1 Мицура Виктор Михайлович, К.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Вирусные гепатиты лекция 1
2 Определение Вирусные гепатиты (ВГ) – большая группа инфекционных заболеваний человека, характеризующихся преимущественным поражением печени. Заболевания имеют сходную клиническую картину (центральное место в клинике занимает поражение печени), но различаются этиологией, эпидемиологией, патогенезом и исходами.
3 ЭТИОЛОГИЯ
4 ВИРУСЫ ГЕПАТИТОВ и ВИРУСЫ, ПРЕТЕНДУЮЩИЕ НА ЭТУ РОЛЬ ВИРУСЫ С ФЕКАЛЬНО- ОРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА А ГЕПАТИТА Е ВИРУСЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА В ГЕПАТИТА D ГЕПАТИТА С ГЕПАТИТА G ( -A, B, C) ВИРУСЫ ГЕПАТИТОВ НИ А – НИ G TTV ( I – XVI) SEN (A,B, C, D,E, F,G,H) NV-F
5 ВИРУСЫ ГЕПАТИТОВ и ВИРУСЫ, ПРЕТЕНДУЮЩИЕ НА ЭТУ РОЛЬ ВИРУСЫ С ФЕКАЛЬНО- ОРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА А ГЕПАТИТА Е ВИРУСЫ С ПАРЕНТЕРАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧЕЙ ГЕПАТИТА В ГЕПАТИТА D ГЕПАТИТА С ГЕПАТИТА G ( -A, B, C) ВИРУСЫ ГЕПАТИТОВ НИ А – НИ G TTV ( I – XVI) SEN (A,B, C, D,E, F,G,H) NV-F
6 Вирус гепатита А ( HAV ) Открыт в 1973 году. семейство Пикорнавирусов (РНК),род Энтеровирусов. Во внешней среде относительно устойчив: - сохраняется в течение нескольких месяцев при t +4; - в течение нескольких недель – при комнатной t. - инактивируется при кипячении через 5 минут, при УФО (1,1 Вт) за 60 сек. Известен только один серологический тип HAV
7 Вирус гепатита Е (HEV) Открыт в 1983 году (М.С. Балаян и соавт.). Содержит РНК, Калициподобный вирус По сравнению с HAV, менее устойчив к химическим и термическим воздействиям
8 Вирус гепатита Е в экскрементах больного Метод иммунно-электронной микроскопии. Увеличение ×318000.
9 Вирус гепатита В ( H В V ) Открыт в 1965 году. семейство Гепаднавирусов (ДНК!) Высокоустойчив во внешней среде: - сохраняется в течение 3 месяцев при комнатной температуре; - инактивируется при кипячении через 20 минут, при стерилизации сухим жаром (160 ° С) – через 2 часа; в 1,5% растворе формалина – через 7 сут.
10 Схема строения HBV HBsAg – поверхностный ( surface ) антиген HB с Ag – сердцевинный ( core ) антиген HB е Ag – «антиген инфекционности», секретируемая растворимая часть HBcAg ДНК и ферменты ДНК-полимераза и протеинкиназа HBxAg
11 Нобелевская премия по медицине 1976 года За открытие «Австралийского антигена» ( HBsAg) Blumberg B.S. The Institute for Cancer Research Philadelphia, PA, USA
12 Схема строения вириона HBV и компонентов поверхностного антигена
13 ВИРУС ГЕПАТИТА В и HBsAg в СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНОГО ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ В ( метод иммунно-электронной микроскопии, увеличение х 252000 )
14 Мутантные варианты HBV В зоне генома, кодирующей синтез HBsAg – вирус с измененной структурой HBsAg недосягаем для вакцинных анти- HBs (« pre-S/S мутации»); В зоне генома, кодирующей синтез HB е Ag – HB е Ag – негативный гепатит В, при этом анти- HBe образуются (« pre-C мутации»). ВГВ самый изменчивый из известных ДНК- вирусов. Идентифицированы штаммы вируса гепатита В, имеющие мутации во всех генах вируса (установлено более 150 мутантных штаммов HBV ).
15 HBsAg РНК HDV D - антиген Вирус гепатита Дельта Hepatitis D (Delta) Virus Открыт в 1977 году ( M. Rizzetto ). Д ефектный вирусный агент. По своим функциональным характеристикам схож с вироидами растений. Требует для своего жизненного цикла наличия вируса-помощника (вируса гепатита В). Инфекционная активность HDV ~ в 100 000 раз ниже, чем HBV. Термоустойчив, выдерживает УФО
16 Вирус гепатита Дельта Hepatitis D (Delta) Virus Выделяют 3 генотипа HDV. В Европе и России распространен I генотип. Гепатит D встречается только у лиц, инфицированных HBV : - При одновременном инфицировании двумя вирусами В и D развивается коинфекция (микст-гепатит B+D). - Суперинфекция – к уже имеющемуся ВГВ присоединяется ВГD.
17 Вирус гепатита С ( H С V ) Открыт в 1989 году Флавивирус, c одержит РНК, Во внешней среде нестоек; инактивируется УФО, растворителями липидов; выдерживает нагревание до 50 ° С. Генетически неоднороден. Выделяют 6 генотипов и более 100 субтипов HCV. Высоко изменчив; «квазивиды».
18 Структурные и неструктурные белки HCV С – сердцевинный (ядерный, core ) - протеин Е1 и Е2 – гликопротеины оболочки ( envelope proteins ) HVR1 – гипервариабельный регион NS2, NS3, NS4, NS5 – неструктурные белки – ферменты, играющие роль в репликации вируса
19 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
20 Вирусные гепатиты А, Е Источник инфекции – люди, особенно больные безжелтушными и бессимптомными формами инфекции; последние 7-10 дней инкубационного периода, в преджелтушный период. Механизм передачи : фекально-оральный (пути – водный, пищевой, контактно-бытовой). Редко ( ≤ 5%) : парентеральный ( инъекционные наркоманы, трансфузии), половые контакты (особенно гомосексуальные) Болеют, в основном, дети и молодые люди. Сезонность летне-осенняя. Иммунитет стойкий, пожизненный (ГА)
21 Является ли гепатит Е зоонозом ? Установлено наличие вируса гепатита E у диких кабанов; в образцах фекалий диких кабанов РНК HEV выявляется часто (20-30%) Анализ результатов сравнения нуклеиновых последовательностей РНК HEV кабанов и домашних свиней выявил их высокую гомологию При анализе 10 случаев гепатита Е в Японии в 2001-2002 гг. выявлено, что в 9 случаях (90%) больных за 2-8 недели до начала заболевания ели сырую, или плохо прожаренную свинину Гомология РНК HEV, выделенных от людей и свиней: 74 -95 %
22 Высокое Промежуточное Низкое Очень низкое Географическое распространение HAV инфекции Anti-HAV распространение
23 Географическое распространение HEV инфекции
24 Вирусные гепатиты В, С, D Антропонозы Источник инфекции – люди, больные манифестными и бессимптомными формами острой и хронической инфекции. Механизм передачи : парентеральный Пути передачи : естественные: от матери к ребенку (вертикальный, перинатальный); половой, контакты в быту; искусственные : переливание крови и ее препаратов, заражение при медицинских процедурах (с нарушением целостности кожи и слизистых: гинекологические, стоматологические, эндоскопия и т.п.), немедицинские манипуляции (татуировки, пирсинг, внутривенное введение психоактивных веществ).
ГЕПАТИТ В - ИППП ГЕПАТИТ С – от полного отрицания полового пути передачи вируса до признания (0, 37 случаев на 1,000 человеко-лет ) ( Vandelli C. и др., 2004)
26 Перинатальная передача HBV и HCV и развитие хронического гепатита Чем моложе человек заражается ПВГ, тем больше риск хронизации (у инфицированных в родах – 80 – 90%). Риск инфицирования HBV : Дети, родившиеся у матерей HBsAg+ HBеAg+ = 80-90%; HBsAg+ анти-HBе+ = 2-15% Риск инфицирования HCV : Дети, родившиеся от матерей: HCV- инфицированных = 4-5%; - Не зависит от способа родоразрешения - Грудное вскармливание не увеличивает риска инфицирования
27 Пирсинг и татуировка как факторы риска передачи гепатитов В и С
28 Заболеваемость вирусными гепатитами медицинских работников за 1998 и 2005 годы (в показателях на 10 тыс. медработников) 1998 год 2005 год Заболеваемость медицинских работников гепатитом В на фоне проведения профилактической иммунизации снизилась с 1998 по 2005г. на 44,6% (или в 2,2 раза), в показателях на 10 тыс. медработн, с 1,93 до 0,86. Количество выявленных носителей HBsAg снизилось среди медицинских работников на 56% (в 1,8 раза) и составило 5,4 против 9,65 на 10,0 тыс. контингента. В то же время заболеваемость этого контингента ГС за этот же период снизилась лишь на 17%, а показатель носителей анти- HCV среди этого контингента риска практически не изменился (снижение составило 8,5%).
29
30 HDV распространение высокое промежуточное низкое очень низкое нет данных Тайвань О-ва Тих.океана Географическое распределение HDV инфекции
31 WHO. Weekly Epidemiol Rec. 2000. HCV инфекция : распространение в мире
32 ПАТОГЕНЕЗ
33 Патогенез вирусного гепатита А Проникновение в ЖКТ Абсорбция из желудка или тонкого кишечника Репликация в печени Выделение в желчь Выделение из организма с фекалиями
34 Патогенез вирусного гепатита А Репликация HAV происходит только в печени; Вирус проникает в печень по системе воротной вены, поражает периферию печеночных долек (перипортально); Механизм цитолиза: прямое цитопатическое действие вируса + иммунный ( NK- клетки, антитело-зависимый цитолиз гепатоцитов); Нарастание иммунитета ведет к освобождению организма от возбудителя; Не бывает хронизации или вирусоносительства.
35 Патогенез HBV- инфекции Гематогенный занос в печень, рецептор для HBsAg – полимеризованный альбумин на мембранах гепатоцитов Прямого цитопатического эффекта на гепатоциты не оказывает; цитолиз иммуноопосредованный (ЦТЛ) Поражение печеночной дольки центральное. Слабый или недостаточно специфичный Т-клеточный ответ на вирусный антиген – причина хронизации HBV инфекции. Чрезмерный иммунный ответ – причина массивного некроза печени, «фульминантный гепатит», острая печеночная недостаточность
36 Патогенез HDV- инфекции Активная репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции HBV Вирус обладает прямым цитопатическим действием Морфологические изменения, как при HBV- моноинфекции
37 Патогенез H С V- инфекции Обладает прямым цитопатическим действием Печеночная и внепеченочная репликация! Клетки-мишени: гепатоциты, моноциты, В- и Т- лимфоциты, клетки КМ, селезенки, ЛУ и др. Низкая иммуногенность вируса, высокая изменчивость (мутации), «квазивиды». Максимальная изменчивость HCV в антигенах оболочки, которые являются основной мишенью иммунной атаки. Активация Т-хелперов 2 типа Подавление Т-клеточного ответа, неэффективность гуморального ответа хронизация инфекции
38 КЛИНИКА
39 - преджелтушный (продромальный) - желтушный (разгар ВГ) - реконвалесценции КЛИНИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ ЦИКЛИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ ВГ
40 Классификация вирусных гепатитов А. выраженность клинических проявлений: а) клинические – желтушные, стертые, безжелтушные б) субклинические (инаппарантные) варианты Б. Цикличность течения: а) острое (до 3 мес.); б) затяжное (3-6 мес); в) хроническое ( >6 мес.) В. Тяжесть: а) легкая форма; б) среднетяжелая; в) тяжелая; г) фульминантная
41 Гепатит А Инкубационный период 7 – 50 дней; Преджелтушный период (4 – 7 дней): варианты: гриппоподобный, диспепсический, астеновегетативный, смешанный С появлением желтухи самочувствие больных улучшается; Безжелтушных форм гепатита А больше, чем желтушных ( 90-95% у детей до 5 лет, 25-50% у взрослых ); Летальность по данным ВОЗ – 0,1-0,4%
42 Гепатит Е. Клинические особенности Инкубационный период 15-60 дней ; Преджелтушный период (5 – 6 дней): варианты: диспепсический, астеновегетативный, смешанный; С появлением желтухи самочувствие больных не улучшается; Случаи хронического гепатита Е не описаны; ГЕ у женщин во 2-й половине беременности: в 20-25% развивается фульминантный гепатит Летальность – с редняя 1%-3%, беременные 15%-25%.
43 ВИРУСЫ ГЕПАТИТА В, D и С в ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕКА ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ ПЕРВИЧНЫЙ РАК ПЕЧЕНИ НАЧАЛО КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА ЧЕРЕЗ 5 – 15 лет
44 Гепатит В. Клинические особенности Инкубационный период 45-180 дней ; Преджелтушный период (7-14 дней): варианты: астеновегетативный, диспепсический, артралгический (30-35%), смешанный; Хронизация гепатита В – 5–10%; Осложнение: фульминантный гепатит (острая печеночная энцефалопатия) Летальность – 0,1– 2%
45 Исходы HBV- инфекции
46 Гепатит D. Клинические особенности Коинфекция ( острый микст гепатит В+ D) Инкубационный период 20-40 дней ; Преджелтушный период: острое начало, высокая лихорадка, артралгии, сыпь; В желтушном периоде сохраняется субфебрилитет, возможно двухволновое течение; Хронизация 5–10%; летальность 0,5– 2%. Суперинфекция ( острый гепатит D) Реже клинически манифестные формы; При наличии клиники часто тяжелые формы с выраженной интоксикацией, геморрагическим синдромом, повторными волнами обострения; У 5% больных – фульминантный гепатит; летальность до 20% Хронизация 60–70%; прогрессирование к ЦП, ГЦК.
47 Гепатит С. Клинические особенности Инкубационный период 20-150 дней ; Часто латентные, субклинические формы. Преджелтушный период: астеновегетативный, диспепсический варианты. Желтушный период: интоксикация незначительная, желтуха минимальная; Крайне редко фульминантный гепатит; Хронизация гепатита С – 60–80%; Летальность менее 0,1 %.
48 Естественное течение HCV - инфекции 1-3% ≈20% 40-60% 20-30% 20-30% острый гепатит С хронический гепатит С цирроз печени гепато-целлюлярная карцинома выздоровление носители HCV 6 месяцев ≈20 лет 27-30 лет
49 Благодарю за внимание!
