2011 год. Храмилин В.Н.
Диабетическая полинейропатия При длительности СД более 15 лет ДН наблюдается у 50-70 % больных При впервые выявленном СД 1 типа - 1- 2 % больных При впервые выявленном СД 2 типа - 5,4 - 29 % больных - самое распространенное позднее осложнение СД Franklin GM et al. Am J Epidemiol 1990;131:633-43 Hamman RF et al. Diabetes Study. Diabetes Care 1991;14:655-64 Nielsen JV. Diabetes Res Clin Pract. 1998;41:63-9/Reference Cheng WY et al. J Neurol 1999;246:394-8 Ratzmann KP et al. J Diabet Complications 1991;5:1-5 Pirart J. Diabetes Care 1978;1:168-88 Dutta Arindam et al. International Journal of Diabetes in Developing Countries. 2005 V. 25, 1 p: 30-33
ДПН является основной причиной развития СДС и ампутаций Частое бессимптомное течение (50%) Автономная кардиальная нейропатия определяет высокую смертность больных СД ДПН является одной из основных причин снижения качества жизни больных У больных СД возможно развитие полинейропатий другой этиологии
Диабетическая нейропатия (ДН) 1988 San Antonio Consensus Conference ДН- специфическое для СД осложнение, сопровождающееся клинической симптоматикой или без таковой, характеризующееся поражением как периферической, так и автономной нервной системы, при исключении других этиологических причин.
Длительная декомпенсация СД Длительный анамнез СД Мужской пол Высокий рост Избыточный вес Курение Алкоголизм и наркомания Гипертриглицеридемия Артериальная гипертензия Аутоиммунные заболевания Генетическая предрасположенность
Патогенез диабетической нейропатии
Временная зависимость обратимости изменений при ДПН
Thomas PK. In Textbook of Diabetic Neuropathy. Thieme, 2003, p. 175–177 Thomas PK. Diabetes 46 (Suppl. 2): S54–S57, 1997 Клиническая классификация диабетической нейропатии Обратимая нейропатия ● Гипергликемическая нейропатия Генерализованная симметричная полинейропатия (диабетическая полинейропатия) ● Хроническая сенсомоторная нейропатия (дистальная симметричная полинейропатия) ● Острая болевая нейропатия ● Автономная нейропатия Фокальные и мультифокальные нейропатии ● Нейропатия краниальных нервов ● Тораколюмбальная радикулонейропатия ● Фокальные нейропатии конечностей ● Проксимальная моторная нейропатия (амиотрофия) Смешанные формы Сосуществующая хроническая воспалительная демиелиенизирующая нейропатия
Полинейропатия - причина 50-75% всех нетравматичных ампутаций у больных СД Одна из главных причин снижения качества жизни и инвалидизации больных СД Диабетическая дистальная полинейропатия
Тонкие сенсорные волокна Толстые сенсорные волокна Вегетативная нервная система Жжение Кожная гиперэстезия Парестезии Колющие боли Снижение болевой и температурной чувствительности Язвенные дефекты стоп Снижение висцеральной болевой чувствительности Снижение вибрационной чувствительности Снижение проприоцептивной чувствительности Ослабление рефлексов Снижение нервной проводимости Ангидроз, изменение свойств кожи Вазомоторные нарушения Развитие остеоартропатии Симптомы дистальной полинейропатии
ВРЕМЯ Колющие, режущие боли Парестезии Ноющие, тянущие боли Чувство холода Жжение Онемение Клинические проявления ДПН Статическая и\или динамическая аллодиния, гиперэстезия, парестезии, дизестезии Симптоматика усиливается по ночам, ослабевает или проходит при ходьбе, массаже ВОЗМОЖНО НАРУШЕНИЕ СНА ДИАГНОЗ = наличие сенсорного дефицита +/- Болевой синдром
Boulton AJM et al. Diabet Med 15:508–514, 1998 Хроническая болевая форма (30-35%) Острая болевая форма (3-30%) Безболевая форма в сочетании с полной или частичной потерей чувствительности (до 50%)
Образование язвенных дефектов стоп Деформация стоп Остеоартропатия (стопа Шарко) Ампутация конечностей
Нейропатия + травма = ЯЗВА
Синдром диабетической стопы
Факторы риска Odds Ratio (РИСК) Язвы\ампутации в анамнезе 1.6-40.5 Сенсорная нейропатия 7.2-32.5 ХАННК 2.4-3.0 Нарушение биомеханики: - ограничение подвижности суставов; - деформации; - увеличение плантарного давления; 2.1-2.3 3.3-3.5 2.0-5.9 Lavery. Gazewood. J Fam Practice. 2000
Больные СД типа 1 с неудовлетворительным контролем диабета спустя 3 года от дебюта заболевания Больные СД типа 2 с момента диагностики диабета Дедов И.И., Шестакова М.В.«Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Москва 2009. стр.67
Клиническая симптоматика Результаты неврологического обследования Оценка проводимости Количественное сенсорное тестирование Тестирование автономной нервной системы San Antonio Conference. 1988 Диабетическая полинейропатия - диагноз исключения
Диагностика диабетической полинейропатии
Частота выявления симптомов характерных для ДПН при впервые выявленном СД типа 2 достигает 30 % Специфическая неврологическая симптоматика возникает на фоне декомпенсации сахарного диабета или в момент его манифестации Сенсорный дефицит отсутствует или выражен не значительно Полный клинический регресс на фоне компенсации сахарного диабета
25% - 50% больных с автономной дисфункцией умрут в течение 5 - 10 лет с момента диагностики АДН. Ewing DJ et al. Diabetologia 1991; 34:182–185. Rathmann W et al. Diabet Med 1993; 10:820–824. Уровень 5-летней смертности среди пациентов с АДН в 3 раза выше такового среди больных без автономной дисфункции. O’Brian IA et al. Q J Med 1991; 79:495–502. Автономная нейропатия
Нарушение терморегуляции Нарушение работы потовых желез (судомоторная нейропатия) Ангидроз конечностей Гипергидроз лица, шеи, верхней части туловища вызванный приемом пищи Ночная потливость не связанная с гипогликемией Вазомоторные нарушения: Нейропатические отеки Кальцификация артерий Нарушение зрачковых реакций Нейроэндокринные нарушения: Нарушение распознавания гипогликемии Респираторные нарушения: Апноэ во сне Кардиальная форма: Аритмии Безболевая ишемия миокарда Риск кардиореспираторной остановки сердца при анестезии Ортостатическая гипотензия Увеличение интервала QT Гастроинтестинальная форма: Нарушение моторики желудка Нарушение моторики тонкого кишечника (диарея, спазмы, запоры) Аноректальная дисфункция (недержание) Урогенитальная форма: Диабетическая цистопатия Эректильная дисфункция Ретроградная эякуляция Диспареуния, сухость слизистой влагалища
Лечение диабетической полинейропатии Компенсация сахарного диабета Патогенетическое лечение Симптоматическое лечение Отказ от курения, алкоголя (модификация факторов риска) + Профилактика развития синдрома диабетической стопы
D iabetes Control and C omplications T rial ( DCCT ) Обеспечение компенсации СД с начала заболевания снижает риск развития ДН на 69% Обеспечение компенсации СД на любом этапе заболевания снижает риск развития ДН на 57%
Не смотря на одинаковое лечение и сравнимые уровни HbA1c, через 8 лет наблюдения частота выявления ДПН была достоверно ниже в группе предшествующего интенсивного контроля, чем в группе предшествующей стандартной терапии на основании опросников на 51% и по результатам обследования на 43%. Стабильный адекватный гликемический контроль с момента выявления СД и в течение заболевания значительно улучшает отдаленный прогноз, снижая вероятность развития ДПН и других поздних осложнений СД - эффект «метаболической памяти» Martin C. L., Albers J., Herman W. H. et al. Diabetes Care 29:340–344, 2006.
По разным данным, от 3 до 25% пациентов с СД страдают от нейропатической боли, преимущественно развивающейся на фоне диабетической полинейропатии Tesfaye S. et al Diabetes Care 2010; 33:2285–2293 Boulton AJ, Malik RA, Arezzo JC, Sosenko JM. Diabetes Care 2004;27:1458–1486
Исключить другие причины болевой нейропатии: Онкология (бронхогенная карцинома…) Болезни обмена Токсические нейропатии (алкоголь…) Инфекции (ВИЧ, герпес…) Ятрогенные нейропатии (изониазид, средства терапии ВИЧ, химиотерапия…) Оценка сопутствующей соматической патологии (противопоказания, состояние кожи…) Оценка сопутствующей терапии (лекарственные взаимодействия) Декомпенсация СД - коррекция ССТ
Амитриптилин Дулоксетин Прегабалин Габапентин Версатис Трамадол Капсаицин Карбамазепин Эффективность - ↓ боли > 50% Четкие схемы титрации Эффект через 2-4 недели Противопоказания 1 2 3
Облегчают симптомы ДПН, но не влияют на патогенез заболевания и не могут предотвратить гибель нерва! Роль препаратов для симптоматической терапии ДПН
а-липоевая кислота (при в/в назначении) является единственным средством патогенетической терапии с подтвержденной эффективностью в нескольких РКИ и в метаанализе ( уровень рекомендаций А ) S. TESFAYE et al. Diabetes Care 33:2285–2293, 2010
Нормализует энергетический обмен нейрона Восстанавливает аксональный транспорт Подавляет глюконеогенез и кетогенез Нормализует полиоловый путь обмена глюкозы Восстанавливает энергетический обмен Инактивирует свободные радикалы Подавляет выработку свободных радикалов в т.н. реакциях гликирования Стабилизирует клеточные мембраны Подавляет оксидативный стресс БЕРЛИТИОН ® Нормализует энергетический обмен нейрона Восстанавливает аксональный транспорт Подавляет глюконеогенез и кетогенез Нормализует полиоловый путь обмена глюкозы Инактивирует свободные радикалы Подавляет выработку свободных радикалов в т.н. реакциях гликирования Стабилизирует клеточные мембраны
Клинические эффекты - липоевой кислоты Уменьшение боли, жжения, онемения, парестезий Восстановление чувствительности Оживление или появление сухожильных рефлексов Влияние на электрофизиологические показатели Увеличение амплитуды М-ответа и ПД чувствительных нервов Увеличение скорости проведения возбуждения по соматическим нервам Увеличение вариабельности сердечного ритма
Рандомизированные двойные слепые плацебо - контролируемые исследования применения - липоевой кислоты Исследование n Введение/ доза (мг) Длительность Результаты Безопасность ALADIN 382 в/в, 100/ 600/ 1200/ плацебо 3 недели TSS +, NDS +, HPAL + Хорошая ALADIN II 65 600/ 1200/ плацебо 2 года NCV suralis +, NCV tibialis +, SNAP +, DML - , NDS - Хорошая AL ADIN III 508 в/в 600, перорально 1200/ плацебо 3 недели в/в, 6 месяцев перорально TSS +, HPAL +, NIS +, NIS LL + Хорошая DEKAN 73 перорально 800/ плацебо 4 месяца HRV +, QT - Хорошая ORPIL 24 перорально 1800/ плацебо 3 недели TSS +, HPAL +, NDS + Хороша я
D. Ziegler, H. Nowak, P. Kempler, P. Varghaa and P. A. Low. «Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant a-lipoic acid: a meta-analysis». Diabetic Medicine 21, 114.121 (2004). Число респондеров на тиоктовую кислоту (↓ TSS более чем 50%) Число респондеров на плацебо 52,7% 36,9% Существенное ↓ болевой симптоматики происходит после 8 дней в\в терапии ↓ TSS (↓ клинической симптоматики) (по сравнению с группой плацебо) ↓ NISS-LL (↓ сенсорного дефицита) на 24,1% на 16% Результаты метаанализа данных клинических исследований по применению - липоевой кислоты p<0,05 n=1258
Шкала Общей Оценки Симптомов (TSS) Временной отрезок : абсолютные изменения по сравнению с началом двойной слепой фазы Визиты TSS (x) – TSS(2.1) PLA ALA Ametov A. et al., Diabetes Care,Vol.23, No.6., 2001
% Концентрация α - липоевой кислоты в нервной ткани (диаб. крысы). За 100% взята биодоступность АЛК при в/в однократном введении. Peter at al,1999 Схожее клиническое влияние 600 мг в/в и 1800 мг перорально может быть объяснено эндоневральной концентрацией тиоктовой кислоты 600 мг в\в 600 мг 1200 мг 1800 мг
плацебо (3т/сутки,7 дней) ИСКЛЮЧЕНИЕ НАЧАЛО ИССЛЕДОВАНИЯ 3т/сутки плацебо 600 мг/сутки+2 т плацебо 1200 мг/сутки + 1 т плацебо 1800 мг/сутки окончание исследования 5 недель продолжительность + Группы пациентов Исследование SYDNEY (II)
Оценка клинической эффективности и безопасности различных режимов пероральной терапии диабетической периферической полинейропати альфа-липоевой кислотой ( Берлитион ®, Берлин-Хеми ). Дополнительные задачи исследования Анализ групп респондеров и нон-респондеров Анализ частоты рецидивов болевой симптоматики за год наблюдения Оценка эффективности терапии АЛК в зависимости от степени компенсации СД Оценка эффективности различных режимов пероральной терапии альфа-липоевой кислотой болевой формы диабетической периферической полинейропатии Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. 2010 г.
Схема исследования Скрининг Рандомизация non-responders n=11 non-responders n= 6 300 мг 2 р\день n= 28 выбыли - 0 600 мг 1 р\день n=31 выбыли - 1 3 мес. non-responders n= 7 non-responders n= 5 300 мг 3 р\день n=2 7 выбыли - 3 900 мг 1 р\день n= 35 выбыли - 2 КТ - снижение Т SS более чем на 50% от исходного Скрининг (1 нед.) Период последующего наблюдения – до 1 года Отмена препарата Пациенты, достигшие КТ, продолжили наблюдение responders n=19 responders n= 26 responders n= 19 responders n= 22 Рандомизация Отмена препарата Пациенты, достигшие КТ, продолжили наблюдение
р=0,004 р=0,018 р=0,036 р=0,021 баллы Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. СД. 2010
HbA1c>7,5 % HbA1c<7% HbA1c 7,0-7,5 % баллы р=0,021 Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. СД. 2010
NTSS-6 NTSS-9 HbA1c<7% HbA1c 7,0-7,5 % HbA1c>7,5 % баллы р=0,048 р=0,011 р=0,009 Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. СД. 2010
HbA1c<7% HbA1c 7,0-7,5 % HbA1c>7,5 % баллы NIS LL NIS LL сенсорная функция р=0,041 р=0,047 р=0,014
HbA1c (%) р=0,0041 n =86 n =29
HbA1c <8,0% <8,0% > 8,0% > 8,0% 78, 3% 30 % 61 % 61,5 % Х 2 -4,03; р=0,045 Х 2 -5,02; р=0,025 Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. 2010 г.
Терапия АЛК оказывала положительное влияние на все звенья полового акта, нарушения которых были обусловлены нейропатией АЛК также показала эффективность при терапии ретроградной эякуляции, обусловленной автономной нейропатией Причина неэффективности ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с СД – нейропатия, на которую патогенетически воздействует АЛК Рекомендовано раннее выявление нейропатии у пациентов с СД и ЭД и назначать АЛК на самых ранних стадиях нарушений Калинченко С.Ю.,Причины неэффективности ингибиторов PDE-5 у больных сахарным диабетом, «Сахарный диабет», № 1, 2006,54-57
2 -х мес. Контролируемое рандомизированное исследование Оценивались результаты тестов автономной НС и лабораторные показатели оксидативного стресса Тест Вальсальвы, Проба с глубоким дыханием, Ортопроба Активность супероксиддисмутазы… Две группы пациентов 10 дней по 600mg в\в, далее 50 дней 600mg per os qd vs. Placebo Результаты : Улучшение тестов автономной НС в группе ALA Уменьшение выраженности нейропатических отеков н\к в группе ALA Уменьшение выраженности эректильной дисфункции Tankova, T. Alpha Lipoic Acid in the Treatment of Autonomic Diabetic Neuropathy. Rom. J. Intern. Med. 2004, 42(2), 457-464.
70 дневное рандомизированное контролируемое исследование Оценивалась выраженность симптоматики у больных с краниальными мононейропатиями : N. oculomotorius, n. trochlearis and n. abducens Двоение, птоз, мидриаз, нарушение движений глазного яблока Две группы пациентов 10 дней по 600mg в\в, далее 60 дней по 600mg per os vs. Placebo Результаты: Значительное улучшение состояния в течение 10 дней в\в терапии Длительность таблетированного курса зависит от выраженности симптоматики От 60 до 90 дней (в среднем 69.1 дней) Полное исчезновение клинической симптоматики по завершении курса терапии Tankova, T. Treatment of Diabetic Mononeuropathy with Alpha Lipoic Acid. International Journal of Clinical Practice. 2005; 59(6); 645-50.
3 недели в\в по 600 мг\сут или per os 1800 мг\сут 2-4 месяца per os 600 мг\сут 3-7 месяцев per os 600 мг\сут 900-1200 мг\сут ↓ сенсорного дефицита ; Автономная (кардиальная) нейропатия ↓ клинической симптоматики; ↓ сенсорного дефицита; Автономная нейропатия БЕРЛИТИОН ®
Тактика лечения ДПНП Болевая симптоматика Оценка нарушения чувствительности и степени риска СДС Динамическое наблюдение - Компенсация СД - Берлитион 600 мг\сут per os Интенсивность высокая Интенсивность умеренная Интенсивность низкая - + - Декомпенсация СД Симптоматическая терапия Компенсация СД Адекватный гликемический контроль Берлитион Адаптировано из Бреговский В.Б. и соавт. Поражение нижних конечностей при сахарном диабете. 2004. с.202. В/в капельно 600 мг/сут №15 или per os 1800 мг/сут – 3 недели Последующий пероральный прием 600 мг/сут – 3 месяца
Высокая эффективность: Пациенты с малым стажем СД Легкий неврологический дефицит: Менее 6 баллов по Young M. Сохранная тактильная чувствительность (монофиламент 10 гр.) Порог вибрационной чувствительности по биотензиометру менее 15 вольт Низкая эффективность: Пациенты с длительным анамнезом СД Тяжелый сенсорный дефицит (отр. тест с монофиламентом) HbA1c>8,0% «Не эффективен» Прием с едой или после еды Прием малых доз (300 мг/сут) Прием с молоком, Fe -содержащими препаратам и Нейропатии иной этиологии Уровень HbA1c < 8,0% Храмилин В.Н., Демидова И.Ю., Игнатова О.Ю. СД. 2010 Бреговский В. Б., Посохина О. В., Карпова И. А. Терапевтический архив №10 2005
Влияние принятия пищи на всасывание α - липоевой кислоты Thiotic acid (ng/ ml) fasting h 1800 1600 0 2 8 7 6 1200 1400 0 1 3 4 5 1000 800 600 400 200 post - prandial Gleiter 1996
Дегенерация структурные изменения нерва грубый сенсорный дефицит отсутствие боли Некроз гибель клеток 0% 0% Повреждение парестезии онемение, нарушение рефлексов появление сенсорного дефицита 100% «точка необратимости» Повреждение нерва 100% Активность метаболизма Раздражение Лечение ДПН Цель: предотвратить развитие сенсорного дефицита БЕРЛИТИОН
«Лечение Актовегином в течение 160 дней в виде инфузий, а затем в виде таблетированного приема препарата у больных с СД типа 2 с симптоматической периферической полинейропатией уменьшает ее клинические проявления, улучшает нервно-сенсорную чувствительность и улучшает качество жизни пациентов». По дизайну исследования 281 пациент получал Актовегин в дозе 2000 мг/сут в виде ежедневных внутривенных инфузий в течение 20 дней, затем препарат назначался в дозе 1800 мг/сут (3 таблетки 3 раза в день) 140 дней. Аналогичным образом 286 пациентов получали плацебо в такой же период времени. Consilium Medicum том 11 / №9 2009 Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1479-84. 20 дней по 1150 руб\сут.=23 тыс.руб. 140 дней = 35 тыс.руб.
Препарат NNT (95% CI ) до достижения 50% снижения боли Время наступления эффекта Амитриптилин 2.1 (1.8-2.6) 6-8 недель Венлафаксин 5.5 (3.4-14) 4-6 недель Дулоксетин 4 (3-9) 4 недели Карбамазепин 2.3 (1.6-3.9) 4 недели Ламотриджин 4.0 (2.1-42) 6-8 недель Топирамат 7.4 (4.3-28) 12 недель Габапентин 3.9 (3.2-5.1) для доз > 2,400 мг/сут 4 недели Прегабалин 4.2 (3.4-5.4) 4-6 недель Капсаицин крем 6.7 (4.6-12) 8 недель Трамадол 3.5 (2.4-6.4) 6 недель Мексилетин 2.2 (1.3-8.7) 1-4 дня а-липоевая кислота 4,3 (2,6-11,3) ?? – 4-6недель Mary Margaret Huizinga, Amanda Peltier. Clin. Diabetes. Vol. 25, N.1, 2007; p : 6-15. Soren H. Sindrup MD, Troels S. Jensen. Neurology Vol. 55, №7, Oct.10, 2000
