11 мая 2012г. Современные аспекты диабетической ретинопатии, инновационные подходы к терапии С.А.Коротких, д.м.н., профессор Е.С.Князева, к.м.н.
Диабетическая ретинопатия — позднее неспецифическое сосудистое осложнение СД, в равной степени характерное как для инсулинозависимого, так и для инсулиннезависимого диабета. На возникновение и прогрессирование ДР могут влиять разнообразные факторы, что обусловливает большую вариабельность данных различных исследовательских групп о распространении диабетической ретинопатии. Наиболее существенными факторами, непосредственно влияющими на развитие ДР, являются длительность заболевания СД и гипергликемия.
1 тип СД - признаки ретинопатии появляются через 5 лет после начала заболевания у 20 %, через 10 лет - частота ретинопатии 60 %, а через 30 лет - практически у всех. 2 тип СД ДР – может присутствовать уже при первоначальном выявлении СД у 20-30%. Через 30 лет у 90 %.
В 2010 году в Свердловской области инвалидность по диабетической ретинопатии – 6% Катаракта - 45 % Глаукома - 13 % ВМД - 9 % Диабет - 5 % Бельмо - 5 % Травма - 4 % Дет. слепота - 4 % Другие - 14 %
I стадия – непролиферативная II стадия – препролиферативная III стадия - пролиферативная
НЕПРОЛИФЕРАТИВНАЯ СТАДИЯ (тип течения): а) без угрозы развития пролиферативной стадии б) с угрозой развития пролиферативной стадии ПРОЛИФЕРАТИВНАЯ СТАДИЯ (фазы развития): а) неоваскуляризации б) ограниченного фиброза сетчатки в) распространенного фиброза сетчатки
M етод ы исследования больных с ДРП Биомикроскопия глаза Ангиография глазного дна Прямая офтальмоскопия Непрямая офтальмоскопия Оптическая когерентная томография
Image used with permission of Dr Anne-Katrin Sjølie. Непролиферативная диабетическая ретинопатия Геморрагии Микроаневризмы Мягкие экссудаты
Микроаневризмы Расширение вен Точечные геморрагии Единичные очаги твердого экссудата
Четкообразность вен Фокальный или диффузный отек сетчатки Сливные очаги твердого экссудата Крупные ретинальные геморрагии Мягкий экссудат
Главным образом связанные с разрушением внутреннего ГРБ 2 Главным образом связанные с разрушением наружного ГРБ 1 1. Cummings M, Cunha-Vaz J. Clin Ophthalmol 2008;2:369–375 2. Bhagat N et al. Surv Ophthalmol 2009;54:1–32 Неоваскулярная ВМД ДМО Слой РПЭ Капилляры сетчатки Микроаневризма Ямка Ямка Сосудистая оболочка Друзы СФР ВПС ВПС, внутренний переплетенный слой; СФР, слой фоторецепторов ; ГРБ, гематоретинальный барьер Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) Отек Сетчатка Плотный экссудат
На глазном дне помимо характерных диабетических изменений (микроаневризм, геморрагий, твердых и мягких экссудатов, новообразованных сосудов) можно видеть фокальный или диффузный отек макулярной области
Использование ФАГ позволяет выявить ряд начальных изменений на глазном дне: патологию сосудов - расширение и извитость, образование микроаневризм, микроциркуляторные нарушения. Отечную макулопатию определяют по экстравазальной флюоресценции в макулярной области, ишемическую - по расширению центральной афлюоресцентной зоны, возникающей за счет облитерации парамакулярных концевых веточек.
Оптическая когерентная томография позволяет оценить толщину сетчатки, изменения витреомакулярного интерфейса. Для диабетической макулопатии характерны интраретинальный кистозный отек, гиперрефлективные включения (твердые экссудаты), витреоретинальные тракции.
Развитие неоваскуляризации сетчатки и зрительного нерва Обширные преретинальные и витреальные геморрагии Образования фиброзных шварт и пленок
Image used with permission of Dr Anne-Katrin Sjølie. Неоваскуляризация Преретинальные геморрагии Твердые экссудаты
Гемофтальм Неоваскулярная глаукома Тракционная отслойка сетчатки
Лечение эффективно при достаточной компенсации СД - суточные колебания сахара 1,4-4,4 ммоль/л - уровень гликозилированного гемоглобина ( НвА 1с < 7,0 % ) Важным является коррекция артериального давления и липидного статуса
Медикаментозное Лазерное Хирургическое
Ангиопротекторы Препараты, улучшающие микроциркуляцию Антиагреганты Антиоксиданты Препараты улучшающие обменные процессы в сетчатке Ферментные препараты
Фенофибрат является в настоящее время единственным терапевтическим средством, показавшим высокую эффективность по снижению прогрессирования диабетической ретинопатии при СД 2 типа и снижении потребности в лазерной коагуляции сетчатки в нескольких крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях. Применение: фенофибрат (Трайкор 145 мг) 1 таблетка в сутки, независимо от приема пищи, прием должен быть регулярным, но не менее 8 месяцев.
Эффективность фенофибрата (Трайкора) по снижению макрососудистых осложнений СД2 и атеросклероза 9795 пациентов 5 лет наблюдения Сердечно-сосудистые заболевания - 27% ( р = 0, 035 ) (при ↑ ГТГ и ↓ ЛПВП) Нефатальные ИМ в популяции - 24% ( р = 0, 01 ) Операции АКШ в популяции - 21% ( р = 0, 003 ) Keech A, et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. Keech A. Atherosclerosis Supplements. 2006;7:342. Abstract. ACCORD Study Group. N Engl J Med March 14, 2010. Epub. Cardiovascular Diabetology 2010, 9-24 ACCORD- LIPID 5518 пациентов 4,7 года наблюдения Сердечно-сосудистые события - 2 8 % (достоверно ) (при ↑ ГТГ и ↓ ЛПВП)
The F enofibrate I ntervention and E vent L owering in D iabetes (FIELD) Trial Цель офтальмологического исследования : Оценить эффективность фенофибрата в отношении снижения прогрессирования диабетической ретинопатии в заранее определенной подгруппе пациентов в исследовании FIELD
P =0, 0003 -3 7 % 5,2% 3,6% 0 1 2 3 4 5 6 Контроль Фенофибрат Процент пациентов FIELD Study Investigators. Lancet 2005 ; 366 (9500) : 1849-61 Различия достоверны уже через 8 мес терапии и нарастали в течение всего периода исследования Снижение ретинопатии не зависело от исходного уровня давления, глюкозы, липидов, в т.ч. и при нормальной липидограмме FIELD : Фенофибрат снижает потребность в операции лазерной коагуляции на 37%.
- - - % % % р = 0, 0 04 р = 0, 0 02 р = 0, 0 003 р = 0, 0 003 р = 0, 0 02 р = 0, 0 04 - 37% - 41% - 79 %
«…фенофибрат представляется хорошим выбором для пациентов с СД 2 типа (с или без дислипидемии), имеющим ДР почти на любой стадии (от умеренной до тяжелой непролиферативной ДР)…» Rafael Simó MD, PhD Professor of Medicine Head of Diabetes Research and Metabolism Unit “ Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d’Hebron ”, Barselona, Spain
Снижение риска (%) 0 10 25 40 55 70 85 100 Альбуминурия Ретинопатия Эффекты не зависели от контроля гликемии (HbA1c), сопутствующей терапии или снижения АД 15% P =0.002 79% P <0.001 Ампутации нетравматические 47% P =0.01 Lancet. 2005;366:1849–1861 Фенофибрат снизил прогрессирование микрососудистых осложнений СД2
29 июня 2010 г. на Конгрессе Американской Диабетологической Ассоциации ( ADA) в г. Орландо (США) были доложены результаты исследования ACCORD-EYE ACCORD-EYE
33% p =0.003 OR 0.67 95 % CI 0.51-0.87 Частота прогрессирования ДР (%) The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub. Ismail-Beigi F et al. Lancet June 29, 2010. epub. “ Благоприятные эффекты интенсивного контроля гликемии должны быть оценены с учетом увеличения общей смертности от ССЗ и оценены снова с учетом увеличения риска тяжелых гипогликемий. ” Первичная конечная точка ACCORD-EYE Glycaemic Arm * Прогрессирование на 3 или более шага по шкале ETDRS или развитие ДР требующей лазерной фотокоагуляции или витректомии.
40% p =0.006 OR 0.60 95% CI 0.42-0.87 * Прогрессирование на 3 или более шага по шкале ETDRS или развитие ДР требующей лазерной фотокоагуляции или витректомии. The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub. Частота прогрессирования ДР (%) Первичная конечная точка ACCORD-EYE FENO-Arm Более 5 лет наблюдения доказали безопасность применения фенофибрата, количество нежелательных эффектов не отличалось от плацебо.
Интенсивный контроль глюкозы снижает прогрессирование ретинопатии на 33%, но благоприятные эффекты интенсивного контроля гликемии должны быть оценены с учетом увеличения общей смертности от ССЗ и оценены снова с учетом риска тяжелых гипогликемий Лечение фенофибратом замедляет прогрессирование ретинопатии на 40% у пациентов с СД2 Не получено достоверных различий между интенсивной и стандартной терапией АД по снижению прогрессирования ДР ACCORD-EYE доказало что: ACCORD-EYE The ACCORD Study Group and ACCORD Eye Study Group. N Engl J Med June 29, 2010. epub. Ismail-Beigi F et al. Lancet June 29, 2010. epub.
2. G.K. Balendiran, B. Rajkumar / Biochemical Pharmacology 70 (2005) 1653–1663 3. Gillian M. Keating and Douglas Ormrod. Drugs 2007; 67(1):121-153 4. Philippe Lefebvre, et al The Journal of Clinical Investigation 2006; 116 (3): 571-580 5. Suofu Qin, Roy S. Chuck. PPARs in Eye Biology and Disease. Hindawi Publishing Corporation 2008 Препятствует образованию спирта сорбитола, за счет блокады фермента альдозоредуктазы 2 Снижает патологическую активность тромбоцитов и снижает синтез фибриногена 3-4 Снижает продукцию VEGF и количество рецепторов к нему на стенке сосуда 5 тормозит дегенерацию перицитов и клеток сетчатки снижает окклюзию капилляров снижает неоваскуляризацию
Трайкор быстро восстанавливает сосудистую стенку Блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудах Восстанавливает эндотелий (1.Gizard et al. JCI 2005;115(11) :3228-3238)
Трайкор обладает уникальным механизмом действия. Восстанавливает функцию PPAR рецепторов клетки(ингибирует экспрессию рецепторов к VEGF) Трайкор блокирует ангиогенез
1 таблетка в сутки в любое время независимо от приема пищи не требуется подбор дозировки прием должен быть регулярным либо 2 курса в год по 4 месяца
Для пациентов с ДР без показаний для ЛК фенофибрат назначается с целью не допустить прогрессирования ДР, избежать лазерных фотокоагуляций в будущем Для пациентов с уже проведенной ЛК – для улучшения и стабилизации эффекта ЛК, снижения прогрессирования ДР Фенофибрат не заменяет ЛК, но позволяет избежать ЛК в долгосрочной перспективе
закрытие зон капиллярной окклюзии и парамакулярных сосудов с повышенной проницаемостью стенки для резорбции отека и экссудативных отложений в макулярной области; закрытие ишемических зон сетчатки с созданием хориоретинальной адгезии; разрушение ретинальных неоваскулярных комплексов.
экссудативная макулопатия и отложение твердого экссудата в центральной зоне глазного дна. наличие ишемических зон сетчатки, которые могут быть выявлены при ФАГ глазного дна; неоваскуляризация сетчатки и зрительного нерва. рубеоз радужки
фокальная по типу “решетки” панретинальная
Интравитриальное введение гемазы, кеналога, анти- VEGF- препарата Трансконъюнктивальная криоретинопексия Задняя витрэктомия
Катаракта Гипертензия Глаукома Витриит
Показания: Лечение снижения остроты зрения, связанного с диабетическим отеком макулы в качестве монотерапии или в сочетании с лазерной коагуляцией у пациентов, у которых ранее проводилась ЛК
RESOLVE II фазы N = 151 ; 1 год ; Луцентис vs имитация DRCR.net Многоцентровое рандомизированное N = 695; 1 год ; Луцентис или триамциналон в комбинации с лазером vs лазер монотерапия RESTORE Двойное слепое, III фазы N = 315 ; 1 год ; Луцентис моно vs Лазер моно vs комбинация Луцентис и лазер ДМО, диабетический макулярный отек
10 Динамика ОЗ (букв ETDRS) –2 0 2 4 6 8 Луцентис 0.5 mg (n=115) Луцентис 0.5 mg + лазер (n=118) Лазер (n=110) Инициация терапии Месяцы 1 3 5 7 9 11 0 2 4 6 8 10 12 CURRENT CONCEPTS IN THE MANAGEMENT OF DIABETIC MACULAR EDEMA Ursula Schmidt- Erfurth, MD Johns Hopkins Advanced Studies in Ophthalmology Vol. 7, No. 2 n December 2010 52-59 Mitchell P. Efficacy and safety of intravitreal ranibizumab as adjunctive therapy to laser photocoagulation or as PROCEED I NGSmonotherapy in diabetic macular edema: 12-month results from the RESTORE study. Presented at: 10th WorldOphthalmology Congress;J une 3-9, 2010; Berlin, Germany. Abstract 1629.
Луцентис превосходит существующий стандарт терапии (лазер) приводя к росту ОЗ и снижению толщины сетчатки Улучшение сохраняется в течение 24 месяцев Луцентис улучшает качество жизни пациентов Уровень доказательств эффективности и безопасности позволил получить одобрение к применению в странах Европы, США и России.
Интравитриальное введение анти- VEGF- препарата (Луцентис) Неоваскуляризация ДЗН
До инъекции После Лечение ДМО Луцентис
После инъекции До инъекции
Интравитриальное введение Луцентис способствует снижению ВГД или его нормализации 12 дней
• гемофтальм любой давности • профилактика неоваскулярной глаукомы
Тампонада силиконовым маслом
Тампонада газами С 3 F 8 - 60 дней C 2 F 6 - 30 дней SF 6 - 15 дней
Успешное лечение ДР зависит от стабильной компенсации СД, нормализации АД и липидного обмена Из новых препаратов для лечения и профилактики прогрессирования ДР значимые результаты, по данным многоцентровых международных исследований, показал фенофибрат (Трайкор)
Объем лазерной коагуляции зависит от выраженности и распространенности изменений на глазном дне, которая может быть локальной, секторальной, тотальной При диабетической отечной макулопатии показано интравитриальное введение анти- VEGF препарата Луцентис Показанием для хирургических вмешательств (задняя витрэктомия) являются фиброваскулярные осложнения ДР
Разбор 1 случая
Сероватый фокус с размытыми границами в центре макулы, микроаневризмы, небольшие кровоизлияния, мелкие светло-желтые очаги
Возраст пациента – 67 лет Сопутствующая патология – сахарный диабет 2 типа, субкомпенсированный, миопия 2 степени Зрение снижается постепенно, в настоящее время – с/к 0,2 На глазном дне признаки непролиферативной диабетической ретинопатии, макулярный отек Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
Экстравазальная флюоресценция в макулярной области (накопление красителя в кистозных полостях).
Выраженный кистозный отек нейроэпителия
Окончательный диагноз: Непролиферативная диабетическая ретинопатия, экссудативная макулопатия
Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Трайкор 1 таблетка в день в течении 8 месяцев
До инъекции Vis 0,2 После Vis 0,6
Разбор 2 случая
Множественные лазерные коагуляты, сливные очаги твердого экссудата, мягкие экссудаты, мелкие и средние геморрагии, извитость вен, в макуле диффузный отек
Возраст пациента – 81 год Сопутствующая патология – сахарный диабет 2 типа средней тяжести, инсулинопотребный, компенсированный Зрение снижается постепенно, в настоящее время – с/к 0,1 Лазерная коагуляция сетчатки в 2009 году На глазном дне признаки препролиферативной диабетической ретинопатии, диффузный макулярный отек Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
Преретинальный фиброз, кистозный отек нейроэпителия, гиперрефлективные интраретинальные включения
Окончательный диагноз: Препролиферативная диабетическая ретинопатия, экссудативная макулопатия
Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Трайкор 1 таблетка в день в течении 8 месяцев
После инъекции Vis 0,25 До инъекции Vis 0,1
Разбор 3 случая
Фиброз ДЗН, фиброзные образования на сосудистых аркадах, крупные субретинальные кровоизлияния, диффузный макулярный отек
Возраст пациента – 59 лет Сопутствующая патология – сахарный диабет 1 типа тяжелое течение, некомпенсированный Зрение снижается постепенно, в настоящее время – с/к 0,07 Биомикроскопия: заднекапсулярная катаракта На глазном дне признаки пролиферативной диабетической ретинопатии, диффузный макулярный отек Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
ОКТ – отсутствие достаточной прозрачности сред не позволяет получить качественные снимки. В данном случае на томограммах выявлен грубый преретинальный фиброз, тракционный синдром, отек нейроэпителия сетчаки Ультразвуковое исследование – преретинальные мембраны, отек в макуле
Окончательный диагноз: Пролиферативная диабетическая ретинопатия, фиброз сетчатки III степени, экссудативная макулопатия, незрелая осложненная катаракта
Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Медикаментозное лечение Хирургическое лечение (витрэктомия с эндотампонадой)
До операции Vis 0,06 0,1 После операции Vis 0,08
Разбор 4 случая
Расширение вен, точечные геморрагии, микроаневризмы, единичные очаги твердого экссудата
Возраст пациента – 69 лет Сопутствующая патология – сахарный диабет 2 типа средней степени тяжести, компенсированный Острота зрения – 0,9 На глазном дне признаки непролиферативной диабетической ретинопатии (без угрозы пролиферации) Нужно ли проводить дополнительные исследования для уточнения диагноза?
Для сомневающихся –данные ОКТ
Лазерная коагуляция сетчатки Интравитреальное введение Луцентиса Трайкор 1 таблетка в день в течении 8 месяцев
Спасибо за внимание
