Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика и лечение Людмила Юрьевна Ильченко 2 7.1 1.2012 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов имени М.П. Чумакова РАМН Отдел вирусных гепатитов
Первым описал признаки гепатита Гиппократ в V веке до нашей эры
С.П. Боткин (1888 г. ) пришел к выводу, что «… катаральная желтуха — специфическое инфекционное заболевание, поражающее не только печень, но и весь организм...» Он сделал предположение об общности спорадической катаральной и эпидемической желтухи, а также острой атрофии печени. 5 (17) сентября 1832 г., Москва – 12 (24) декабря 1889 г., Ментона
«… острый гепатит – хронический гепатит – цирроз печени – цирроз-рак печени " Евгений Михайлович Тареев 13 (25) мая 1895 г., Псков — 17 августа 1986 г., Москва Е.М. Тареев совместно с П.Г. Сергиевым, А.А. Гонтаевой и др. описали вспышку желтухи у лиц, вакцинированных против желтой лихорадки Это первое в нашей стране описание клиники сывороточного гепатита «Вирусная желтуха», 1940 г. Впервые в мировой науке ученые представили доказательство передачи заболевания «безбактериальным фильтратом сыворотки крови»
«Австралийский антиген» 1963 г. B. Blamberg 28.07.25.-0 7.04.11. «За открытия, касающиеся новых механизмов происхождения и распространения инфекционных заболеваний» (1976 г.) основной скрининговый маркер HBV -инфекции единственный критерий хронизации HBsAg
Зебровая амадина хранит в геноме фрагменты ДНК гепаднавирусов, которым более 19 млн. лет Вирус гепатита В Некоторые сыворотки крови с наличием ВГВ инфекционны в разведениях 10 ( 7 ) — 10 ( 8 )
Гепатотропные вирусы А, В, С, D, E, G, TT, SEN, NFV … ? Коинфекция Суперинфекция Герпетическая группа Вирусы кори Вирус краснухи Парвовирусы ВИЧ… Число возможных сочетаний вирусов – до 5000
ДНК-содержащие вирусы РНК-содержащие вирусы Вирус гепатита В Вирус гепатита С Вирус гепатита D Виру c гепатита G Вирусы TT, SEN, NF
ПОЛОВОЙ ПУТЬ (21% и 15%) ЗАРАЖЕНИЕ ПРИ ПРИЕМЕ ПАВ (в/в) ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ (60% и 80% ) НЕ ПАРЕНТЕРАЛЬНОЕ ( ? ) ПЕРЕДАЧА В БЫТУ (7% и 1% ) ЗАРАЖЕНИЕ ПРИ МЕДИЦИНСКИХ ПРОЦЕДУРАХ (2- 10% ) ВЕРТИКАЛЬНЫЙ ПУТЬ (25% и 5% ) 3-4%
Тату Пирсинг
По данным ВОЗ, 80% внутрибольничных инфекций передается через руки медицинского персонала
- синдром, характеризуемый постоянными и неустойчивыми болевыми сигналами печени с гистологическими признаками воспаления и гепатоцеллюлярным некрозом. Он определяется как хронический, если клинические симптомы наблюдаются в течение 6 месяцев или более и вызывается, прежде всего, гепатотропными вирусами B, C и D Морозов И.А., 2010
Этиологический фактор Степень активности Стадия печеночного процесса IWP. WCG – 1994 J.G.Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagele, et al. Hepat; 1994;14:1513-1520 Спектр внепеченочных проявлений
I Этиология аутоиммунный гепатит хронический вирусный гепатит В хронический вирусный гепатит С хронический вирусный гепатит D хронический вирусный гепатит, не характеризуемый иным образом хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или как аутоиммунный хронический лекарственный гепатит первичный билиарный цирроз первичный склерозирующий холангит болезнь Вильсона-Коновалова болезнь недостаточности альфа-антитрипсина печени
II Степень активности патологического процесса минимальная ( 1-3 балла) слабо выраженная ( 4-8 баллов) умеренно выраженная ( 9-12 баллов) резко выраженная ( 13-18 баллов) Индекс гистологической активности (ИГА), R. G. Knodell и соавт., 1981 АЛТ - 1-5 N – минимальная активность АЛТ – от 5 N до 10 N – умеренная активность АЛТ > 10 N – высокая активность А1 А2 А3 METAVIR
МИНИМАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ СЛАБОВЫРАЖЕННАЯ АКТИВНОСТЬ МОСТОВИДНЫЙ НЕКРОЗ
III Морфологические стадии патологического процесса 0 – фиброз отсутствует I – слабо выраженный (портальный) фиброз II – умеренно выраженный фиброз ( порто-портальные септы) III - выраженный фиброз (портально-центральные септы) IV – цирроз печени
F1 F2 F3 F4 портальный фиброз порто-портальные септы портоцентральные септы цирроз печени Портальная долька Классическая долька Портальный ацинус
IV Фазы патологического процесса для неверифицированных ХГ – обострение или ремиссия для верифицированных вирусных гепатитов - репликация или ее отсутствие Фаза репликации - активную продукцию вируса в гепатоцитах
Репликация вируса в печени и вне ее Мутации геномов вируса, ге т ероген н ость генотипов, наличие квазивидов ( ВГС), рекомбинантные формы Прямой цитопатический эффект (при ВГС ) Иммунологические и иммунопатологические нарушения В.В. Серов, Н.А. Мухин, 2000; M. R. Gopal et al., 19 9 0 Патогенез ВГВ - и ВГС -инфекций «хроническая инфекция»
Этиологический фактор Степень активности Стадия печеночного процесса IWP. WCG – 1994 J.G.Desmet, M. Gerber, J.H. Hoofnagele, et al. Hepat; 1994;14:1513-1520 Спектр внепеченочных проявлений
II тип III тип МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ - моноклональный IgM ( или IgG) I тип СМЕШАННЫЕ - моноклональный IgM + поликлональный IgG - поликлональный IgM +поликлональный IgG Криоглобулины – белки с аномальной температурной растворимостью, способные образовывать гель, либо преципитировать при 37 ° С (Lerner A.B., Watson C.J., 1947) Сосудистая пурпура
Внепеченочные поражения, для которых доказана роль HCV в качестве одного из этиологических факторов В-клеточная неходжкинская лимфома Моноклональная иммуноглобулинопатия Узелковый полиартериит Синдром Шегрена Иммунная цитопения Поздняя кожная порфирия (спорадическая форма) Красный плоский лишай Сахарный диабет II типа Аутоиммунный тиреоидит
1. Аутоиммунный гепатит К72. 3 3. Хронический вирусный гепатит В В18. 1 7. Хронический гепатит, не классифицируемый как вирусный или аутоиммунный К73. 9 8. Хронический лекарственный гепатит К73. 8 4. Хронический вирусный гепатит В с D -антигеном или хронический вирусный гепатит D В 18. 0 6. Хронический вирусный гепатит не характеризуемый иным образом В18. 8 5. Хронический вирусный гепатит С В18. 2 2. Первичный билиарный цирроз К74. 4 9. Алкогольный гепатит К70. 1 Неалкогольный стеатогепатит ? ГЦК ХГ Е itus ЦП факторы повреждения Вирусы Алкоголь Иммунные Лекарственные Метаболические Канцерогены Генетические и др. МКБ - 10
Методы исследований БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ МОРФОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МАРКЕРЫ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ IFA PCR УЗИ ЭГДС, ЭРХПГ, КТ, МРТХ
ВГВ ВГС ВГD репликации HBeAg anti-HCVс IgM anti-HDV IgM HBcAb IgM HCV RNA HDV RNA HBV DNA инфицирования HBsAg anti-HCV свидетельствуют HBsAb anti-HCV anti-HDV IgG о перенесенном HBcAb ОВГ HBeAb Маркеры инфицирования вирусами гепатитов
Тесты Биохимические параметры FibroTest α2- макроглобулин, гаптоглобин, ГГТП, общий билирубин, аполипопротеин A1 FibroSpect II α2- макроглобулин, гиалуроновая кислота, тканевые ингибиторы металлопротеиназ FibroSURE α2- макроглобулин, гаптоглобин, ГГТП, общий билирубин, аполипопротеин A 1, АЛТ, АСТ, холестерин, триглицериды, глюкоза APRI АСТ / тромбоциты Forns индекс Возраст, тромбоциты, ГГТП, холестерин FIB-4 Тромбоциты, АЛТ, АСТ, возраст HepaScore α2- макроглобулин, гиалуроновая кислота, ГГТП, общий билирубин Fibrometer Возраст, пол, α2- макроглобулин, гиалуроновая кислота, тромбоциты, протромбиновый индекс, АСТ, мочевина
Нет необходимости голодать Продолжительность исследования 5 мин 10 успешных замеров Срединное значение = истинное значение Результат выражается в кПа Трудности интерпретации : асцит, ожирение Транзиентная эластометрия
Эластичность 7,7 кПа F 2 по METAVIR Хронический гепатит С Порто-портальные септы
Биопсия печени УЗ-контроль Чтобы получить достоверные результаты гистологического исследования, образец ткани печени должен быть длиной не менее 10 мм и содержать не менее 6 порт. трактов Чрескожная пункционная биопсия печени
HBcAg HBsAg Иммуногистохимия антигенов ВГВ - вирионов отсутствие HBcAg И.А. Морозов, 2007
МНОЖЕСТВЕННЫЕ ВИРИОНЫ И ТОРООБРАЗНЫЕ МИТОХОНДРИИ - ОСНОВНЫЕ СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ HBV- ИНФЕКЦИИ Морозов И.А., 2008-2011
Хронический вирусный гепатит В
HB е Ag Нуклеокапсид ДНК полимераза Оболочка HB с Ag HBsAg Геном ДНК ВИРУС ГЕПАТИТА В ( ВГВ )
Характеристика вируса гепатита В Семейство - Hepadnaviridae двухцепочечная ДНК 3200 нуклеотидов 4 гена (S, C, P, X) 42 нм (40-48 нм) 10 генотипов A-J 150 субтипов Т ½ - 24 ч синтез – 10 11 вирионов/сут
Население мира 7 млрд. 2 млрд. инфицированы HBV 300–400 млн. - хроническая ВГВ- инфекция 25% умирают от ЦП или ГЦК в течение жизни WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int and www.cdc.gov Распространение ВГВ - инфекции и ее последствия
Интерпретация HBs Ag Anti- HBs anti - HBc H B e Ag anti - HBe HBV DNA IgM IgG Ранняя фаза ОГВ (поздний инкубационный период) + - - - - - +++ ОГВ на стадии первых проявлений заболевания + - - - + - +++ ОГВ (разгар заболевания) + - + + + - +++ Серологическое «окно» в фазе реконвалесценции - - + + - + + Реконвалесценция - + - + - + - Хронический HBeAg - позитивный ГВ + - - + + - +++ Хронический HBeAg -негативный ГВ + - - + - + ++ Обострение ХГВ; реактивация хронической HBV -инфекции + - +/- + +/- +/- ++ Иммунитет после перенесенного ГВ - + - + - +/- - Иммунитет после вакцинации - + - - - - - Профиль серологических маркеров HBV и их интерпретация
острый самолимитирующийся ГВ (ОГВ) хронический гепатит В (ХГВ) «носительство» HBsAg в отсутствие выраженных симптомов гепатита ~ х ронический гепатит В низкой активности с нормальным уровнем трансаминаз
³ 8% - высокая 2-7% - умеренная <2% - низкая * Россия – 7% населения Распространенность гепатита В в мире Половина населения мира живет в областях с высокой распространенностью ВГВ - инфекции http://www.who.int/vaccines-surveilllance/graphics/htmls/hepbprev.htm
F – Латинская Америка G – Франция США H – Мексика Латинская Америка Дальний Восток B и C География распространения генотипов вируса гепатита В ( A - H ) Северная Европа США A Средиземноморье D Россия D Индия A Африка E и D
Различия между генотипами >8% D. Glebe 2007 Различия между субтипами > 4 % D. Glebe 2007 Коинфекция разными генотипами От 4,4% ( Япония ) До 17,5% (Зап. Африка) H. Kato et al., 2003 C.M. Olinger et al., 2006 Рекомбинация между генотипами До 16% (22/136) между генотипами В и С в Китае K. Luo et al., 2004 Клиническое значение Генотип С связан с более тяжелым заболеванием печени по сравнению с генотипами B и D Генотип А связан с HBeAg +, ответ на ИФН; генотип D – с анти-НВе+ T.N. Duonq et al., 2004 H.B. Kong et al., 2007 P. Halfon et al., 2006
Заболеваемость ХГВ превзошла показатель заболеваемости ОГВ более чем в 6 раз, а заболеваемость ХГС и ОГС различались почти в 20 раз
Fattovich G. et al. Gut 2008;57: 84-90. Torresi J. et al. Gastroenterology 2000;118: 83-103. Fattovich G. et al. Hepatology 1995;21: 77-82. Perrillo R. et al. Hepatology 2001;33: 424-432. Хронический гепатит В Цирроз печени Печеночная недостаточность ГЦК Смерть 5 -10% 30% 23% в течение 5 лет Трансплантация печени Молниеносное течение ОГВ > 90% детей < 5% взрослых 15-20% 6-е место в США ( ~ 5%) 5% в течение 5 лет
1. Haimen City Cohort Chen G, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101: 1797-1803. n= 83 794 пациентов ( 1992 1 993 гг. ) n=2 354 пациентов были включены в анализ летальности ( let. n=448) 2. Fox Chase Centre Cohort Study Evans AA, et al. AASLD 2004, А. 144. n=3754 американцев азиатского происхождения ( длит. 1-17 лет; ГЦК – n= 27) 3. R.E.V.E.A.L Study Group Chen G, et al. JAMA 2006;295: 65–73 ; Iloeje UH, et al. Gastroenterol 2006; 130:678–686. Общая когорта - 8 9 293 пациентов ( 19 91 200 4 гг. ) ХЗП с высокой вирусной нагрузкой Фиброз Цирроз ГЦК Смерть ГЦК
1 (0.5–1.8) 1.5 (0.2–11.8) 1.8 (0.5–5.8) 13.4 (1.9–97.1) 9.9 (3.2–31.0) 1.2 (0.6–2.3) 0 5 10 15 ГЦК n=231 ХЗП n=85 Внепеченочные n=132 Причины смерти Относительный риск * (95% ДИ ) Высокий Низкий Haimen City когорта : высокий уровень HBV DNA увеличивает относительный риск смертности от ГЦК и ХЗП Chen G, et al. AASLD 2004, Poster 1362. (>10 3 – <10 5 ) (≥10 5 ) Исходный уровень HBV DNA ( копии / мл )
Goebel T, et al. AASLD 2008. Abstract 973. 24 42 26 0 20 40 60 80 100 Цирроз Фиброз Воспаление Пациенты (%) N = 252 АЛТ N м < 23 U/L ж < 19 U/L Оценка фиброза проводилась по Desmet/Scheuer 2 независимыми патологами 2 балла свидетельствовали о наличии фиброза или воспаления
HBeAg- позитивный HBeAg- негативный / анти HBe- позитивный Фазы хронической HBV - инфекции Репликативная, или фаза иммунной толерантности Клиренс HBeAg Фаза низкого уровня репликации Реактивация HBV Brunetto MR J Hepatol 1991 ДНК HBV АЛТ Оптимальное время для лечения
Фаза HBV -инфекции HBeAg АЛТ HBV DNA Степень воспаления и фиброза Лечение показано Иммунная толерантность + до ВГН ≥ 10 млн. МЕ/мл (оч. высокий) От отсутствия до минимальной Нет Иммунная активность + / - 20 000 МЕ/мл (высокий) От умеренной до выраженной Да Неактивная фаза - до ВГН < 2000 МЕ/мл (низкий) От отсутствия до умеренной Нет Клиренс HBeAg - до ВГН < 2000 МЕ/мл (низкий) От отсутствия до умеренной Нет
HBeAg- позитивный ХГВ: частота HBeAg сероконверсии – 8%-15% в год ( G.Fattovich, Semin Liver Dis 2003) HBeAg -негативный ХГВ: спонтанная элиминация HBsAg – 0,5% в год (S.Hadziyannis, Hepatology 2001 ; G.Papathedoridis, J Hepatol 2001 ; YS Hsu, Hepatology 2002)
Латентная ( occult, silent) HBV -инфекция - «присутствие DNA HBV в печени пациентов (независимо от наличия DNA HBV в крови), в сыворотке крови которых доступными методами не определяется HBsAg » EASL, 2008 Raimondo G. Navarra G., Mondello S. et al. Occult hepatitis B virus in liver tissue of individuals without hepatic disease Hepatology 2008 ; 48 : 743-746.
Профиль латентной HBV- инфекции 50% а nti-HBc ± 35% anti-HBs ± 20% маркеры HBV (-) HBsAg – (< 0,1 нг/мл) HBV DNA + ( <100 копий/мл ) Hollinger F.B., Sood G. Occult hepatitis B virus infection: a covert operation J. Viral Hepatitis 2010;17: 1–15. Главной причиной латентного течения HBV -инфекции является выраженная супрессия вирусной репликации и ингибирование экспрессии S гена
С., 25 лет Житель республики Тыва Группа – «условно» здоровое население Фельдшер КИБ Не вакцинирован против гепатита В АЛТ – менее ВГН HBsAg – 0,01 (-) DNA HBV (+), < 1000 копий/мл Генотип D HBV Y206C ( в нуклеотидной последовательности S- гена DNA HBV генотипа D выявлена в позиции 206 аминокислотная замена тирозина – Y на ци c теин – C) Y206C «а» - детерминанта M. Kann, Hepatitis B virus edited by CL Lai & S Locarnini, International medical press, London, 2002 : 9-22. Диагноз: латентная HBV -инфекция, генотип D HBV, Y206C 122-137 а.п. 139-149 а.п. SHBsAg
Пациентка М., 62 лет Жалобы – тянущие боли в правом подреберье На догоспитальном этапе АЛТ – 2-3 ВГН ХГ н/э, гипертоническая болезнь, сахарный диабет 2 Госпитализация – неалкогольный стеатогепатит? ИМТ – 27 кг/м 2 Печень – незначительно увеличена АЛТ – 1,5 ВГН Anti-HCV (-), HBsAg (-), anti - HBc (+), HCV RNA (-), HBV DNA (-) Биопсия печени – стеатогепатит А 1, ИФ – 1 балл Диагноз: неалкогольный стеатогепатит НАСГ
И.А. Морозов, 2010 Электронная микроскопия HBsAg HBV HBsAg DNA HBV (+), генотип D HBV Диагноз: латентный гепатит В Иммуногистохимия Иммуноцитохимия коллаген
Группы препаратов Лекарственные препараты Алкилирующие цитостатики Циклофосфамид, ифосфамид, хлорамбуцил карбоплатин, цисплатин Противоопухолевые антибиотики Антрациклин, блеомицин, митомицин, актиномицин Антиметаболиты Цитарабин, фторурацил, гемцитабин меркаптопурин, метотрексат, тиогуанин Иммунопрепараты Ритуксимаб (anti-CD20), алемтузумаб (anti-CD52), инфликсимаб ( anti-TNF ) Кортикостероиды Преднизолон, дексаметазон и др. Средства растительного происхождения Винкристин, винбластин Lalazar G., Rund D., Shouval D. Br. J. Haematol. 2007 ; 136 : 699-712.
Хронический гепатит дельта
Марио Риззетто
«Новый антиген сначала считали маркером вируса гепатита B (HBV) и ввиду его замысловатого истинного характера, было возможно, что он умрет как еще один странный антигенный подтип HBV, как и многие другие, которые были описаны в 1970-х годах. К счастью, вместо этого, сотрудничество, которое началась в 1978 году, между группой из Турина, национальным институтом здравоохранения и Джорджтаунским университетом США привело только спустя год ( 1979 г.), к неожиданным и удивительным открытиям в вирусологии. Эксперименты на шимпанзе показали, что Дельта антиген не компонент HBV, а отдельный дефектный вирус, требующий вирус гепатита В для развития инфекции» Марио Риззетто
36 нм; 1700 нт для репликации HDV для построения HDV HBsAg
INFECTHION AND IMMUNITY. Mar. 1984: 1000-1005. F. BONINO, B. HOYER, J. WAI-KUO SHIH et al. Delta Hepatitis Agent: Structural and Antigenic Properties of the Delta-Associated Particle.
HDV Вироиды (Т.О. Diener, 1971) Сходства Геном представлен кольцевой одноцепочечной РНК HDV (-) 1700 нуклеотидов Не имеет специфического фермента репликации (использует РНК полимеразу II клетки человека ) Геномные и антигеномные нити РНК содержат рибозим (репликация HDV) Геном представлен кольцевой, одноцепочечной РНК (300-400 нуклеотидов) Не имеют специфического фермента репликации (использует РНК полимеразу клетки растений ) РНК содержат рибозим Отличия РНК (только 1 из 6 ORF) кодирует белок HDAg. Имеет белковую оболочку ( HDAg ) Репликация происходит с участием вируса-помощника (HBV). Вызывает заболевание у человека (поражение печени). РНК не кодирует собственных белков Не имеют белковой оболочки Реплицируются самостоятельно, без участия вируса-помощника. Вызывают болезни растений Вирус гепатита дельта и вироиды
Сыворотка anti-HDV IgG anti-HDV IgM anti-HBc IgM HDAg HDV RNA, генотип Печень HDV Ag HDV RNA Ко-инфекция 25-30%, ХГ D 4-6 % Суперинфекция 70-75%, ХГ D 80-85% Crowford J.M., 2005 Латентная или автономная HDV -инфекция Сыворотка : anti-HDV IgG + / HBsAg - Ткань: HDV RNA + / HDV Ag +
Форма Г D anti-HDV IgM anti-HDV IgG HDV RNA, копии/мл HBs Ag H В e Ag anti- HBe anti- HBc IgM HBV DNA, МЕ/мл В сыворотке крови Коинф. HBV+HDV + + + + + - + + 20000 ХГВ+ суперинф. HDV + + + + - + - +/- <2000 ХГ D c реплик. HDV + + + 10 5 -10 7 + - + - +/- <2000 ХГ D с реплик. HDV и HBV + + + 10 5 -10 7 + - + - +/- >2000 Цирроз печени HBV+HDV +/- + +/- 10 3 -10 7 + - + - +/- <2000 Реконвалесц. коинф. HBV + HDV - + - + - + - - В ткани печени HDAg HDV RNA HBsAg HBcAg DNA HBV ХГ HBV+HDV + + + -/+ -/+ Маркеры HDV - и HBV -инфекций при различных клинических формах
… Гепатит дельта может быстро распространяться, возможно, через контакт с инфицированными выделениями из открытых повреждений кожи, при обмене игл или шипов для удаления личинок из кожи, или, возможно, существует механическая передача через неизвестных насекомых…
Wedemeyer H., е t al., 2007; Erhardt A., et al., 2010; Genn é D., et al., 1990; Niro G., et al., 2010; Erhardt A. et al., 2010; Genn é D. et al., 1990; Niro G. et al., 2010
Распространенность anti-HDV среди HBsAg – позитивных лиц в регионах Российской Федерации 1- Республика Тыва 2- Московская обл. 3- Республика Саха (Якутия) 4- Ростов-на-Дону 5- Хабаровск 6- Екатеринбург % Московская обл. 0% Екатеринбург 16,7% Ростов-на-Дону 0% Хабаровск 5% Республика Тыва 46,5% Якутия 12,5%
Pascarella S. and Negro F. Hepatitis D virus: an update // Liver International. – 2011. – Vol. 31. – P. 7-21.
5-10% В течение 2 лет - декомпенсация печеночного процесса В течение 10-20 лет - цирроз печени Хронический гепатит Стабильное течение 70-80% 15% Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. Review. J. Hepatol. 2009; 50: 1043-1050. Естественное течение хронического гепатита D
Пациент К., 21 год Жалобы – ноющие боли в правом подреберье, выраженная слабость, желтушность склер и кожных покровов Острый вирусный гепатит в детстве (этиология не уточнена) Вакцинирован против гепатита В в 2008 г. (3 дозы) Госпитализация 24.07.2009 г. Состояние тяжелое: интенсивная желтуха, заторможен Печень не увеличена, селезенка – у реберной дуги Печеночная кома IV (25.07. – 01.08.2009 г.) АЛТ – 9,5 ВГН ; билирубин – 19 ВГН ; о. белок – 57,2 г/л ; ПИ – 33% Пребывание в стационаре – 52 дня При выписке: АЛТ – 2 ВГН ; билирубин – 24, 76 мкмоль/л HBsAg (+), anti - HBc (+), HBeAg (-), anti - HBe (+), HBV DNA (-), anti - HDV (+), HDV RNA (+), генотип 1, anti - HCV (-), RNA HCV (-) Диагноз: суперинфекция HDV, генотип 1 HDV, желтушная форма, фульминантное течение (печеночная кома)
I поколение II поколение III поколение 55 л. 5 8 л. 5 8 л. 36 л. 28 л. 10 л. 4 г. здоровый HBsAg HBV DNA anti-HDV HDV RNA + anti-HBc Семейные очаги инфицирования HBV и HDV в Тыве ЦП B+D Let Наличие семейных очагов 12,7 % (n=27)
65% 43% 27% 20,6% Частота цирроза печени В+ D Блохина Н.П., 1989 ( n= 95) 82% Абдурахманов Д.Т., 2006 ( n= 6 4) Gaeta et al., 2000 ( n=69) Gross T. et al., 2008 ( n= 82) ИПВЭ, Гепатол. центр 2009-2011 ( n= 44 / 214 ) Манифестация ЦП – кровотечением из ВРВП – 45,4% ( n=20)
HDV- инфекция. Ложная долька, обильно инфильтрирована лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. х250
0 10 20 30 40 50 60 0 2 4 6 8 10 12 14 Кумулятивная частота, % Риск развития ГЦК при хронической дельта-инфекции Hadziyannis S. et al., 1996 За период наблюдения 2009-2011 гг. (0-6 мес. ) ГЦК диагностирована у 2 / 214 (0,93%) пациентов, наблюдавшихся сотрудниками Гепатологического центра г. Кызыла и клинического отделения вирусных гепатитов ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН. Средний возраст пациентов с ГЦК – 50,5 лет
преобладание мужчин молодого и зрелого возраста у половины пациентов в анамнезе наличие острого вирусного гепатита тяжелое течение в случаях суперинфекции ВГ D, включая фульминантный вариант нередко установление хронического поражения печени (ХГ и ЦП) при первом обращении преобладание HBeAg-негативного варианта ХГ В+D связь клинических проявлений с сочетанием генотипов HBV HDV (наиболее неблагоприятный - HBV F + HDV 3) полиморфизм клинической симптоматики наличие семейных очагов HDV- инфекции Особенности течения хронического гепатита D (1)
высокая активность печеночного процесса большая частота аутоиммунных нарушений резистентность к противовирусной терапии быстро прогрессирующее течение с исходом в ЦП, особенно у детей рожденных от инфицированных ВГВ матерей высокий уровень летальности вследствие развития кровотечения из ВРВП высокая частота формирования ГЦК высокая частота билиарной патологии (ЖКБ, бил. сладж, холестероз)
Хронический вирусный гепатит С
Michael Houghton Qui-Lim Choo George Kuo Daniel Bradley 198 9 г. Методами молекулярной биологии выделен геном вируса гепатита С Получены иммунореактивные олигопептиды, реагирующие с антителами, циркулирующими в крови больных хроническим гепатитом ни А, ни В, что стало основой диагностических препаратов для выявления антител к HCV
Flaviviridae (Hepacivirus), 9600 нк, 30-60 нм 6 основных генотипов и 5 дополнительных Более 100 субтипов Квазивиды ВГС Рекомбинантные варианты ВГС ( 2 k1b, 1 а/1 b) У трети больных ХГС определяется RNA GBV-C Т 1/2 - 3 час ; синтез вирионов - 1,1 х 10 12 / сут Оболочка gp70 (E2) gp31 (E1) Клеточная мембрана Core (p21) РНК
Население мира 7 млрд. В развитых странах хроническая ВГС - инфекция - 2-5% Распространение ВГС - инфекции и ее последствия ВОЗ (2010-2020 гг. ) ЦП С - на 60% ГЦК - на 68% Декомпенсация ЦП - на 280% Летальность - в 2 раза 170 млн. инфицировано ВГС Shepard C., Finelli L., Alter M. Global epidemiology of hepatitis C virus infection // Lancet Infect. Dis. 2005 ; 5 : 558-567
Пациенты (n) Пик ХГС Пик циррозов Reprinted from Gastroenterology, 138, Davis GL, et al, Aging of hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression, 513-521, Copyright 2010, with permission from Elsevier. Прогноз развития НС V- инфекции в США 6,000,000 5,000,000 4,000,000 3,000,000 2,000,000 1,000,000 0 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2030 2020 Все инфицированные HCV ХГС ОГС Цирроз годы
Естественное течение гепатита С Острый гепатит C Хронический гепатит 50 - 85% Цирроз 20 - 30% Декомпенсация 6 - 10% ГЦК 5 - 10% Смерть 5 - 10% 10 - 30 лет
50% 19% ОТСУТСТВИЕ ОТРИЦАТЕЛЬНОЙ ДИНАМИКИ ОТРИЦАТЕЛЬНАЯ ДИНАМИКА 50% ЦП Takahashi М. et al., 1993 Естественное течение хронической ВГС-инфекции c минимальной активностью (по данным пятнадцатилетнего наблюдения)
ВГВ ВГС ВГD репликации HBeAg anti-HCVс IgM anti-HDV IgM HBcAb IgM HCV RNA HDV RNA HBV DNA инфицирования HBsAg anti-HCV свидетельствуют HBsAb anti-HCV anti-HDV IgG о перенесенном HBcAb ОВГ HBeAb “Изолированные” HBcAb и HBeAb требуют исследования HBV DNA и маркеров HCV Сывороточные маркеры
Слабая внутридольковая лимфоцитарная инфильтрация. Мелкие осмиофильные включения в цитоплазме многих гепатоцитов. Окраска толуидиновым синим. х 630 Хронический гепатит С Пучки коллагеновых волокон в пространстве Диссе и между гепатоцитами. х 5000 И.А. Морозов, 2008 г.; ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН
ВГС Иммуноцитохимия ВГС с Protein A-Gold (15 нм ) коньюгат 100 nm И.А. Морозов, 2009 г., ИПВЭ
HBV 300-400 млн. Вирусный микст-гепатит HDV ~20-50 млн. HBV + H С V 7-17% HCV 1 70 млн. HBV + HDV 5-10% HVB + H С V + HDV ~ 1% http://www.who.int/topics/hepatitis/ru/
Лечение хронических вирусных гепатитов
Профессор Шейла Шерлок 1918-2001 Электронный опрос - У специалистов какой специальности должны лечиться больные хроническим вирусным гепатитом? 60% - у инфекционистов 30% - у гастроэнтерологов 10% - затруднились ответить Профессор Шейла Шерлок - А я голосовала за гастроэнтерологов Впрочем, все равно, был бы врач хороший –
Терапия хронического гепатита С
Показания к лечению HCV-инфекции Острый гепатит С Хронический гепатит С Компенсированный цирроз печени С Декомпенсированный цирроз печени С (перед трансплантацией печени) Возвратная HCV -инфекция у пациентов, перенесших трансплантацию печени NIH Consensus Conference Hepatol., 2002 ; 36 (5, Suppl. 1) : 3-19 Strader D.B. et al. Hepatol., 2004 ; 39 (4) : 1147-1171 Рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации, 2006 Thomas R.M. et al. Liver Transpl. 2003; 9: 905-915 С hany M. G. et al. Hepatol., 2009; 49: 1335-1374
Интерферон альфа 2 a, интерферон альфа 2 b Пэгинтерферон альфа 2а, пэгинтерферон альфа 2 b Рибавирин
Интерферон-альфа (3 млн МЕ) Интрон А (США) Роферон (Швейцария) Реальдирон (Израиль) Альфаферон (Италия) Реаферон (Россия) Интераль (Россия) Альтевир (Россия) Альфарона (Россия) Эбирон (Куба) Препараты интерферона, разрешенные к применению в Российской Федерации
ПэгИФН- новое поколение пегилированных интерферонов ПэгИФН альфа-2 b (1,5 мкг/кг/нед) ПэгИФН альфа-2а (180 мкг/нед)
Быстрый распад после инъекции Короткий период полужизни (3–8 ч ) Низкое накопление в органе-мишени Быстрое выведение почками Ограниченная эффективность Частое введение Тяжелые побочные эффекты
Сопутствующие тяжелые заболевания (сердечно-сосудистые, легких, почек, неврологические, психические, сахарный диабет) Декомпенсированные циррозы печени ( Child-Pugh B, C) Аутоиммунные нарушения (в т.ч. HCV- ассоциированный аутоиммунный гепатит) Наркомания, алкоголизм, ВИЧ Цитопения: лейкопения ( < 1,5 тыс.), тромбоцитопения ( < 100 тыс.) Анемия ( Hb < 120 г/л) Беременность
Американская коллегия врачей и Американская ассоциация по изучению заболеваний печени ( AASLD ) предлагает рассмотреть назначение ПВТ через 8-12 недель от установления диагноза ОГС. Рекомендуется применение больших доз ИФН-α короткого действия (5-10 млн. МЕ ежедневно в течение 4 нед., затем 20 нед по 5 млн. МЕ ч/д в течение 20 нед.). При этом УВО и нормализация АЛТ достигается в 83-100% случаев Применение ПЕГ-ИФН-α-2 b в течение 12 недель позволяет достичь УВО у 90% пациентов в случаях начала терапии через 8-12 недель против 76% - при начале ПВТ через 20 недель от установления диагноза ОГС
0 25 50 75 100 Стойкий вируслогический ответ (%) Отсутствие терапии 0% Монотерапия 24 нед 6% Монотерапия 48 нед 16% Комбинированная терапия ИФН + РБВ 41% Генотип 2/3 75% − 80% ПЕГ - ИФН + РБВ 55% 1989 1995 1999 2001/ 2002 Генотип 1 45% − 50% Этапы противовирусной терапии ХГС на основе интерферона-альфа и увеличение эффективности терапии за последние 20 лет 2008
Синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием Обладает широким спектром активности против РНК-содержащих вирусов Рибавирин (РБВ)
рибавирин-монофосфат ингибирует инозин-монофосфат-дегидрогеназу, что приводит к синтезу РНК ВГС с аномальными 5 ’ -концами рибавирин обладает прямым ингибирующим действием на вирусную РНК-полимеразу подавляет синтез белка и нуклеиновых кислот, снижает выработку провоспалительных цитокинов индуцирует апоптоз инфицированных клеток Механизмы действия рибавирина
Lau et al., Hepatol 2002; 5 ( 5 ) гепатоцит Механизмы действия Рибавирина
Ребетол США Рибавирин-Медуна Германия Рибавин Индия Веро-рибавирин Россия Рибапег Россия Рибамидил Россия, Арвирон Россия Рибавирин-верте Россия Препараты рибавирина, разрешенные к применению в Российской Федерации
AASLD PRACTICE GUIDELINES Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C: An Update M. G. Ghany, D. B. Strader, D. L. Thomas, L. B. Seeff H epatology, 2009; 49 (4): 1335-1374 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus Infection. A. Craxi et al. Hepatology, 2011;55(2):245-64 AASLD PRACTICE GUIDELINE : An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. M.G. Ghany, D.R. Nelson, D.B. Strader, D.L. Thomas, L.B. Seeff. Hepatology, 201 1; 54: 1433-1444. Методические рекомендации Диагностика, ведение и лечение HCV -инфекции Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (РЖГГК) -2010; 1: 61-68 (часть 1); 2010; 2: 66-72 (часть 2)
Цель противовирусной терапии ХГС Формирование стойкого вирусологического ответа и биохимического ответа, улучшение гистологической картины ткани печени Отрицательный результат анализа HCV RNA при чувствительности ПЦР 100 копий / мл или 50 МЕ / мл и нормальные показатели АЛТ / АСТ через 6 мес. после окончания лечения Предотвращение прогрессирования заболевания, вследствие прекращения активной репликации HCV в печени Каким образом клиницист может это оценить при обследовании больного ?
Определение генотипа HCV Генотипы 2, 3 (24 нед.) Генотипы 1, 4, 5, 6 (48 нед. ) Пег-ИФН- a 2 а 180 мкг / нед + рибавирин 800 мг / сут или Пег-ИФН- a 2 b 1,5 м кг / кг / нед + рибавирин - 800 мг/сут Стратегия лечения хронического гепатита C Пег-ИФН- a 2 а 180 мкг / нед + рибавирин 1000-1200 мг / сут или Пег-ИФН- a 2 b 1,5 м кг / кг / нед + рибавирин ( 800 мг и более) Рибавирин менее 65 кг – 800 мг/сут 65-85 кг – 1000- мг/сут более 85 – 105 кг -1200 мг/сут более 105 кг – 1400 мг/сут AASLD 2009 Ghany M. G. et al. Hepatol., 2009; 49: 1335-137
0 1 2 3 4 5 6 7 8 -6 0 6 12 18 24 30 36 42 48 4 8 12 24 Недели лечения РНК ВГС, МЕ / мл УВО Снижение 2 log 10 Чувствительность ПЦР Пег-ИФН- + рибавирин Рецидив Обострение во время ПВТ Недели наблюдения Отсутствие ответа РВО МВО УВО – устойчивыц вирусологический ответ МВО – медленный вирусологический ответ РВО – ранний вирусологический ответ БВО – быстрый вирусологический ответ БВО Индивидуализация терапии – вирусологический ответ на 4 и 12 неделе противовирусного лечения
“ Историческая ” “ Обновленная ” здоровая популяция * 40 МЕ / л муж 30 МЕ / л жен 30 МЕ / л муж 19 МЕ / л жен
Факторы вируса : генотип HCV вирусная нагрузка квазивиды мутации резистентность Факторы заболевания : стадия фиброза - внепеченочные проявления - синдром перегрузки железом - уровень АЛТ - стеатоз, стеатогепатит, ИР - HIV/HCV, HBV/HCV Факторы, определяющие эффективность противовирусной терапии Пег-ИФН /P БВ Факторы внешней среды : алкоголь наркотики лекарства Факторы больного : масса тела возраст раса пол генетические факторы ( IL28B) приверженность Факторы лечения : - длительность терапии нежелательные явления
Параметры Легко лечить Трудно лечить HCV генотип 2 3 4 1b 1a Полиморфизм IL28B CC CT TT Стадия фиброза F0–F2 F3 F4 Декомпенсация Предшествующая терапия Первич-ные Отсутствие УВО на Peg-IFN/RBV Отсутствие ответа на DAA Stefan Zeuzem, EASL 2012
Генетический полиморфизм гена IL28B человека, кодирующего интерферон - λ -3 ассоциируется с двукратной разницей в частоте вирусологического ответа у больных ХГС, инфицированных генотипом 1 b HCV GE D., Nature. 2009 Sep 17; Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Частота УВО у больных с наличием С /C аллели Генотип СС и УВО среди американцев – европейского происхождения, афроамериканцев и латиноамериканцев С цитозин Т тимин
Побочные эффекты терапии интерфероном- α (классификация по G. Dusheiko, 1997 г. ) Частые ( >20%) - нетяжелые побочные эффекты, не требующие изменения терапии Относительно нечастые ( <10%) - побочные эффекты, которые могут потребовать снижения дозы и / или отмены лечения Редкие тяжелые ( <1%) или опасные для жизни ( < 0,1%) побочные эффекты, требующие отмены лечения Необратимые побочные эффекты
Гриппоподобный синдром лихорадка, озноб, слабость, головная боль, миалгии, артралгии, тахикардия Симптомы со стороны ЖКТ снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея Изменения со стороны ЦНС нарушение концентрации, бессонница, раздражительность, депрессия Система дыхания кашель, одышка Кожа алопеция, зуд, сыпь, сухость кожи и др. Общие симптомы астенический синдром, снижение массы тела Аутоиммунные расстройства поражение щитовидной железы, выработка АТ и др. Лабораторные показатели тромбоцитопения, нейтропения, анемия
Анемия (гемолиз) Кашель Тератогенные и эмбриотоксические эффекты Диспепсические явления Гиперурикемия Нарушения функции щитовидной железы Аллергические реакции
Саркоидоз Ретинопатия Сахарный диабет Волчаночноподобный синдром Аутоиммунная гемолитическая анемия Иммунная тромбоцитопения Аутоиммунный гепатит Периферическая нейропатия Нейросенсорная тугоухость Язвенный колит Энцефалопатия Хашимото Обострение псориаза
Коррекция нежелательных эффектов при ХГС Лабораторный контроль Старт (0)-2-4-8-12-16-24-28-32-36-40-44-48---72----96 нед Стимуляторы нейтропоэза гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, 300 мкг 3 р/нед Стимуляторы эритропоэза осторожно (образ. антител, апласт. анемия) эритропоэтин-а, 30-100 МЕ/кг 3 р/нед Стимуляторы тромбопоэза элтромбопаг (тромбопаг) 30-75 мг/сут в течение 4 нед Коррекция гипотиреоза (контроль 0-12-24-48-24 нед) тироксин 25-50 мг/сут Коррекция депрессии ИОЗС, пароксетин, 20 мг/сут Профилактика и лечение энцефалопатии орнитин-аспартат 18 г/сут, лактулоза 30-90 мл/сут, рифаксимин 1200 мг/сут
LADR - L ow- A ccelerating- D ose R egimen – технология увеличения низких доз Стратегия антивирусной терапии у больных с декомпенсированным ЦПС Начальные дозы: ИФН alfa-2b или Пег-ИФН alfa-2b в сочетании с Рибавирином Увеличение дозы через 2 недели до 75% при переносимости Увеличение дозы через 4 недели до 100 % при переносимости Thomas R.M. et al. Liver Transpl. 2003; 9:905-915 Everson G. T. et al. Hepatology 2005; 42:255-262. 13.5% ежедневная доза соответствует 50% от полной дозы
Метаболический синдром Избыточная масса тела Гиперлипидемия НТГ, гипергликемия Артериальная гипертензия Патогенез ХГС + НАСГ Инсулинорезистентность Лептинемия Повышенный синтез TNFa HVC, G 1 a ( HGV ???) Гипокалорийная диета (2200 ккал / сут) Аэробные дозированные физические нагрузки (40-60 мин / сут) Хирургические методы снижения массы тела (установление баллона в желудке, наложение желудочно- кишечного анастомоза) Антиоксиданты (витамин Е, бетаин) Снижение инсулинорезистентности (метформин, пиоглитазон, розиглитазон) Гепатопротекторы (УДХК, ЭФЛ) Гиполипидемическая терапия (ингибиторы-ГМГ-КоА-редуктазы) Снижение синтеза ТНФ a (пентоксифиллин)
Lo Guercio et al., Alcohol, 2000 Количество пациентов (%) Дозы потребляемого алкоголя
Синдром перегрузки железом при ХГС Кровопускания до начала лечения / десферал, эксиджат Определение мутаций HFE- гена (C282Y, H63D ) Гепатобиоптат. Включения железа в цитоплазме отдельных клеток ретикулоэндотелиальной системы. Окраска по Перлсу. х 250
Имимунодепрессанты ПЕГ- ИФН- a + рибавирин АИГ АНА, АГМА, ЛКМ -1 гипергаммаглобулинемия увеличение IgG перипортальный гепатит ХГС anti-HCV HCV RNA стеатоз, 3а
Asselah T et al. Liver International 2012 Связывание с рецептором и эндоцитоз Слияние и «раздевание» Транспорт и высвобождение (+) RNA Трансляция и полипротеиновый процессинг Репликация РНК Вирусная сборка Ингибиторы NS5B полимеразы Нуклеоз(т)идные Ненуклеоз(т)идные * Роль в ЖЦ ВГС точно не установлена Ингибиторы NS5A* Ингибиторы NS3/4 протеазы Ингибиторы циклофилина Нейтрализующие антитела, Ингибиторы входа вируса Антисмысловые олигонуклеотиды Ингибиторы гликозилирования Core E1 E2 P 7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B 5 – –3
Peg-IFN Ribavirin Ингибиторы протеазы Peg-IFN Ribavirin Первая генерация ингибиторов NS3 / 4A протеазы HCV : телапревир и боцепревир в тройной терапии
Phase I Phase II Phase III Ингибиторы протеазы ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 BMS-650032 CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir BI 201335 Boceprevir Telaprevir TMC435 Ненуклеозидные ингибиторы полимеразы BI 207127 IDX375 ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS-791325 Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222 Нуклеозидные ингибиторы полимеразы IDX184 PSI-7977 RG7128 NS5A ингибиторы A-831 PPI-461 BMS-790052 BMS-824393 CF102
Терапия хронического гепатита В
Терапия хронического гепатита В « Цель - улучшение качества и продолжительности жизни за счет предотвращения прогрессирования болезни в ЦП (декомпенсирнованный) и ГЦК. … может быть достигнута в результате устойчивого подавления вирусной репликации … Однако полная вирусная эрадикация не наступает вследствие персистенции в ядре гепатоцита cccDNA (В1)» Конечные точки терапии: 1. Элиминация HBsAg (+/- HBsAg сероконверсия) (А1) 2. Длительная HBeAg сероконверсия (А1) 3. Уровень ДНК ВГВ неопределяемый или < 2000 МЕ/мл (А1)
Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenter Hepatol. 2006 ; 4 : 936-962. AASLD - Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatol. 2007 ; 45 : 507-539. - Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: Update 2009. Hepatol. 2009 ; 5 0 : 661-662. APASL - Liaw YF, Leung N, Kao JH et al. Chronic hepatitis B. Hepatol Int. 2008 ; 2 : 263-83. EASL - Management of chronic hepatitis B virus infection. Hepatol. 2012 ; 57 : 167–185. РГА - Рекомендации по ведению больных ХГВ 2009; 50 HBeAg ( + ) / HBeAg ( -) ДНК ВГВ > 2 000 МЕ/мл АЛТ > ВГН A2-A3 F2-F4
Interferon - alfa -2 b 5-6 млн Lamivudine 100 Adefovir 10 Peginterferon alfa-2a 180 Telbivudine 600 Tenofovir 245 199 0 1998 2002 2005 2006 2008 Entecavir 0,5; 1,0 Препараты для лечения хронического гепатита В - 20 12 Peginterferon alfa-2b 1 0 0
Фиксированный по времени курс лечения Отсутствие лекарственной резистентности Наиболее высокая частота клиренса HBeAg, HBsAg через 48 недель лечения Преимущества Недостатки Умеренная эффективность ( при АЛТ ≤ 2 ВГН, наиболее низкая при генотипе D) Плохая переносимость Инъекционный способ введения Применение при ЦП ограничено побочными действиями ИФН ИФН Иммунная система Цитокинопосредованное противовирусное действие Снижение вирусной репликации Иммуноопосредованный цитолиз
1. McMahon, et al. 2001 2. Hoofnagle, et al. 2007 3. Marcellin, 2008 (EASL) 3. Buster, 2007 (AASLD) 4. Korevaar, 2007 (AASLD) 0,1-0,8 1 1-2 2 1-2 11% 3 17% 4 1 – в высокоэндемичных областях 2 – в низкоэндемичных областях 3 – через 3 г o да при HBeAg (+) ХГВ через 4 года при HBeAg (-) ХГВ 4 – через 11 лет при HBeAg (+) ХГВ Спонтанная
HBeAg -позитивные пациенты Все генотипы HBeAg -негативные пациенты Генотип D HBeAg -негативные пациенты Не генотип D Положит. прогноз ( продолже-ние терапии ) 1 2 нед.: HBsAg < 1,500 < 20, 0 00 МЕ / мл УИК : 42% - 58% 24 нед. : 10% снижение HBsAg УИК : 58% после 2-х летней терапии 12 нед. : 10% снижение HBsAg УИК : 47% Отрицат. прогноз ( ранняя остановка терапии ) 12 недель: HBsAg > 20,000 МЕ / мл Устойчивый иммунный контроль (УИК) : 0%) 12 недель: Нет снижения HBsAg, снижение ДНК HBV < 2 log УИК : 0 % Нет данных Marcellin, et al. APASL 2010; Rijckborst, et al. AASLD 2010; Gane, et al. EASL 2011; Lampertico, et al. EASL 2011
Высокая противовирусная эффективность на фоне лечения Пероральный прием Хорошая переносимость Могут использоваться у пациентов с декомпенсированным циррозом печени после трансплантации органов на фоне иммуносупрессивной /химиотерапии Преимущества Недостатки Долгосрочная терапия Существует риск развития резистентности Меньшая частота клиренса HBeAg, HBsAg в течение 48 нед. лечения в сравнении с ИФН НА Прямое противовирусное действие (ИОТ) Синтетические молекулы, копирующие природные нуклеозиды и нуклеотиды (фосфорные эфиры нуклеотидов)
Дизайн и критерии включения в исследования различны 1. Lau GKK, et al. NEJM. 2005;352:2682 −26 95; 2. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123–129 ; 3. Marcellin P, et al. NEJM. 2003;348:808 − 814; 4. Lai CL, et al. NEJM. 2007; 357:2576 −25 88 ; 5. Chang TT, et al. NEJM. 2006;354:1001 − 1010; 6. Heathcote EJ et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):861A (Abstract LB6) PegIFN α-2a 1 ETV 4 LdT 3 LAM 3 TDF 5 32 % 21% 23% 22% 12% 0 10 20 30 40 HBeAg сероконверсия (%) ADV 6 21%
30 пациентов получили различные схемы НА в среднем в течение 93 мес (49 – 123 мес) 3/26 5/26 5/26 13/26 S. Chevaliez, C. Hezode, M. Grare, J-M. Pawlotsky, AASLD 2010
Препараты Значимые мутации в гене полимеразы ВГВ Аа замена N (%) Адефовир A181S 2 (1,6%) Энтекавир T184I 4 (3,3%) Телбивудин L199W 1 (0,8%) Кожанова Т.В. и соавт. ДЖИП – 2011. - № 18. – С. 41-47. . В России распространенность лекарственной резистентности к ламивудину – 4,5%
ИФН/ПЕГ-ИФН - определенная длительность лечения – 12 мес. - устойчивость ответа: HBeAg ( + ) ~ 80-90% HBsAg ( - ) ~ 15 -25% НУКЛЕОЗ(Т)ИДНЫЕ АНАЛОГИ - HBeAg+ до наступления сероконверсии HBeAg + ≥ 12 мес (консолидирующая терапия) устойчивость ответа ~ 80% - HBeAg-: до наступления клиренса HBsAg? - цирроз печени: пожизненно?
Ламивудин 1 Энтекавир 5,6 Телбивудин 2, 3 Адефовир 1 T енофовир 4 Развитие резистентности при длительной терапии аналогами нуклеоз(т)идов 3 года 1, 2% – 55% 11% 4 года 1, 2% – – 71% 18% 2 года <1% 0% 46% 3% 25% 1 год <1% 0% 23% 0% 5% 5 лет – – 80% 29% 1, 2% 6 лет – – – – 72 Weeks 1. Locarnini S. Hepato. l Int. 2008;2: 147- 1 51. 2. Lai CL, et al. N. Engl. J. Med. 2007; 357:2576- 257 8; 3. Liaw Y. F. et al. Gastroenterology 2009; 136:486- 4 95 ; 4. Snow-Lampart A. et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008; 48:745A ; 5. Baraclude E. U. SmPC, February 200 9;. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761 – 1, 2%
Аналоги нуклеоз (т) идов Мутации Р-гена Авторы, год Ламивудин M204V M204S M204I L180M L528M M552V M552I M552S L80V/I V173L M539V M.W. Li, 2005 R. Ling, 2006 Адефовир rtA181T/V rtl233V P237H N236T L217R V214A Q215S T. Yamazhan, 2007 P. Honkoop, 1998 O. Schildgen, 2006 Энтекавир rtL180M rtS202G/C rtT184S/A/I/L rtM204V/I rtM250I/V A. Hoyos-Orrego, 2002 Тенофовир rtA194T rtL180M rtM204V М. Nelson, 2003 Телбивудин rtL80V/I rtL180M rtM204I rtA181T/V L229W /V Z - M. Huang, 2005 Спектр мутаций в Р-гене ВГВ, ассоциированных с развитием лекарственной резистентности к НА
Оценка вирусологического ответа на 12 нед. (смена терапии если нет снижения на 1 log 10 МЕ/мл) Оценка вирусологического ответа на 24 неделе Полный вирусологический ответ Частичный вирусологич. ответ (60 < ДНК ВГВ < 2000 МЕ/мл) Недостаточный вирусол. ответ (ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл ) Продолжить лечение с оценкой уровня виремии каждые 24 нед. Препарат с низким генетическим барьером резистентности: добавить не имеющий перекрестной резистентности второй препарат или заменить на него Препарат с высоким генетическим барьером резистентности: продолжать лечение до 48 нед. и более Препарат с субоптимальным противовирусным действием: продолжать лечение до 48 нед. Сменить препарат или добавить не имеющий перекрестной резистентности второй препарат Нет полного ответа: добавить не имеющий перекрестной резистентности более мощный препарат Есть полный ответ: продолжить лечение Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: 1314-39.
Нежелательные явления Энтекавир Телбивудин Ламивудин Адефовир * Тенофовир * Головокружение +++ +++ +++ +++ Симптомы поражения ЖКТ +++ +++ +++ +++ +++ Головная боль ++++ +++ +++ +++ +++ Недомогание ++++ +++ +++ ++++ ++ Диспное + Сыпь +++ +++ + Тромбоцитопения + Лактоцитоз + + Гипофосфатемия ++++ Снижение клиренса креатинина +++ ++ Тубулярный некроз + + Панкреатит + ++ Повышение КФК ++++ +++ *- не зарегистрированы в РФ ++++ (1/10) – очень часто +++ (1/100-1/1000) - часто ++ (1/1000 – 1/10000) – редко + (> 1/10000) – очень редко Миалгия, рабдомиолиз ++ + Периферическая невропатия ++ + Повыш. амилазы и липазы ++ +++ +++ Спектр и частота нежелательных явлений при применении АН ( ад. по Expert Panel Italian Guidelines STI review, 2009 )
Ламивудин Были описаны случаи мышечных расстройств, включая рабдомиолиз Адефовир Риск почечных нарушений Энтекавир Выявлен риск развития опухоли у мышей и крыс в 2-годичном исследовании Телбивудин Случаи миопатии Комбинированная терапия с ПЕГ-ИНФ – повышенный риск периферической нейропатии Zeffix ® (lamivudine) SmPC 2007 Hepsera ® (adefovir dipivoxil) SmPC 2007 Baraclude ® (entecavir) SmPC 2007 Sebivo ® (telbivudine) SmPC 2008 Viread ® (Tenofovir DF) HIV SmPC 2007
Исследования генотоксичности ( in vitro) Исследования канцерогенности ( в эксперименте) Категория препаратов по применению у беременных * Ламивудин Показан риск генотоксичности Риск канцерогенеза не выявлен C Энтекавир Показан риск генотоксичности Показан риск канцерогенеза C Телбивудин Генотоксичность не выявлена Риск канцерогенеза не выявлен B * Категория В означает, что в исследованиях данного препарата у животных доказано отсутствие риска, исследования у человека не проводились (утверждено FDA ) Категория С означает, что исследования на животных показали риск для плода, необходимо соотносить пользу и риск применения данного препарата у беременной женщины Entecavir (BMS-200475) Antiviral drugs advisory committee (AVDAC) briefing document: 11 Mar 2005; Bridges E.D. Shanghai-Hong Kong Intern Liver Congress, 2006, Poster 179; Watts DH. Amer J Obstetrics Gynecology, 2004, 191, 985-992; Bryant ML Antimicrob Agents Chemother., 2001, 45(1) : 229-235.
Рекомендации беременным женщинам, инфицированным HBV Умеренная активность ХГВ, низкий уровень виремии - ПВТ до беременности Умеренная активность ХГВ (но не ЦП) - ПВТ до беременности, при получении ответа прекращение терапии до беременности Прогрессирующее течение ХГВ – ПВТ до и во время беременности, продолжение после родов Умеренная активность ХГВ, высокий уровень виремии – ПВТ в 3-м триместре беременности препаратами категории «В» (телбивудин, тенофовир) Wedemeyer H, et al. Dtsch Med Wochenschr. 2007;132:1775-1782. EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol.
Все новорожденные от матерей, позитивных по HBsAg, подлежат обязательной иммунопрофилактике ВГВ-инфекции Первое введение вакцины (а у детей от матерей, позитивных по HBsAg и/или HBeAg, в сочетании с введением HBIg) должно проводиться в первые 12 часов после рождения, последующие - через 1 и 6 мес., либо через 1, 2, 6 (12) мес. после введения первой дозы (быстрая схема) HBIg - «Антигеп» («Биомед», Пермь) и «Гепатект» (« Biotest Pharma », Германия). Оба препарата предназначены для внутривенного введения и содержат анти-Н Bs в концентрациях не менее 100 МЕ и 50 МЕ на 100 мг белков плазмы человека
Zhang L., Wang G., Hou W. et al. Contemporary Clinical Research of Traditional Chinese Medicines for Chronic Hepatitis B in China: An Analytical Review Hepatology, 2010; 51(2): 690–698. Traditional Chinese Medicines (200 растений) Лекарственные средства традиционной китайской медицины могут быть эффективнее дорогостоящих препаратов для лечения ХГВ Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В., Федосьина Е.А. Препараты растительного происхождения в лечении гепатита С. РЖГГК – 2—9; 9: 70-75.
Терапия хронического гепатита D
Тимозин Рибавирин Ламивудин Фамцикловир Адефовир не эффективны ИФН-альфа 5 МЕ ежедневно или 9 МЕ три раза/нед (СВО 23%) ПегИФН - альфа 180 мкг/нед (СВО 25 -27 %) 48-72 -96 нед EASL Clinical Practice Guidelinees : management of chronic hepatitis B J. Hepatol. 2009 ; Vol. 50 : 227-242.
HIDIT I - PegIFN-alfa2a (СВО 28%) - А defovir Германия, Турция, Греция 92 больных Wedemeyer H., Yurdaydin C., Dalekos G. et al. Peginterferon plus Adefovir versus either drug alone for hepatitis delta // NEJM. 2011 ; 364 : 322-331. HIDIT II – The Hep-Net International Delta Hepatitis Interventional Trial II (HIDIT-II) - Июнь 2009 г. - май 2017 г. Phase II : 96 нед. - 70 пациентов 1:1 - PegIFN-alfa2a (180 мкг ) + placebo versus - PegIFN-alfa2a (180 мкг ) + Tenofovir ( 245 мг ) - Наблюдение 358 нед.
III. Myrcludex B – ингибитор связывания HDV и HBV Myrcludex B – дериват L- протеина HBV, состоящий из 47 нт Urban S., 2010
Миробаланхебула «Золотистый» Миробаланхебула Гранат Эмблика Ластовник Краснодев Латук степной Цветки шиповника Мумие Шафран Мордовник Мускатный орех……….. IV. Биологически активные добавки, разработанные на основе рецептов тибетской народной медицины
Адъювантная (вспомогательная, дополняющая) терапия хронических вирусных гепатитов
154 Адъювантная терапия Имеет самостоятельное значение на различных этапах ведения пациента Используется как дополнительное средство в период проведения противовирусной терапии Является единственным способом лечения при невозможности проведения противовирусной терапии Применяется для лечения сопутствующих заболеваний, в том числе печени
Цитопротективное Литолитическое Антиоксидантное Антиапоптотическое Холеретическое Гипохолестеринемическое Иммуносупрессивное А HO С OOH D OH 3a,7b- дигидрокси-5 b -холановая кислота 7 УДХК – 7-бета-эпимер хенодеоксихолевой кислоты УДХК – третичная желчная кислота, образуется эндогенным путем в организме человека; 3% всего пула желчных кислот УДХК – наиболее гидрофильная из желчных кислот УДХК – первое сообщение об использовании при ХЗП в 1961 г. 13-15 мг/кг
ФОСФАТИДИЛХОЛИН – мембраностабилизирующее д-е Соль ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ - противовирусное действие Капсулы – 65 мг фосфатидилхолина и 35 мг тринатриевой соли глицирризина Лиофилизат (2,5 г) : 500 мг фосфатидилхолина и 200 мг глицирризина (в 10 мл апирогенной воды, 3/нед (6-12 мес.) Глицирризиновая кислота оказывает - противовоспалительное действие влияет на выживаемость пациентов с подострой печеночной недостаточностью (в сочетании с глицином и цистеином) улучшает функцию печени при циррозе с признаками активности - может предупреждать развитие ГЦК Dhiman R.K., Chawla Y.K. Dig. Dis. Sci. 2005 Oct; 50(10):1807- 18 12
Антиоксидантное действие - связывает свободные радикалы - снижает уровень ПОЛ Антифибротическое действие - тормозит синтез и отложение коллагена Антитоксическое действие - препятствует проникновению в клетку ядов бледной поганки: фаллоидина и а-аманитина 140 мг х 3 не менее 3 мес. основное действующее вещество – силибинин, получаемый из расторопши пятнистой – чертополоха
Растение Побочный эффект Действующее вещество Александрийский лист Гепатит Сенозид Валериана Гепатит Алкилирующие агенты Дубровник Гепатит, некрозы гепатоцитов Флавоноиды Жин Бу Хуан, плаун Гепатит Не известно Зеленый чай Гепатит Катехин Кава-кава Гепатит с последующим развитием ЦН и печеночной недостаточн. Не известно Карликовый дуб Гепатит Органические кислоты Комбуча (чайный лист) Гепатит Не известно Мелисса болотная Некрозы гепатоцитов Пулегон Whiting P. W., Clouston A., Kerlin P. Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med. J. Australia 2002 ; 177(8):440-443
Растение Побочный эффект Действующее вещество Мята болотная Некрозы гепатоцитов Пулегон Окопник лекарственный Вено-окклюзивный синдром, аденома печени, цирроз печени Алкалоиды пиррлизидина Омела Гепатит Не известно Сассафрас Гепатит, рак печени Сафрол Стеблелист Гепатит, гепатотоксичность Не известно Хамелеон белый Гепатит Гуммиферин, атрактилат калия Чистотел Гепатит Не известно Шлемник Гепатит Гликозиды Whiting P. W., Clouston A., Kerlin P. Black cohosh and other herbal remedies associated with acute hepatitis. Med. J. Australia 2002 ; 177(8):440-443
Ген возбудителя, кодирующий образование протективного антигена, встраивается в геном дрожжей П ротективный антиген - рекомбинантная вакцина против гепатита В HBsAg Ген, кодирующий HBsAg Вирус гепатита В Участок ДНК вируса, кодирующий HBsAg, Ген, кодирующий HBsAg, встроен в ДНК дрожжевой клетки Ферментация дрожжевых клеток Экстракция и очистка HBsAg Формулирование вакцины
Федеральный закон № 157-ФЗ (1998 г.) «Об иммунопрофилактике инфекционных болезней человека» Национальный календарь прививок (2002 г.) Вакцины Страна произ - води - тель Год регис - трации Штамм Количество серий, поступивших в ГИСК на контроль 2007 г. 2008 г. НПО «Комбиотех» РФ 1994 ay, ad Saccharomyces cerevisiae Hansenula polymorpha 2 33 Регевак-В РФ 2005 ay Hansenula polymorpha 6 3 Эбербиовак Куба 1992 ad Pichia pastoris 225 - Эувакс В Южная Корея 1999 ad Saccharomyces cerevisiae 5 - Энджерикс В Бельгия 1994-2000 ad Saccharomyces cerevisiae 15 - Н-В- VaxII США 2001 ad Saccharomyces cerevisiae - - Шанвак Индия 2001 ad Pichia pastoris 200 - Биовак Индия 2004 ad Hansenula polymorpha - - Серум Институт Индия 2005 ad Hansenula polymorpha 106 34
ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В ( национальный проект «Здоровье», 2006 г.) В СРЕДНЕМ уже ПРОДЛИЛА ЖИЗНЬ КАЖДОМУ ЧЕЛОВЕКУ в Российской Федерации на 3,5 месяца Материалы ИПВЭ им. М.П. Чумакова РАМН, 2007
Стандартная схема вакцинации 0, 1, 6 мес. Быстрая схема вакцинации 0, 1, 2 и 6 (12) мес. Эстренная схема вакцинации 0, 7, 21 день и 12 мес. 10 мМЕ/мл
Вакцина против гепатита В защищает против гепатита D
ГЕП-А-ин-ВАК-вакцина против гепатита А культуральная очищенная концентрированная адсорбированная инактивированная жидкая, Россия ГЕП-А-ин-ВАК-ПОЛ-вакцина против гепатита А культуральная очищенная концентрированная адсорбированная инактивированная жидкая с полиоксидонием, Россия Аваксим фирмы Санофи Пастер, Франция Вакта 50 Ед. фирмы Мерк, Шарп и Доум, США Вакта 25 Ед. фирмы Мерк, Шарп и Доум, США Хаврикс1440 фирмы ГлаксоСмитКляйн, Англия Хаврикс720 фирмы ГлаксоСмитКляйн, Англия ГЕП-А+В-ин-ВАК-вакцина гепатитов А+В, Россия Твинрикс-вакцина гепатитов А и В, ГлаксоСмитКляйн, Англия 10. Эпаксал-вакцина гепатита А фирмы Берна, Швейцария Схема вакцинации 0, 6 (12) мес.
Edvard Munch Крик Хронические вирусные гепатиты – серьезная проблема!
