Кафедра фармакологии ДГМУ 2018 г.
Подавляют восприятие боли Повышают переносимость боли Уменьшают эмоциональную окраску Вызывают лекарственную зависимость. Анальгезия (греч. an – отрицание; algos – боль) – утрата болевой чувствительности.
Опий (греч. opos – сок) – высохший млечный сок снотворного мака Papaver somniferum. Действие опия на человека описали греческий врач Теофаст (372-287 лет до новой эры), Парацельс (1493-1541) и Томас Сиденхем (1624-1689). В состав опия входят алкалоиды (20%) и сапонины. Алкалоиды опия представлены производными фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин (10%), кодеин (0,5%) и тебаин (0,2%). Из них анальгетиками являются морфин и кодеин (греч. kodeia – маковая головка. Производные изохинолина – папаверин (1%), носкапин (6%), лауданозин – являются миотропными спазмолитиками. Морфин (морфей – бог сна) был выделен фармацевтом Вильгельмом Сертюрнером в 1806 г.
Тип рецепторов Эндогенные лиганды Локализация Функции μ (мю) ОР3 Эндоморфины Неостриатум, кора головного мозга, таламус, гиппокамп, спинной мозг Анальгезия, седативный эффект, эйфория, физическая зависимость, угнетение дыхания, запоры, брадикардия, миоз δ (дельта) ОР1 Энкефалины Кора головного мозга, обонятельная луковица, неостриатум, таламус, гипоталамус, спинной мозг Анальгезия, угнетение дыхания, запор κ (каппа) ОР2 Динарфины Кора головного мозга, перегородка, межножковое ядро Анальгезия, седативный эффект, дисфория, миоз, запор, физическая зависимость
Рецепторы Селективные лиганды Эндогенные лиганды μ (мю) агонисты антагонисты DAMGO энкефалин STOP Мет- энкефалин Морфин β-Эндорфин Фентанил κ (каппа) Кетоциклозацин Нор- биналторфимин Динарфин А Спирадолин δ (дельта) Дельтофин Налтриндол Лей- энкефалин DPDPE энкефалин
μ1, κ3, δ1 и δ2 вызывают супраспинальную анальгезию. μ2, κ1 и δ2 участвуют в спинальной анальгезии.
Болевые ощущения воспринимаются рецепторами «ноцицепторами» (лат. noceo – повреждаю). Они расположены в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, брюшине и плевре. Стимуляторами болевых рецепторов являются простагландины (PgE2), брадикинин, гистамин, серотонин, калий.
Эта система воспринимает, проводит болевые импульсы и формирует реакции на боль. Болевые импульсы воспринимаются задними рогами спинного мозга. Далее передаются в головной мозг по трем путям. Спиноталамический путь оканчивается на вентробазальных ядрах таламуса. Спиноретикулярный и спиномезэнцефалический пути достигают интраламинарных ядер таламуса после переключений в продолговатом и среднем мозге. Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация. Болевой поток из таламуса поступает в кору лобной доли головного мозга, где формируются ощущение боли.
НР - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна; Норадр. - норадренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект.' 1 - околоводопроводное серое вещество; 2 - большое ядро шва; 3 - голубое пятно; 4 - большеклеточное ретикулярное ядро; 5 - гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6 - парагигантоклеточное ядро.
Система нарушает восприятие боли, проведение болевых импульсов и формирование реакций на боль. Выделение нейромедиаторов боли тормозят рецепторы опиодов, каннабиоидов, глицина, ГАМК. Супраспинальная антиноцицептивная система представлена ядрами среднего мозга, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов за счет серотонин-, норадрен-, энкефалинергических и других нейронов. Опиоидная антиноцицептивная система представлена нейронами серого вещества головного мозга. Медиаторами системы являются пептиды: лей-энкефалин, мет-энкефалин, динорфин А и В, бета-эндорфин.
Анальгетики – полные агонисты: фенантрены: морфин, кодеин, этилморфин; пиперидины: промедол, фентанил, ремифентанил, пиритрамид, просидол; циклогексанолы: трамадол. Анальгетики – агонисты-антагонисты и частичные агонисты: фенантрены: бурпенорфин, буторфанол, налбуфин; бензомарфаны: пентазоцин. Антагонисты наркотических анальгетиков: фенантрены: налоксон, налтрексон.
Механизм действия наркотических анальгетиков НА – норадреналин, 5-НТ – серотонин * – опиоидный рецептор, ЭНК – энкефалин
Содержит алкалоиды морфин, кодеин, папаверин и др.
1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных афферентов (приводит к снижению высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на постсинаптические рецепторы нейронов заднего рога спинного мозга, приводящее к угнетению их активности; 3, 4 - активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга (центральное серое вещество, ядра шва) усиливает нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга;
5 - угнетение межнейронной передачи болевых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении снижение чувствительности окончаний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC - голубое пятно; NRM - большое ядро шва; HA - адренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; Серот. - серотонинергические волокна; минус - тормозное влияние.
ОВСВ - околоводопроводное серое вещество; ПГКЯ - парагигантоклеточное ядро; БЯШ - большое ядро шва; ГП - голубое пятно.
Угнетающие эффекты Стимулирующие эффекты Центральные Подавление боли Седативный и снотворный эффекты Угнетение центра дыхания Угнетение кашлевого рефлекса Небольшое угнетение центра теплорегуляции Снижение секреции гонадотропных гормонов Эйфория Стимуляция центров глазодвигательных нервов ( миоз ) Стимуляция центров блуждающих нервов Повышение продукции пролактина и антидиуретического гормона Возможна стимуляция рецепторов пусковой зоны рвотного центра
Угнетающие эффекты Стимулирующие эффекты Периферические Угнетение моторики желудка и пропульсивной перистальтики кишечника Угнетение секреции желез желудка, поджелудочной железы, кишечника Повышение тонуса сфинктеров желудочно-кишечного тракта Повышение тонуса мышц кишечника Повышение тонуса сфинктера Одди (повышение давления в желчном пузыре протоках и протоке поджелудочной железы) Повышение тонуса мыши бронхов Повышение тонуса сфинктеров мочеточников и мочевого пузыря
Влияние на кору головного мозга: Морфин вызывает μ - эффекты: эйфорию, седацию, чуткий и богатый сновидениями сон. Эйфорию поддерживает также повышенная секреция дофамина в головном мозге. Пентазоцин и налорфин вызывают κ-эффекты : депрессию и галлюцинацию - за счет подавления высвобождения дофамина. Буторфанол и налбуфин вызывают дисфорию реже и мягкой форме.
Влияние на гипоталамус и железы внутренней секреции : Морфин уменьшает рилизинг-гормоны для гонадотропинов и АКТГ, поэтому подавляет секрецию ФСГ, ЛГ, АКТГ, ГКС и тестостерона, повышает выделение пролактина, СТГ и АДГ. В больших дозах вызывает усиление теплоотдачи и гипотермию.
Влияние на средний мозг : Морфин вызывает миоз и легкий спазм аккомодации. Влияние на спинной мозг: Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подавляет супраспинальные рефлексы.
Влияние на продолговатый мозг : Морфин угнетает чувствительность дыхательного центра к СО2 и ацидозу, при этом сохраняется активирующее действие каротидных клубочков. Дыхание становится редким и глубоким, затем редким и поверхностным. При отравлении развивается дыхание Чейн-Стокса с последующим параличом дыхательного центра. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность дыхательной мускулатуры («деревянная грудная клетка»).
Влияние на продолговатый мозг : Морфин, кодеин и этилморфин обладают противокашлевым действием. Морфин возбуждая блуждающий нерв вызывает брадикардию и бронхоспазм (также освобождает гистамин из тучных клеток). Морфин стимулирует хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра, вызывая тошноту у 40% людей, а рвоту - у 15%. При отравлении морфином угнетается сосудодвигательный центр.
Влияние на сердечно-сосудистую систему : Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вследствие брадикардии и вазодилатации (освобождение гистамина и повышение СО2 в крови). Промедол вызывает тахикардию при введении в вену. Пентазоцин и буторфанол учащают пульс и повышают давление в аорте и легочной артерии, конечно-диастолическое давление и работу сердца, поэтому противопоказаны при инфаркте.
Влияние на гладкую мускулатуру : Морфин вызывает бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (удлиняет эвакуацию до 12-20 часов), кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тормозит пропульсивную перистальтику кишечника, вызывает запор. Морфин повышает давление желчном пузыре в 10 раз, подавляет рефлексы на мочеиспускание и дефекацию, расслабляет матку, удлиняет роды, нарушает дыхание плода. Промедол повышает сократимость матки, не препятствуя открытию шейки матки, дыхательные расстройства у плода развиваются реже.
Показатели Морфин Омнопон Промедол Фентанил Пентазоцин Обезболивающее действие Эквианальгезирующие дозы Продолжительность действия (часы) Угнетение дыхания Противокашлевое действие Повышение тонуса гладких мышц Жкт Мочевыводящих путей Желчевыводящих путей Бронхов Психическая зависимость Физическая зависимость Привыкание ++ 10 мг 3-5 +++ +++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ + 20 мг 3-5 ++ ++ + + + + +++ +++ +++ + 40 мг 2-4 + + + - + - +++ ++ +++ ++++ 0,1 мг 0,5 ++++ ++ ++ -(+) -(+) -(+) ++++ ++++ ++++ + 30-40мг 3 + - + + + -(+) -(+) + +
Наркотические анальгетики показаны при острой боли, угрожающей развитием болевого шока, у больных с инфарктом миокарда, травмами и ожогами, коликой (желчная, почечная, кишечная); болевой синдром при опухоли. Опиоиды применяются для премедикации перед операцией, а также в послеоперационном периоде. Пентазоцин и промедол показаны для обезболивания родов Фентанил применяют для нейролептанальгезии (+дроперидол) и атаралгезии (+диазепам). Опиоиды противопоказаны детям до 1 года, морфин – до 3 лет, при сильном истощении, угнетении дыхания, черепно-мозговой травме. Фентанил запрещен при операции кесарева сечения, выраженной легочной гипертензии, пневмонии, бронхиальной астме, ателектазе, паркинсонизме. Буторфанол и пентазоцин не назначают при инфаркте миокарда и сердечной недостаточнсоти.
Симптомы отравления : эйфория, утрата болевых реакций, гипотермия, внутричерепная гипертензия, отек мозга, судороги, ступор, кома, аритмия, артериальная гипотензия, отек легкиз, миоз, рвота, задержка мочеиспускания и дефекации, дыхание редкое, смерть от паралича дыхательного центра. Неотложные меры : искусственная вентиляция легких, отсасывают бронхиальное отделяемое; введение антагонистов опиоидов налоксона или налтрексона; промывание желудка перманганатом калия (0,02%), активированный уголь, форсированный или перитонеальный диурез.
Наркомания характеризуется психической и физической зависимостью и привыканием. На этапе физической зависимости отмена наркотика сопровождается абстинентным синдромом по типу синдрома отдачи через 5-7 дней. Признаки абститентного синдрома: страстное желание принять наркотик, усталость, раздражительность, бессонница, тревога, дисфория, боль, атаксия, тахипноэ, гипертермия, зевота, тошнота, рвота, диарея, миоз, потливость, гусиная кожа, повышение АД. Спустя 6 месяцев после прекращения приема наркотиков сохраняется тревога, бессонница, дыхательные расстройства. Привыкание (толерантность) позволяет переносить 250-500 мг морфина без симптомов острого отравления. Бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин вызывают лекарственную зависимость реже, чем полные агонисты (морфин, промедол и др.).
Детоксикация организма Повторное промывание желудка 0,1% раствором калия перманганата Адсорбирующие средства Солевое слабительное Форсированный диурез 4% раствор натрия гидрокарбоната, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида Перитонеальный диализ Гемодиализ Восстановление дыхания Налоксон 0,04% раствор в/в 1-2 мл ( до 8 мл) Действие наступае через 1 мин. И длиться 2-4 часа Искусственная вентиляция легких Согревание тела Атропина сульфат 0,1% р-р 1 мл п/к Витамин В 1 5% р-р, 3 мл, в/м
