Бородулина И.И. 213 группа, лечебный факультет Научный руководитель: д.м.н., зав. кафедрой биохимии, профессор Терёхина Н.А.
Греч. « атерос » – мякина, кашица; « склерос » – твердый, плотный Атеросклероз - хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в интиме сосудов
На данный момент единой теории возникновения атеросклероза нет. Выдвигаются следующие варианты, а также их сочетания: Теория липопротеидной инфильтрации – первично накопление липопротеидов в сосудистой стенке; Теория дисфункции эндотелия – первично нарушение защитных свойств эндотелия и его медиаторов; Аутоиммунная теория – первично нарушение функции макрофагов и лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки; Моноклональная теория – первично возникновение патологического клона гладкомышечных клеток;
Вирусная теория – первично вирусное повреждение эндотелия (герпес, цитомегаловирус и др.); Перекисная теория – первично нарушение антиоксидантной системы; Генетическая теория – первичен наследственный дефект сосудистой стенки; Хламидиозная теория – первичное поражение сосудистой стенки хламидиями, в основном, Chlamydia pneumoniae ; Гормональная теория – возрастное повышение уровня гонадотропных и адренокортикотропных гормонов приводит к повышенному синтезу строительного материала для гормонов – холестерина.
Курение (наиболее опасный фактор!) Гиперлипопротеинемия (общий холестерин > 5 ммоль /л, ЛПНП > 3 ммоль /л, ЛП( a ) > 50 мг/дл) Артериальная гипертензия (систолическое АД > 140 мм рт.ст. диастолическое АД > 90 мм рт.ст.) Сахарный диабет Ожирение Малоподвижный образ жизни Эмоциональное перенапряжение Употребление алкоголя Неправильное питание Наследственная предрасположенность Постменопауза Гиперфибриногенемия Гомоцистеинемия
Патогенез атеросклероза называют атерогенезом. Он происходит в несколько этапов: Процессы поступления в интиму и выхода из нее липопротеинов и лейкоцитов; Пролиферация и гибель клеток; Образование и перестройка межклеточного вещества; Разрастание сосудов и их обызвествление.
В норме интима артерий образована одноклеточным эндотелиальным слоем, под которым находятся гладкомышечные клетки, погруженные в межклеточное вещество. Первые проявления болезни —липидные пятна, появление которых связано с местным отложением липопротеидов в интиме. Атерогенными свойствами обладают липопротеиды низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП).
Липопротеины накапливаются в интиме за счет связывания с компонентами межклеточного вещества — протеогликанами ( гепарансульфатами ). В интиме липопротеины могут вступать в химические реакции окисления и неферментативного гликозилирования. В интиме содержится мало антиоксидантов, поэтому образуется смесь окисленных ЛПНП, причем окисляются как липиды, так и белковый компонент.
При окислении липидов образуются гидроперекиси, лизофосфолипиды, оксистерины и альдегиды; Окисление апопротеинов ведет к разрыву пептидных связей и соединению боковых цепей аминокислот (обычно β-аминогруппы лизина) с продуктами расщепления жирных кислот; Стойкая гипергликемия при сахарном диабете способствует неферментативному гликозилированию апопротеинов и собственных белков интимы, что тоже нарушает их функции и ускоряет атерогенез.
Миграция лейкоцитов – вторая стадия развития липидного пятна. Их миграцию в интиму обеспечивают расположенные на эндотелии рецепторы — молекулы адгезии (VCAM-1 и ICAM-1 из суперсемейства иммуноглобулинов и Р-селектины ). Синтез молекул адгезии могут увеличивать цитокины (ИЛ-1 и ФНОα ), однако выброс цитокинов клетками сосудистой стенки стимулируется модифицированными липопротеидами.
В большинстве участков неизмененной артерии кровь течет ламинарно, при этом силы снижают проявление на поверхности клеток молекул адгезии и способствуют образованию в эндотелии окиси азота NO, который обладает противовоспалительной активностью и снижает синтез VCAM-1. После адгезии лейкоциты проходят через эндотелий и попадают в интиму, где моноциты становятся макрофагами, из которых за счет эндоцитоза липопротеидов возникают заполненные липидами ксантомные (пенистые) клетки.
В эндоцитозе участвуют рецепторы ЛПНП и скэвенджер-рецепторы макрофагов, связывающих модифицированные ЛП. Некоторые ксантомные клетки покидают стенку артерии, препятствуя накоплению в ней липидов, но если поступление ЛП в интиму преобладает над их выведением, липиды накапливаются и образуется атеросклеротическая бляшка. В растущей бляшке ксантомные клетки подвергаются апоптозу или некрозу и в центре бляшки образуется полость, заполненная липидами массами.
Межклеточное вещество в бляшке синтезируют гладкомышечные клетки, миграция и пролиферация которых – критический момент в образовании фиброзной бляшки на месте скопления ксантомных клеток. Миграцию в липидное пятно гладкомышечных клеток, их пролиферацию и синтез межклеточного вещества вызывают цитокины и факторы роста, выделяемые макрофагами и клетками сосудистой стенки.
Один из мощных стимуляторов синтеза клетками коллагена — трансформирующий фактор роста. В результате ускоряется переход липидного пятна в атеросклеротическую бляшку, содержащую много гладкомышечных клеток и межклеточного вещества. Как и макрофаги, гладкомышечные могут вступать в апоптоз, который вызывают цитокины, способствующие развитию атеросклероза.
Н а поздних стадиях развития атеросклероза важная роль принадлежит изменениям в свертывающей системе крови. В эндотелии могут возникать микроскопические разрывы. На обнаженной базальной мембране происходит адгезия тромбоцитов и образование мелких тромбоцитарных тромбов. Активированные тромбоциты выделяют вещества, ускоряющие фиброз. Кроме тромбоцитарного и трансформирующего фактора роста на гладкомышечные клетки действуют низкомолекулярные медиаторы ( серотонин ).
По мере развития бляшки в нее начинают обильно врастать vasa vasorum (сосуды сосудов), создающие поверхность для миграции лейкоцитов внутрь бляшки. Новые сосуды — источник кровоизлияния в бляшку, которое ведет к тромбозу, появляется тромбин, стимулирующий деление гладкомышечных клеток и выработку ими цитокинов, а также вызывающий синтез эндотелием факторов роста. Атеросклеротические бляшки часто обызвествляются. В них содержатся кальций-связывающие белки остеокальцин и остеопонтин.
В последние годы широко обсуждается роль увеличенного содержания гомоцистеина в крови в развитии атеросклероза. Гипергомоцистеинемия рассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гомоцистеин – промежуточный продукт обмена метионина, циркулирующий в крови в свободной (несвязанной) форме (в форме дисульфидов) и в связанной с альбумином форме (80%).
М етаболизм гомоцистеина возможен только при наличии в организме фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12. Нормальный уровень гомоцистеина в крови составляет 5-15 мкмоль /л. Умеренная степень повышения гомоцистеина в плазме крови 15—30 мкмоль /л, средняя – 30-100 мкмоль /л, т яжелая – более 100 мкмоль /. Повышение гомоцистеина на 5 мкмоль /л выше нормы увеличивает риск атеросклероза сосудов сердца на 60% у мужчин и на 80%- у женщин.
Врожденные: Нарушение переноса серы Дефицит цистатионин-бета-синтетазы Нарушение реметилирования Дефект транспорта и синтеза витамина В12 Д ефект метионинсинтетазы Дефект 5,1О-метилтетрагидрофолат-редуктазы
Приобретенные: Дефицит витаминов В12, В6, фолиевой кислоты Почечная недостаточность Гипотиреоз Острый лимфобластный лейкоз Псориаз Курение Рак молочной железы, яичников, поджелудочной железы Прием лекарственных препаратов ( метотрексат, фенитоин, карбамазепин )
Механизм атерогенного влияния гипергомоцистеинемии окончательно не выяснен. Предполагается роль следующих факторов: быстрое окисление гомоцистеина в плазме крови с образованием большого количества радикалов, содержащих активный кислород. П роисходят выраженное повреждение эндотелия артерий и модификация ( окисление) ЛПНП; стимуляция пролиферации гладкомышечных клеток в сосудистой стенке; подавление продукции эндотелиального вазодилатирующего фактора азота оксида; увеличение синтеза фактора V свертывания крови и инактивация первичного антикоагулянта протеина С; развитие артериальной гипертензии.
В результате повреждения эндотелия разрывы сосудистой стенки организм пытается заживить с помощью холестерина и других липидов. Возможно, образование атеросклеротических бляшек – это патологическая защитная реакция, направленная на устранение дефекта в стенке сосудов.
Клинические проявления часто не соответствуют морфологии; Характерно преимущественное поражение определенных артериальных бассейнов; Атеросклеротические бляшки часто возникают в бифуркации артерий – там, где кровоток неравномерен (турбулентный ток крови).
Поражение коронарных артерий приводит к коронарной недостаточности, проявляющейся ишемической болезнью сердца; Поражение церебральных артерий вызывает преходящую ишемию мозга или инсульты; Поражение артерий конечностей – причина перемежающейся хромоты и сухой гангрены; Атеросклероз брыжеечных артерий ведет к ишемии и инфаркту кишечника ( мезентериальный тромбоз); Возможно поражение почечных артерий с формированием почки Голдблатта.
Опрос больного, выяснение симптомов; Осмотр больного, пальпация артерий; Определение систолического шума; Определение концентрации холестерина в крови, определение липидного баланса крови; Рентгенологическое исследование органов грудной клетки; УЗИ сердца и органов брюшной полости; Доплерография сосудов конечностей.
Немедикаментозные методы: Отказ от курения и употребления алкоголя; Антиатеросклеротическая диета (меньше хлеба из муки высших сортов, ни дня без фруктов и овощей, больше оранжевых плодов, больше зелени, больше рыбы, меньше мяса); Активный образ жизни – регулярные дозированные физические нагрузки; Поддержание психологического и физического комфорта; Снижение массы тела. Медикаментозная терапия: Коррекция артериальной гипертензии, сахарного диабета, метаболического синдрома; Однако наиболее значимым является нормализация липидного спектра.
