Преподаватель: Марченко Владимир Александрович
Вирус впервые выделил в 1965 году Джозеф Тиррелл из носоглотки пациента больного острым ринитом. В 1975 г. коронавирус был обнаружен Э. Каул и С. Кларк в испражнениях детей, страдающих гастроэнтеритом. До 2002 года коронавирусы не привлекали к себе особого внимания ученых.
Коронавирусы ( Coronaviridae ) – это большое семейство РНК‑содержащих вирусов, способных инфицировать как животных (их естественных хозяев), так и человека. По результатам серологического и филогенетического анализа коронавирусы разделяются на два подсемейства Letovirinae и Orthocoronavirinae, который включает четыре рода: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus, Deltacoronavirus.
У людей коронавирусы могут вызвать целый ряд заболеваний – от легких форм острой респираторной инфекции до тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). В настоящее время известно о циркуляции среди населения четырех коронавирусов ( HCoV‑229E, -OC43, -NL63 и - HKU1 ), которые круглогодично присутствуют в структуре ОРВИ, и, как правило, вызывают поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести.
HCoV-229E — Alphacoronavirus, впервые выявлен в середине 1960-х годов; HCoV-OC43 — Betacoronavirus, возбудитель выявлен в 1967 году; SARS- CoV — Betacoronavirus, возбудитель ТОРС, первый случай заболевания которым был зарегистрирован в 2002 году; HCoV-NL63 — Alphacoronavirus, возбудитель был выявлен в Нидерландах в 2004 году; HCoV-HKU1 — Betacoronavirus, возбудитель обнаружен в Гонконге в 2005 году; MERS- CoV — Betacoronavirus, возбудитель ближневосточного респираторного синдрома, вспышка произошла в 2015 году; SARS-CoV-2 — Betacoronavirus, выявленный во второй половине 2019.
В период с 2002 по 2004 гг. коронавирус SARS- CoV из рода Betacoronavirus (резервуар – летучие мыши, промежуточные хозяева – циветы ) впервые стал причиной развития эпидемии так называемой атипичной пневмонии – тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС или SARS) и подтвержденной причиной смерти 774 человек в 37 странах мира. С 2004 г. новых случаев атипичной пневмонии, вызванной SARS- CoV, не зарегистрировано.
Очередная эпидемия, вызванная коронавирусом MERS- CoV (резервуар – одногорбые верблюды), также из рода Betacoronavirus, вызывающая ближневосточный коронавирусный синдром, началась в 2012 г. на Аравийским полуострове (82% случаев в Саудовской Аравии). В настоящий момент MERS- CoV продолжает циркулировать и вызывать новые случаи заболевания.
В конце 2019 года в Китайской Народной Республике (КНР) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 11 февраля 2020 г. присвоила официальное название инфекции, вызванной новым коронавирусом, – COVID‑19 (« Coronavirus disease-2019»). Международный комитет по таксономии вирусов 11 февраля 2020 г. присвоил официальное название возбудителю инфекции – SARS-CoV‑2.
R0 – безразмерный параметр, характеризующий заразность инфекционного заболевания. Так, например, R0 у кори составляет 12-18, ветрянки – 10-12, полиомиелита 5-7, гриппа 1,5-3, MERS – 0,3-0,8.
Филогенетическое дерево коронавирусов WSFMP Wuhan-Hu-1 или SARS-CoV-2 возбудитель COVID-19 входит в семейство бетакоронавирусов ( подчеркнут красным ).
Естественными хозяевами коронавирусов в большинстве случаев являются летучие мыши. Передача возможна воздушно-капельным, контактно-бытовым и фекально-оральным путем.
Тип симметрии: спиральный Форма вириона: сферическая Размер: 60-130 нм Наличие суперкапсида : имеется; приобретается при прохождении вирусной частицы через аппарат Гольджи или ЭПР инфицированной клетки
На суперкапсиде наблюдаются характерные булавовидные выступы S гликопротеина (в виде солнечной короны). Также имеются поверхностные E гликопротеины.
Геном линейный, о дноцепочечный, положительной полярности, несегментированный. Состоит из около 30 тыс. н., т.е. размер генома коронавирусов самый крупный среди всех РНК вирусов.
Коронавирусы неустойчивы в окружающей среде, мгновенно погибают при нагревании до 56 °C, под воздействием дезинфицирующих средств. Во внешней среде сохраняются до 3 ч, в моче до 2 суток и фекалиях до 4 суток. Имеются данные о более высокой устойчивости вируса SARS- CoV и SARS-CoV-2 (на пластиковой поверхности вирус может сохраняться до 2 сут, в канализационных водах до 4 сут ).
SARS-CoV-2 сохраняется: В воздухе в течение 3 часов. На медной поверхности до 4 часов. На картоне до 24 часов. На пластике до 2-3 дней. На нержавеющей стали до 2-3 дней. На стекле до 4 дней. На деревянной поверхности до 4 дней. На металлической поверхности до 5 дней.
Пандемия – высшая степень развития эпидемического процесса, когда заболевание регистрируется в большинстве стран мира. *Согласно ВОЗ – распространение нового заболевания в мировых масштабах. Эпидемия – прогрессирующее распространение инфекционного заболевания среди людей, значительно превышающее обычно регистрируемый на данной территории уровень заболеваемости. Вспышка – возникновение случаев заболевания в количестве, превышающем обычное для определенной общины, географического района или времени года. Даже 1 случай может быть расценен как вспышка.
31 декабря 2019 года в Китайской Народной Республике (КНР) произошла вспышка новой коронавирусной инфекции с эпицентром в городе Ухань (провинция Хубэй), а первые клинические проявления у заболевших возникли ранее – 1 декабря 2019 года.
Рынок животных и морепродуктов Хуанань – рынок животных и морепродуктов в китайском городе Ухань, ставший в конце 2019 – начале 2020 года очагом новой коронавирусной инфекции. До закрытия на рынке продавались разные экзотические продукты: барсуки, летучие мыши, бобры, ослы, верблюды, куры, крокодилы, собаки, лисицы, гигантские саламандры, коалы, свиньи, сурки, выдры, павлины, фазаны, дикобразы, кролики, крысы, овцы, олени, волчата, ядовитые змеи, в том числе южнокитайские многополосные крайты и китайские кобры , которые рядом ученых рассматривались в качестве возможного источника (хозяина) вируса SARS-CoV-2.
Распространение возбудителя COVID-19 в Китае Очаг – город Ухань, провинция Хубэй.
Инкубационный период составляет от 2 до 14 суток, в среднем 5-7 суток. Основным источником инфекции является больной человек, в том числе находящийся в инкубационном периоде заболевания. Передача инфекции осуществляется: воздушно-капельным, воздушно-пылевым, контактным путями. Ведущим путем передачи SARS-CoV‑2 является воздушно-капельный, который реализуется при кашле, чихании и разговоре на близком (менее 2 метров) расстоянии. Контактный путь передачи реализуется во время рукопожатий и других видах непосредственного контакта с инфицированным человеком, а также через пищевые продукты, поверхности и предметы, контаминированные вирусом.
Адсорбция S белка к клеткам с рецептором к АПФ2. Рецептор-опосредованный эндоцитоз. Слияние суперкапсида с мембраной эндосомы и проникновение РНК в цитоплазму. Трансляция с образованием РНК-полимеразы. Репликация в везикулах, образованных билипидной мембраной ЭПР или АГ. В везикулах образуется дцРНК, которая необходима для транскрипции или трансляции геномной РНК. Синтез структурных белков на базе субгеномных мРНК. Сборка и отпочковывание вирионов через ЭПР и/или Аппарат Гольджи. Выход при помощи экзоцитоза.
В соответствии с современными представлениями рецептор к АПФ 2 типа расположен на поверхности различных клеток органов дыхания, пищевода, кишечника, сердца, надпочечников, мочевого пузыря, головного мозга (гипоталамуса) и гипофиза, а также эндотелия и макрофагов. Основной и быстро достижимой мишенью SARS-CoV‑2 являются альвеолярные клетки II типа легких, что определяет развитие диффузного альвеолярного повреждения. Полагают, что при COVID‑19 может развиваться катаральный гастроэнтероколит, так как вирус поражает клетки эпителия желудка, тонкой и толстой кишки, имеющие рецепторы АПФ - 2.
Важнейшую роль в патогенезе COVID-19 играет поражение микроциркуляторного русла, генез которых требует дальнейшего изучения, но наиболее вероятным представляется прямое вирусное повреждение. Таким образом, как и при других коронавирусных инфекциях, а также гриппе А/H1N1, основным морфологическим субстратом COVID‑19 является диффузное альвеолярное повреждение. Термин вирусной (интерстициальной) пневмонии, широко используемый в клинике, по сути своей отражает именно его развитие. В свою очередь, тяжелое диффузное альвеолярное повреждение является синонимом клинического понятия «острый респираторный дисстресс -синдром» (ОРДС).
* TMPRSS2 – корецептор, позволяющий вирусу проникать внутрь клетки ( Transmembrane Serine Protease 2 )
Человеческие альвеол оциты II типа, инфицированные SARS- CoV. Клетки были выделены, а затем их культивировали in vitro и инфицировали SARS- CoV. Вирусные частицы видны в везикулах с двойной мембраной в альвеолацитах II типа ( а) и вдоль апикальных микроворсинок ( b ).
Для COVID‑19 характерно наличие клинических симптомов острой респираторной вирусной инфекции: Повышение t тела (> 90%); Кашель (сухой или с небольшим количеством мокроты) в 80% случаев; Одышка (30%); наиболее тяжелая одышка развивается к 6-8-му дню от момента инфицирования. Утомляемость (40%); Ощущение заложенности в грудной клетке ( > 20%). Также могут отмечаться боль в горле, насморк, снижение обоняния ( гипосмия и аносмия) и вкуса, признаки конъюнктивита.
Также установлено, что среди первых симптомов могут быть: миалгия (11%), спутанность сознания (9%), головные боли (8%), кровохарканье (2-3%), диарея (3%), тошнота, рвота, сердцебиение.
Клинические варианты и проявления COVID‑19: Острая респираторная вирусная инфекция (поражение только верхних отделов дыхательных путей); Пневмония без дыхательной недостаточности ; ОРДС (пневмония с ОДН); Сепсис, септический (инфекционно-токсический) шок ; Тромбозы и тромбоэмболии. Гипоксемия (SpO2 <8 8%) развивается более чем у 30% пациентов.
В среднем у 50% инфицированных заболевание протекает бессимптомно. У 80% пациентов с наличием клинических симптомов заболевание протекает в легкой форме ОРВИ. Двадцать процентов подтвержденных случаев заболевания, зарегистрированных в КНР, были классифицированы органами здравоохранения КНР как тяжелые ( 15% тяжелых больных, 5% в критическом состоянии ). Средний возраст пациентов в КНР составил 51 год, наиболее тяжелые формы развивались у пациентов пожилого возраста (60 и более лет), среди заболевших пациентов часто отмечаются такие сопутствующие заболевания, как сахарный диабет (в 20%), артериальная гипертензия (в 15%), другие сердечно-сосудистые заболевания (15%).
Морфологическая картина при Covid-19 может рассматриваться как характерная. В наблюдениях, в которых резко преобладают признаки тяжелой дыхательной недостаточности, наблюдается картина острого респираторного дистресс-синдрома («шокового легкого» или диффузного альвеолярного повреждения): резкое полнокровие и диффузное уплотнение легких, практически неотличимое от наблюдавшегося при «свином» гриппе А/H1N1pdm (в 2009 г. и последующие годы), кроме большей выраженности геморрагического синдрома. Легкие увеличены в объеме и массе, тестоватой или плотной консистенции, маловоздушные или безвоздушные; лакового вида с поверхности, тёмно-красного (вишневого) цвета, при надавливании с поверхностей разрезов стекает темно-красная жидкость, с трудом выдавливаемая из ткани. Кроме разной величины кровоизлияний встречаются геморрагические инфаркты, обтурирующие тромбы, преимущественно в ветвях легочных вен.
Морфологическая картина при фульминантной фазе интерстециальной пневмонии, вызванной COVID-19 ; 9-10 день болезни. A, Б — легкие «лакированного» вида на разрезе; В — участок геморрагического инфаркта легкого; Г — геморрагические инфаркты легкого на разрезе.
Вируса не существует Вирус (не)рукотворный Вирус поражает только пожилых Вакцинация нужна для чипирования человечества
По неизвестным причинам, пациенты с гипертонией, диабетом, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными заболеваниями, хронической обструктивной болезнью легких и почечной дисфункцией имеют худшие клинические исходы при инфицировании SARS-CoV-2. Плазмин и другие протеазы могут расщеплять новый фуриновый сайт в шиповидном белке SARS-CoV-2 внеклеточно, что увеличивает его инфекционность и вирулентность.
В настоящее время можно выделить несколько этиотропных препаратов, которые могут быть использованы при лечении COVID‑19. К ним относятся: фавипиравир, гидроксихлорохин, хлорохин, мефлохин, лопинавир+ритонавир, азитромицин (в сочетании с гидроксилорохином ), препараты интерферонов, ремдесивир, умифеновир. Однако имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии всеми препаратами не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности, в связи с чем их применение допустимо по решению врачебной комиссии, в случае если потенциальная польза для пациента превысит риск их применения.
Фавипиравир – противовирусный препарат, разработанный в Японии в 2014 году для лечения гриппа. Препарат задумывался как альтернатива осельтамивиру, однако показал высокую токсичность для плода. Механизм действия: селективный ингибитор РНК-полимеразы вируса гриппа. Назначается только при тяжелых формах или при лечении новых панде, но не при сезонном гриппе. Некоторые исследования показали отсутствие эффекта при использовании препарата в эпителии респираторного тракта. Х
Гидроксихлорохин – препарат против малярии. Механизм действия: снижает кислотность внутри плазмодия и тем самым ингибирует фермент, конвертирующий гем в гематин. Гем являясь токсичным, накапливается в клетке и вызывает гибель. Дональд Трамп в мае 2020 утверждал, что принимает гидроксихлорохин чтобы не заболеть COVID-19. FDA вначале включили препарат в список медикаментов для лечения COVID-19, однако 15 июня из-за отсутствия эффективности его исключили. Х
Мефлохин – противомалярийный препарат. Механизм действия: снижает кислотность в эндосомах. Побочные эффекты: 1) со стороны ЦНС (депрессия, галлюцинации, атаксия, конвульсии, тиннитус ); 2) со стороны ССС (аритмия). Препарат выводится долго и токсический эффект может привести к серьезным нарушениям ЦНС/ССС с сохранением симптомов от нескольких месяцев до нескольких лет. В США не используется для лечения и профилактики COVID-19. Х
Азитромицин – антибиотик макролид. Механизм действия: связывается с 50 S субъединицей рибосомы и блокирует трансляцию бактериальных белков. Не действует на вирусы. Клинические исследования на пациентах с COVID-19 показали отсутствие положительного эффекта, как в сочетании с гидроксихлорохином, так и без него у пациентов с любой формой заболевания. Oldenburg, C. E., & Doan, T. (2020). Azithromycin for severe COVID-19. The Lancet. doi:10.1016/s0140-6736(20)31863-8 Х
ИФН I типа ( α и β ) расцениваются как потенциальные химиопрепараты для лечения COVID-19. В моделях на мышах ИФН снижал вирусную нагрузку в тканях легких. Однако данных пока мало и трудно определить эффективность ИФН, т.к. в качестве монотерапии их не используют. ?
Ремдесевир – противовирусный препарат. Механизм действия: ингибирует РНК-полимеразу ряда вирусов, включая коронавирусов. Начиная с марта 2020 препарат начали использовать для лечения COVID-19. В клинических испытаниях ремдесевир показал свою неэффективность. Х
Умифеновир – противогриппозный препарат. Механизм действия: блокирует слияние вирусов гриппа и клетки. Эффективность в отношении вируса гриппа не доказана. Х
Векторная вакцина на основе аденовирусов 26-го и 5-го типа, куда встроены вставка гена, кодирующего S- гликопротеин SARS-CoV-2. Вакцинация двухстадийная: на первом этапе вводят рекомбинантный аденовирус 26- го типа, а через 3 недели рекомбинантный аденовирус 5-го типа. Рекомбинантные аденовирусы, попав в клетки респираторного тракта (за счет тропизма), не размножаются.
Альтернативное название вакцины – Гам-КОВИД- Вак. В клинических испытания принимали участие 76 человек, поделенных на 2 группы, по 38 человек в каждой. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non- randomised phase 1/2 studies from Russia [published online ahead of print, 2020 Sep 3]. Lancet. 2020;S0140-6736(20)31866-3. doi:10.1016/S0140-6736(20)31866-3
9 сентября фарм компания AstraZeneca, сотрудничающая с Оксфордским университетом, объявила о паузе в клинических испытаниях III фазы вакцины AZD1222 в связи с серьезным осложнением у одного из привитых. Вакцина была создана на основе вектора – аденовируса обезьяны не способного к репликации внутри клеток человека. В геноме имеется вставка – ген, кодирующий S -белок SARS-CoV-2.
