль 1959-62гг. Европа, Америка, Австралия – родилось 10000 детей без конечностей от матерей в течение 1 триместра беременности употреблявших талидомид. 1960-1967гг. погибли несколько тысяч детей с бронхиальной астмой от использования завышенных доз изопротеренола. 1971-1986гг. США применение диэтилстильбэстрола для вынашивания беременности привело к развитию у рождающихся девочек редкой формы рака влагалища. 90-е годы препарат для похудения фен-фен, содержащий фенфлюрамин, вызывал повреждение клапанов сердца у 700 тыс. пациентов. Применяется и сейчас. 2004 год с рынка отозван ННА рофекоксиб, увеличивающий риск инсультов и инфарктов. Антидепрессант прозак ( флуоксетин ) усиливает немотивированную агрессию, риск самоубийств, вызывает импотенцию. Имеется в аптечной сети.
В начале Ленц сделал предположение, что, начиная с 1959 года, в Западной Германии родилось порядка 2000—3000 детей-жертв талидомида [5]. Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядка 40 000 человек получили периферический неврит, от 8 000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5 000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.
В ХХ веке медицинская практика показала бесполезность, а подчас, и вред некоторых лекарств и оперативных вмешательств. Стала очевидной необходимость доказательства на практике эффективности любого диагностического и лечебного метода. В 1990 году предложено понятие «доказательной медицины» (Evidence – Based Medcine) - информационная технология выбора оптимальных вариантов медицинской деятельности. Представляет собой новую парадигму клинической медицины с меньшим воздействием субъективного фактора на выбор критериев диагностики и терапии и требующую от врача критической оценки мнений различных экспертов и результатов клинических исследований
Уровни доказательности в медицине Уровень А Доказательства получены на основе мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований Уровень В Доказательства получены на основе данных контролируемого нерандомизированного исследования или на основе данных исследования с высоким уровнем дизайна (когортные исследования) Уровень С Доказательства получены на основе данных описательных исследований ; исследования случай-контроль, сравнительные исследования, корреляционные исследования, одномоментные исследования Уровень D На основе исследований отдельных случаев, консенсусов специалистов и заключений экспертных комитетов.
Формулярная система - система ограничительных списков ЛС, издание формулярных справочников, внедрение стандартов лечения и оценки применения ЛС. Национальная ФС – многоуровневая (государство-регион-медицинское учреждение) и направлена на отбор наиболее эффективных, безопасных и экономически обоснованных ЛС. В 1977 г. ВОЗ сформулировал а концепцию о жизненно важных ЛС – основные, незаменимые и необходимые ЛС для здоровья населения, доступные в любое время для всех слоев населения. Первый перечень содержал 224 ЛС.
Государственная Фармакопе я - печатное издание, представляющее собой свод стандартов и норм для унификации изготовления и определения качества лекарственных средств. В большинстве стран носит законодательный характер. Издание предназначено в основном для фармацевтов. 1-ая Фармакопея в России издавалась на латинском (1778), а затем русском (1866) языках. В настоящее время в России действует ХI издание (ГФ ХI). Содержит перечень основных ЛС (фармакопейная статья), выпускаемых в стране с указанием химической структуры, методы их количественного и качественного определения, условий хранения, главных эффектов, разнообразные таблицы, в т.ч. доз в зависимости от возраста, количества капель в 1 мл различных жидкостей, описания физических, химических, биологических методов исследования веществ, качества растительного сырья, обработки посуды, списки ядовитых и сильнодействующих веществ, высшие дозы и т. д.
ПРИМЕРЫ НЕОБОСНОВАННЫХ ПОДХОДОВ К ЛЕЧЕНИЮ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ: - применение сульфаниламидов при острых респираторных вирусных инфекциях; -широкое использование клофелина и комбинированных препаратов ( типа адельфана ) на первом этапе лечения артериальной гипертонии; -использование так называемых гепатопротекторов для лечения цирроза печени; -применение кокарбоксилазы, рибоксина для лечения сердечной недостаточности; -парентеральное введение витаминов с целью вспомогательного лечения заболеваний внутренних органов; -назначение антибиотиков больным «инфекционно-аллергическим» миокардитом; -использование «иммунокорректоров» при герпетической инфекции; -применение антигистаминных средств для лечения среднетяжелой астмы; -назначение ангиопротектеров для лечения диабетической микроангиопатии.
В кардиологии в настоящее время можно признать безусловно эффективным Применение ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и тромболитиков в остром периоде инфаркта миокарда. Применение аспирина у больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (инфаркта миокарда, инсульта). Применение бета-адреноблокаторов при остром инфаркте миокарда и после острого инфаркта миокарда. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) у больных, перенесших инфаркт миокарда, с нарушенной функцией левого желудочка, а также у больных с застойной сердечной недостаточностью, независимо от ее этиологии. Применение препаратов, снижающих артериальное давление (в первую очередь - диуретиков и бета-адреноблокаторов) у больных, страдающих артериальной гипертонией. Применение статинов при вторичной профилактике (в первую очередь - у больных, перенесших инфаркт миокарда). Применение бета-адреноблокаторов в дополнение к стандартной терапии (диуретиками и ингибиторами АПФ) у больных с застойной сердечной недостаточностью.
Справочники "Регистр лекарственных средств России" под ред. Ю.Ф.Крылова, "Лекарственные средства" М.Д.Машковского, Государственный реестр лекарственных средств и т.д. Позволяют оптимизировать выбор ЛС по критериям приемлемости (удобства) лекарственной формы и режима применения, количества и тяжести побочных эффектов, репутации фирмы-производителя ЛС без учета сравнительной эффективности ЛС и стоимости лечения. Список жизненно важных ЛС. Включает наиболее эффективные ЛС с учетом фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических (для слаборазвитых стран) данных. « Федеральное руководство для врачей по использованию ЛС (формулярная система)». Позволяет осуществить подбор наиболее эффективных ЛС по регионально-эпидемиологическому принципу с учетом их стоимости. Систематизированные обзоры центров Ассоциации Кохрана. Дают сравнительную оценку эффективности и безопасности ЛС для отдельных нозологий, не содержат конкретных рекомендаций. Центры ЕВМ. Дают сравнительную оценку эффективности и безопасности ЛС для отдельных нозологий, формулируют клинические рекомендации, рассматривают экономические аспекты фармакотерапии. Схема информационного обеспечения фармакотерапии
Информационная база доказательной медицины Сайты : Кокрановская библиотека, электронная энциклопедия ЛС (РЛС), справочник Видаль, Биометрика, Medline, Biomedcentral, Pabmed, портал сети Центров доказательной медицины – arebmc - net. www. Drugred. ru www. Rls net. ru
БЛАГОДАРЮ за ВНИМАНИЕ!
