1 ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ И ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ
2 План лекции 1. Цирроз печени Определение Классификация Клиника ( клинические синдромы) Лабораторные синдромы Дифференциальная диагностика Осложнения Лечение 2.Хронический гепатит Определение Классификация Патофизиология Клиника Диагностика Лечение
3 В последние годы наметилась тенденция к увеличению числа больных с патологией печени и желчевыводящих путей. Причины: распространенность вирусных гепатитов (В, С, D ) нерациональной фармакотерапией негативное влияние лекарств на печень) злоупотреблением алкогольной продукцией (суррогаты алкоголя) Выделяют заболевания печени: воспалительные аллергические паразитарные и другие заболевания печени и желчевыводящих путей
4 Цирроз печени- хроническое полиэтиологическое прогрессирующее заболевание, характеризующееся избыточным развитием соединительной ткани в печени и обязательной перестройкой ее структуры с формированием ложных долек.
5
6 Классификация циррозов печени Предложена Всемирной ассоциацией гепатологов (Акапулько, 1974) и ВОЗ (1978). 1. По этиологии: вирусный алкогольный лекарственный вторичный билиарный цирроз печени врожденный цирроз печени, при следующих заболеваниях: - гепатолентикулярная дегенерация - гемохроматоз - дефицит α1–антитрипсина - тирозиноз -галактоземия -гликогенозы 6. застойный (недостаточность кровообращения) цирроз печени 7. болезнь и синдром Бадда–Киари 8. обменно–алиментарный, при следующих состояниях: -наложение обходного тонкокишечного анастомоза -ожирение -тяжелые формы сахарного диабета 9. цирроз печени неясной этиологии - криптогенный - первичный билиарный цирроз печени - индийский детский
7 Распределение больных циррозом печени по этиологии заболевания Алкогольный ЦП 39.7% Вирусный ЦП 19. 9 % Криптогенный ЦП 4.9% 2. 6 % Прочие 4. 3 % ЦП в исходе АИГ ПБЦ 27. 0 % HCV HBV +/- D 59.4% 40,6% HCV/HBV 22.9%
8 Этиологическая структура ЦП у умерших больных Алкоголь HBV HCV
9 2. По морфологии: Мелкоузловой (микронодулярный)- с формированием в печени узлов диаметром 1-3 мм Крупноузловой (макронодулярный)- с формированием в печени узлов диаметром более 3 мм, иногда они могут достигать 5 см в диаметре Неполный септальный- когда между крупными узлами имеется перегородка Смешанный- паренхима печени содержит равное количество мелких и крупных узлов Алкогольный цирроз (микронодуллярный) Вирусный (макронодуллярный)
10 Шкала Child - Turcotte - Pugh. 1973 г. Признаки / баллы 1 2 3 Билирубин, ммоль/л <35 35-50 >50 Альбумин, г/л >35 28-35 <28 Протромб. время, сек ПТИ, % <4 > 60 4-6 40-60 >6 < 40 Асцит нет Контролируемый Плохо контролируемый/резистентный Энцефалопатия нет Стадия 1 - 2 Стадия 3 - 4 Класс А 5–6 баллов (компенсированный) Класс В 7–9 баллов (субкомпенсированный) Класс С > 9 баллов (декомпенсированный)
11 Выживаемость пациентов циррозом печени В течение 1-го года (%) В течение 2 -х лет (%) Класс A 100 85 Класс B 80 60 Класс C 45 35
12 АСТЕНОВЕГЕТАТИВНЫЙ СИНДРОМ слабость, выраженная утомляемость, снижение работоспособности, нервозность, иппохондрия, снижение мнестических функций и пр. обусловлен нарушением дезинтоксикационной функции печении и токсическим влиянием недоокисленных продуктов обмена на состояние центральной нервной системы КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И СИМПТОМЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
13 БОЛЕВОЙ СИНДРОМ- боли в области правого подреберья связаны с: увеличением печени и растяжением, вследствие этого, глиссоновой капсулы (в которой локализованы ноцицепторы) ЛИХОРАДОЧНЫЙ СИНДРОМ связан с прохождением через печень кишечных бактериальных токсинов. При этом пораженные гепатоциты неспособны их детоксицировать. Данная лихорадка не поддается лечению антибиотиками и проходит только при улучшении детоксикационной функции печени.
14 ДИСПЕПСИЧЕСКИЙ СИНДРОМ снижение аппетита, неприятный привкус во рту, отрыжка, тошнота, рвота, вздутие живота и пр. обусловлен нарушением дезинтоксикационной функции печени.
15 СИНДРОМ ЖЕЛТУХИ - желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И СИМПТОМЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
16
17 Общий билирубин = непрямой + прямой билирубин Непрямой билирубин – образуется при распаде гемоглобина, не растворим в воде, но хорошо растворим в жирах (липидах), из-за этого очень токсичен. Легко проникает в клетки, нарушая их нормальное функционирование. Прямой билирубин – образуется в печени после связывания с глюкуроновой кислотой (поэтому он также называется связанный или конъюгированный). Прямой билирубин растворим в воде, менее токсичен, и в дальнейшем выводится из организма с желчью. Повышение уровня билирубина в крови выше 27 мкмоль/л приводит к развитию желтухи. Различают несколько степеней тяжести желтухи: легкая форма – до 85 мкмоль/л среднетяжелая – 86-169 мкмоль/л тяжелая форма – свыше 170 мкмоль/л
18 печеночная ( паренхиматозная ) желтуха: вследствие повреждения гепатоцитов нарушаются и их функции, в частности, захват билирубина, конъюгация его с глюкуроновой кислотой и, соответственно, секреция. В крови повышается содержание прямого и непрямого билирубина. Стул будет обесцвеченным, моча будет очень темной (цвет пива). Причины: гепатиты различного генеза, цирроз, рак печени.
19 подпеченочная (механическая) желтуха: В результате затруднения оттока желчи повышается давление во внутрипеченочных желчных ходах, их разрыв и ретроградное поступление билирубина в кровь, что и обусловливает желтуху. В крови повышен уровень прямого билирубина. Стул обесцвеченный, моча темная. Причины: обтурация ЖВП камнями, опухолью, паразитами; рак поджелудочной железы, желчного пузыря, печени.
20 надпеченочная (гемолитическая) желтуха В результате усиленного гемолиза эритроцитов происходит образование большого количества билирубина. Все стадии его обмена (захват, конъюгация и секреция) не нарушены. Но вследствие того, что уровень билирубина в крови резко повышен, гепатоциты не в состоянии поглотить весь билирубин. В крови повышаются фракции непрямого (неконъюгированного) билирубина. Цвет кала темнее обычного, цвет мочи - ярко-желтый. Основная причина: наследственные и приобретенные гемолитические анемии.
21 Гепатолиенальный синдром (увеличение размеров печени и селезенки) Увеличение печени обусловлено разрастанием в ней соединительной ткани и выраженным венозным застоем. Увеличение селезенки объясняется общностью крово- и лимфообращения этих органов. Застой в системе воротной вены и развитие на этом фоне портальной гипертензии способствуют затруднению оттока крови и лимфы от селезенки (что приводит к ее увеличению). При пальпации оба органа болезненны.
22 СИНДРОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ асцит, расширение портокавальных анастомозов («голова Медузы», расширение вен пищевода, геморроидальные узлы) увеличение селезенки
23 АСЦИТ КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И СИМПТОМЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
24 ГОЛОВА МЕДУЗЫ
25 СИНДРОМ КОЖНОГО ЗУДА обусловлен накоплением в крови желчных кислот, которые раздражают хеморецепторы кожи кожный зуд появля ется во всех случаях, когда имеется затруднение желче выв едения часто зуд сопровождает желтуху зуд может быть очень упорным и нередко становится наиболее тяжелым проявлением заболевания зуд усиливается к ночи, лишает больного сна и приводит к физичес к ому и психическому его истощению NB! желтуха и зуд не обязательно должны сопровождать друг друга
26 ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ кровоточивость десен, слизистых оболочек, носовые, маточные, кишечные кровотечения, геморрагии на коже, спонтанные кровотечения и пр. ПРИЧИНЫ: Дефицита факторов свертывания крови (которые вырабатываются в печени) Тромбоцитопении, как результат гиперспленизма
27 ГЕПАТОПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ поражение поджелудочной железы при патологии гепатобилиарной системы Объясняется общностью крово- и лимфообращения этих органов, общими путями оттока желчи и панкреатического сока.
28 ГЕПАТОРЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ- нарушение функции почек при патологии печени объясняется: Нарушением метаболизма некоторых гормонов (вследствие поражения печени), регулирующих фильтрационную и реабсорбционную функции почек Также возможно снижение функции почек вследствие воздействия на них нефротоксических соединений (мочевина, аммиак и пр.), накапливающихся в крови из-за нарушения в печени белкового обмена.
29 КСАНТОМЫ и КСАНТЕЛАЗМЫ – отложения холестерина внутри кожи и по ходу сухожилий. Обусловлены нарушениями жирового обмена, ведущими к повышению содержания в крови уровня липидов. КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И СИМПТОМЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
30 СОСУДИСТЫЕ ЗВЕЗДОЧКИ (телеангиоэктазии ) – возникают в результате повышения в крови уровня эстрогенов (печень является местом их детоксикации, а при поражении печени этот процесс нарушается) и изменения (вследствие этого) реакции сосудистых рецепторов на гиперэстрогенемию. Диаметр сосудов расширяется до 2-5 мм ; сосудистые звездочки чаще располагаются на спине, в межлопаточной области, на шее, груди, на кистях рук.
31 ГИНЕКОМАСТИЯ (увеличение грудных желез у мужчин), эректильная дисфункция, снижение либидо также обусловлены повышением в крови уровня эстрогенов: они стимулируют выработку гипофизом пролактина, а пролактин, в свою очередь, подавляет секрецию гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ)
32 ВЫПАДЕНИЕ ВОЛОС В ПОДМЫШЕЧНЫХ ВПАДИНАХ И ЛОБКОВОЙ ОБЛАСТИ также связано с нарушением (замедлением) инактивации эстрогенов печенью, что приводит к превалированию их эффектов над андрогенами (отвечающими за оволосение в этих зонах как у мужчин, так и женщин) «ПЕЧЕНОЧНЫЕ ЛАДОНИ» (пальмарная эритема) – симметричная гиперемия кожи ладоней, наиболее выраженная в области тенара и гипотенара. Объясняется также гиперэстрогенией: эстрогены расширяют сосуды кожи
33 « БАРАБАННЫЕ ПАЛОЧКИ » - утолщение концевых фаланг- при холестатических формах поражения печени. Механизм неизвестен. КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И СИМПТОМЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ
34 МАЛИНОВЫЙ ЯЗЫК (ярко-красный, как бы лакированный вследствие атрофии сосочков)- результат развития дефицита цианкобаламина: печень принимает участие в обмене практически всех витаминов (соответственно при ее патологии эти процессы нарушаются)
35 ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ Синдром цитолиза повышение в крови уровней АЛТ и АСТ ↑ ЛДГ ↑ глутаматдегидрогеназы ↑ билирубина (в основном прямой фракции) Связан с нарушением целостности гепатоцитов и выходом их содержимого в межклеточное пространство и кровь. Синдром мезенхимального воспаления ускорение СОЭ лейкоцитоз появление СРБ изменение осадочных проб (тимоловая, сулемовая, формоловая).
36 Синдром холестаза ↑ холестерина ↑ желчных кислот ↑ прямого билирубина ↑ щелочной фосфатазы ↑ меди Синдром гепатоцеллюлярной недостаточности ↓ общего белка ↓ сывороточных альбуминов ↓ протромбина увеличение содержания соединений, детоксицируемых гепатоцитами (азота, мочевины, фенолов).
37 ИНСТРУМЕНТАЛЬНО ВЫЯВЛЯЕМЫЕ СИМПТОМЫ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ УЗИ органов брюшной полости - увеличение печени и селезенки - наличие признаков дистрофии - расширение сосудов воротной системы - асцитическая жидкость. ( расширение сосудов воротной вены)
38 Биопсия печени – единственно надежный метод диагностики цирроза печени. Выявляют узелки и соединительнотканные перегородки.
39 Радиоизотопная компьютерная томография – нарушение распределения радионуклидов в печени, свидетельствующее о наличии узлов.
40 Целиакография (контрастирование артерий печени)- характерное для цирроза сужение артерий.
41 ОСЛОЖНЕНИЯ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ печеночная энцефалопатия кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода (реже желудка) тромбоз в системе воротной вены рак печени инфекционные осложнения (пневмония, перитонит, сепсис) печеночная кома
42 Основные направления терапии циррозов печени Общие: - диета – ограничение жидкости, NaCl, животного белка до 20-50 г/сут, консервантов, маринадов, исключение алкоголя; - исключение воздействия неблагоприятных экзогенных факторов – инсоляции, перегревания, переохлаждения, прием лекарственных препаратов только по жизненным показаниям, ограничение физической нагрузки и др.; - нормализация процессов пищеварения и коррекция дисбиоза кишечника – ферментные препараты без ЖК (панкреатин, мезим, панзинорм, креон), пре- и про- биотики; - дезинтоксикационная терапия – по показаниям.
43 Основные направления терапии циррозов печени Этиотропная Патогенетическая терапия: - портальной гипертензии и профилактика желудочно-кишечных кровотечений; - печеночной энцефалопатии; - отечно-асцитического синдрома; - бактериальных инфекционных осложнений; - гепато-ренального синдрома Симптоматическая Ортотопическая трансплантация печени
44 Подавление виремии Цели этиотропной терапии ЦП У меньшение воспалительных и фибротических изменений в печени Профилактика ГЦК Возможность достижения цели терапии четко ассоциирована с функциональным классом цирроза печени по Chaild – Piugh: A, B, C.
45 Рекомендации по интерферонотерапии при циррозе печени Показания к терапии Количество баллов по Child-Pugh Терапия необходима < 7 Терапия возможна 8-11 Терапия не показана 11
46 ПВТ ЦП HCV -этиологии Компенсированный ЦП (Класс А) – проводится по общим принципам ПВТ хронической HCV -инфекции: 1 генотип : 48 нед. ПИФН- α 2а 180 мкг/нед, ПИФН- α 2 b 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 800-1400 мг/сут; не-1 генотип: 24 – 48 нед. те же дозы
47 Рекомендации по лечению декомпенсированного цирроза печени HBV -этиологии 2007 AASLD Кого лечить ? HBeAg + или - Любой уровень HBV ДНК Предпочитаемые препараты ламивудин + адефовир или монотерапия энтекавиром Длительность терапии Длительно (не определено) Другие рекомендации Лист ожидания на трансплантацию печени
48 Объективные причины, лимитирующие проведение ИФН-терапии у больных ЦП Частое развитие нейтро – тромбоцитопении как следствие развивающегося гиперспленизма Повышенный риск развития инфекционных осложнений Снижение массы тела Наличие портальной гипертензии Развитие анемии Проявления печеночно – клеточной недостаточности, реализующиеся, в частности, снижением уровня альбуминов, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику лекарственных препаратов Нарушение почечного клиренса
49 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ Хронический гепатит- персистирующее повреждение печени с повышением активности трансаминаз или присутствием вирусных маркеров. Хронический гепатит является полиэтиологическим воспалительным заболеванием печени, продолжающимся не менее 6 мес.
50 Классификация хронического гепатита (Лос-Анджелес, 1994) Аутоиммунный гепатит Хронический гепатит В Хронический гепатит D Хронический гепатит С Хронический лекарственный гепатит Первичный билиарный цирроз печени Болезнь Вильсона-Коновалова
51 ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ Нозология Ведущий патогенетический механизм Хронический гепатит В Цитолиз гепатоцитов связан с активностью Т-киллеров, а не с прямым гепатотоксическим действием вируса Хронический гепатит С Прямой цитотоксический эффект вируса Хронический гепатит D Прямой цитотоксический эффект вируса Аутоиммунный гепатит Аутоантителозависимая цитотоксичность- иммуноопосредованный некроз гепатоцитов Первичный билиарный цирроз Аутоантителозависимая цитотоксичность- иммуноопосредованный некроз холангиоцитов Лекарственный гепатит Усиление ПОЛ, блокада ферментов, участвующих в детоксикационной функции печени и пр. Болезнь Вильсона-Коновалова Усиление ПОЛ, активация фиброгенеза
52 КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ анорексия слабость гепатомегалия желтуха ( иногда) асцит ( иногда)
53 ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА При вирусном гепатите необходимо установить фазу развития вируса (репликации или интеграции). Наличие репликативной активности вируса определяет прогрессирование и тяжелый прогноз болезни,а также показания к лечению противовирусными препаратами.
54 ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА Диагноз Скрининговые методы Уточняющие методы Хронический вирусный гепатит В, ассоцииро-ванный с репликатив-ной фазой HCB HBsAg ( + ), АЛТ,АСТ или норма, анти HBc+ ДНК HBV+ ХВГ- B, ассоцированный с нерепликативной фазой HCB HBsAg+, АЛТ, АСТ- норма ДНК HBV- ХВГ- D HBsAg+, анти- HDV+, A ЛТ , АСТ РНК HDV + ХВГ С анти- HCV+ РНК HCV + Лекарственный (ток-сический) гепатит HBsAg-, анти- HCV- АЛТ, АСТ, ЩФ, гамма-глобулины Аутоиммунный гепатит HBsAg-, анти- HCV-, A ЛТ , АСТ , гамма-глобулины Аутоантитела к гладкой мускулатуре или к печеночно-почечным микросомам Болезнь Вильсона-Коновалова HBsAg-, анти- HCV-, кольца Кайзера-Флешнера Церулоплазмин , медь в моче, генетические исследования
55 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ Немедикаментозное: Режим: исключение употребления алкоголя, гепатотоксических лекарственных препаратов Диета:должна быть полноценной, содержащей 100-120 г белков, 80-90 г жиров, из них 50%-растительного происхождения, 400-500 г углеводов. Важно исключить продукты, содержащие химические добавки, консерванты и токсические ингридиенты.
56 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ 2. Медикаментозное: Противовирусные препараты (только в стадии репликации вируса) Иммунодепрессанты Иммуномодуляторы Гепатопротекторы
57 ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ Нозология Схемы лечения Хронический гепатит В стадия репликации вируса А) Альфа-интерферон п/к 5-6 МЕ/сут 3 раза в неделю в течение 6 мес; Б) Ламивудин внутрь 100 мг 1 р/д 12 мес. Хронический вирусный гепатит В нерепликативная стадия вируса Симптоматические средства Хронический вирусный гепатит С А) Альфа-интерферон п/к 3 МЕ 3 раза/нед. 6 мес. или пегасис п/к 180 мкг 1 р/нед. 6 мес. Б) Рибавирин Хронический вирусный гепатит D Альфа-интерферон п/к 10 МЕ 3 р/нед. 12 мес. Аутоиммунный гепатит Глюкокортикостероиды: 1 неделя: преднизолон внутрь 60 мг/сут 2 неделя: преднизолон внутрь 40 мг/сут 3 и 4 недели: преднизолон внутрь 20 мг/сут
58 Лечение HCV Для лечения больных в качестве стандарта используют интерферон-альфа-2а. Лучше поддаются лечению больные, инфицированные генотипами 1a и 2 а, чем больные 1b. Максимальные результаты терапии достигаются при лечении больных с невысоким уровнем виремии и гиперферментемии. «Золотой стандарт» лечения HCV Альфа-интерферон 3 раза в неделю (пегилированные интерфероны) Ежедневно рибавирин в течение 6-12 мес. (доза 800-1200 мг)
59
60 Лечение HBV ИФН-a: по 5 МЕ ежедневно или по 10 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность терапии 16 - 24 нед. Наблюдение за пациентами проводится еженедельно в течение первых 4 недель лечения, далее каждые 2 нед в течение 8 нед и затем 1 раз в 4 нед. Контролируется клиническое состояние, количество форменных элементов крови и уровень трансаминаз. При применении приведенных схем лечения транзиторный ответ достигается у 30 - 56% больных. Стойкий ответ отмечен у 30 - 40% больных. Исчезновение HBsAg достигается у 7 - 11%. Величина стойкого ответа снижается при инфицировании мутантным штаммом HВV (когда не обнаруживается HBeAg), а также у пациентов с циррозом печени и при невысокой исходной биохимической активности.
61 Если отсутствие АТ не наступает в течение первых 4 месяцев лечения или у пациентов с полным первоначальным ответом развивается рецидив, то возникает необходимость корректировки схемы лечения или проведения повторного курса терапии. С этой целью используют ламивудин или фамцикловир- аналоги нуклеозидов. Эти препараты применяют как отдельно, так и в комбинации с ИФН-a.
62 СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !
