Кафедра факультетской педиатрии и неонатологии
Противовоспалительные лекарственные средства – фармакологические препараты, подавляющие развитие воспалительного процесса. В древнем папирусе 1500 лет до н э сушеные листья мирты использовали для снятия ревматической боли, Гиппократ 400 л. до н. э. использовал кору ивы для уменьшения боли при родах. Аспирин - с 1899 г.
ФАЗЫ ВОСПАЛЕНИЯ: АЛЬТЕРАЦИЯ ЭКССУДАЦИЯ (КЛИНИКА: БОЛЬ, ОТЕК, ГИПЕРЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕНА ДЕЙСТВИЕМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ – простагландинов, лейкотриенов, гистамина, серотонина, цитокинов) ПРОЛИФЕРАЦИЯ (ОБЕСПЕЧИВАЕТСЯ КЛЕТОЧНЫМИ ЭЛЕМЕНТАМИ – макрофаги, лимфоциты, фибробласты) Процесс воспаления управляем, поскольку обеспечивается биологически активными веществами (возможен контроль их синтеза)
Классификация противовоспалительных фармакологических препаратов 1. Противовоспалительные лекарственные средства 1 ряда (быстродействующие) – нестероидные противовоспалительные лекаственные средства (НПВЛС), стероидные лекарственные средства (СПВЛС). 2. Противовоспалительные лекарственные средства 2 ряда (медленнодействующие) – цитостатики, препараты золота, производные аминохолина (делагил), комплексоны, сульфосалазин. 3. Фармакологические средства, используемые при аллергическом воспалении (недокромил натрия, кромогликат натрия, кетотифен).
Теорию циклооксигеназы (ЦОГ) разработал английский ученый сэр Джон Вейн, установивший механизм действия аспирина, и получивший за это Нобелевскую премию в 1971 году.
Молекула в 9000 атомов собирает молекулу из 20 атомов 2 субъединицы ЦОГ связаны с пероксидазой Светло-коричневая арахидоновая кислота преобразуется в ПГ (желтый)
Фармакодинамика НПВЛС (механизм действия) Подавление активности циклооксигеназы ( ЦОГ ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Угнетение выработки простагландинов, потенцирующих активность медиаторов воспаления – гистамина, серотонина, брадикинина, уменьшает участие этих медиаторов в развитии воспалительного процесса Подавление ЦОГ приводит к утилизации арахидоновой кислоты по липоксигеназному пути и к повышенному образованию лейкотриенов (сужение сосудов, ограничение экссудации) НПВЛС тормозят свободнорадикальные реакции вследствии уменьшения образования ПГ G 2 и H 2 -эндоперекисей, подавляя этимактивность свободных радикалов кислорода
ЦОГ 1 – конституциональный фермент, регулирующий физиологические эффекты ПГ (желудок, тромбоциты и др.) ЦОГ 2 - активация этого фермента определяет синтез провоспалительных ПГ ЦОГ 3 – находится в ЦНС, центр терморегуляции Подавление ЦОГ 2 и ЦОГ 3 – важнейший механизм противовосплительной, анальгетической и гипотермической активности НПВЛС, подавление ЦОГ 1 – развитие побочных реакций
Неселективные ингибиторы ЦОГ Ибупрофен, кетопрофен, диклофенак натрия, аспирин Селективные ингибиторы ЦОГ 2 Коксибы, мелоксикам, нимесулид, этодолак Селективные ингибиторы ЦОГ 3 Парацетамол, метамизол ( анальгин) Селективные ингибиторы ЦОГ 1 Низкие дозы аспирина (блокирует ЦОГ 1 зависимую агрегацию тромбоцитов)
Фармакологические эффекты Противовоспалительный (ограничение преимущественно фазы экссудации и незначительно пролиферации, эффект - через несколько дней). Анальгетический (снимают боль, опосредованную воспалением, эффект - через несколько часов) Антипиретический (центральное действие, снижают температуру тела до нормы, эффект - через несколько часов) Антиагрегационный (угнетают ЦОГ 1 в тромбоцитах, нарушая образование тромбоксана А 2 )
ФАРМАКОКИНЕТИКА Характерна высокая биоусвояемость (являются производными органических кислот), поэтому к парентеральному пути прибегают редко (максимальная концентрация (С max ) при прием внутрь - через 2 ч.) Связываются с белками в 80-99% (имея высокое сродство с белком, являются классическими вытеснителями) Хорошо проникают в органы и ткани. Время сохранения терапевтической концентрации до 6-8 часов (кратность назначения 3-4 раза в день) НПВП подвергаются биотрансформации в печени Элиминация метаболитов – на 90% почками (канальцевая секреция), с желчью небольшой процент препаратов.
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ Гастро-энтеротоксичность (ульцерогенный эффект). Ингибируют синтез гастропротекторных ПГ. Бронхоспазм (синдром «Видаля»). Отеки, задержка жидкости электролитов, повышение АД. Гемолиз эритроцитов за счет метгемоглобинемии (парацетамол у грудных детей) Анальгетическая нефропатия (парацетамол у старших детей) Лейкопения, агранулоцитоз. Тромбоцитопения, анемия. Геморрагический синдром. Синдром Рейе (гепато-, нейро-, нефротоксичность при приеме аспирина у детей раннего возраста) Ретинопатии и кератопатии (отложение индометацина в сетчатке и роговице) Аллергические реакции (кожные, гепатит).
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ Производные салициловой кислоты ( ацетилсалициловая кислота = аспирин ) а) препарат со слабым анальгетическим и значительно выраженным противовоспалительным, в малых дозах – дезагрегационнм эффектами (как селективный ингибитор ЦОГ1) б) оказывает метаболические эффекты, при ОРВИ образование высокотоксичных метаболитов и развитие синдрома Рея у детей раннего возраста (энцефалопатия + печеночная недостаточность) в) противопоказан у детей до 15 лет при ОРВИ (Протокол №2.от 25.03.1999г. Заседания президиума Фармакологического государственного комитета РФ) г) обладает очень высокой гастроэнтеротоксичностью, при сочетании с гипокоагуляцией – тяжелые язвенные кровотечения д) применяют как кардиоаспирин, при болезни Кавасаки, При неэффективности других противовоспалительных препаратов
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Производные пропионовой кислоты (ибупрофен = бруфен = нурофен, кетопрофен) а) препараты с хорошим анальгетическим эффектом и умеренно выраженным противовоспалительным б) малая токсичность, хорошая переносимость г) могут вызвать кожные реакции, нарушения со стороны ЖКТ, ухудшить течение бронхиальной астмы.
препарат с хорошим анальгетическим эффектом и умеренно выраженным противовоспалительным малая токсичность, хорошая переносимость используется в детской практике как антипиретик первого ряда, при артритах
Анальгезирующее действие ибупрофена обусловлено активацией серотонинового и адренергического путей в ЦНС Необходимо различать безрецептурную дозу 5-10 мг/кг (анальгетический и антиперетический эффекты) и рецептурную дозу 30-40 мг/кг/с (противовоспалительный эффект) У недоношенных новорожденных – для консервативного закрытия ГЗФАП (в/в ибупрофен – Pedea)
Аспирин-чувствительная астма Повышенная чувствительность к НПВП Пептическая язва Тяжелые нарушения функции печени и почек
Таблетки (специальные пластиковые мобильные упаковки) Шипучие таблетки (действует быстрее) УльтраКап (уникальные капсулы с р-ом) Нурофен Плюс (ибупрофен+кодеин) Нурофен Форте (200*2=400мг) Нурофен для Детей (флакон с уникальным мерным шприцем, пакетики с 5мл готовой суспензии)
НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак натрия = волтарен = ортофен, артротек = диклофенак + мизопростол) препараты с анальгетическим и значительно выраженным противовоспалительным эффектом
препарат с анальгетическим и значительно выраженным противовоспалительным эффектом. хорошо переносится хорошо всасывается, быстро проникает в синовиальную оболочку есть п/э формы, но гастротоксический эффект есть при любом способе введения применяется при артритах, острой ревматической лихорадке, системных заболеваниях соединительной ткани
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ2 Производные сульфаламида (нимесулид = мисулид = найз) а) ингибирует ЦОГ2 почти необратимо, подавляет синтез ПГ в зоне воспаления более эффективно б) терапевтическая концентрация ч/з 1,5 -3 часа, связывается с белками в 99% в) может снизить функцию почек, т.к. ЦОГ2 участвует в регуляции почечной гемодинамики (необходим контроль функции почек)
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ3 Производные анилина (ацетоминофен = парацетомол = панадол) а) подавляет ЦОГ головного мозга б) антипиретический, анальгетический эффект при цефалгиях, очень слабый противовоспалительный в) легко адсорбируются, 50% связываются с белками плазмы, период полувыведения 2 часа (кратность назначения через 4-6 ч) г) трансформируются в печени в неактивный сульфат и глюкуронид, последний преобразуется в очень токсичный метаболит, который в большом количестве может привести к гепатонекрозу; у детей до 12 лет доминирует сульфатизация д) является антипиретиком первого выбора у детей
Дозы: 10-15 мг/кг у детей от 0 до 15 лет каждые 6 час (до 4 р/день) Суточная доза не должна превышать 60 мг/кг Фармакологический эффект : А. Жаропонижающий и обезболивающий эффекты Б. Противовоспалительный эффект (незначительный) Показания: - лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях болевой синдром слабой или умеренной интенсивности, в т.ч. головная, мигрень) Действие наступает через 30-60 мин (скорость всасывания может замедляться при одновременном приеме антацидов, активированного угля, холестирамина Период полувыведения: 2 - 4 часа Парацетамол
Парацетамол При передозировке: промывание желудка, антидот – N -ацетилцистеин (в/в в 200мл 5% р-ра глюкозы в течение 15 мин, вначале 150 мг/кг, затем 50 мг/кг в 1 л 5% р-ра глюкозы в течение 16 час) Противопоказания: выраженные нарушения функции печени отчетливые нарушения функции почек дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы заболевания крови повышенная чувствительность к парацетамолу Особые указания: У детей парацетамол назначают с осторожностью при нарушениях функции печени и почек, синдромом гипербилирубинемии Лекарственное взаимодействие: Барбитураты, противосудорожные, рифампицин и алкоголь повышают риск развития гепатотоксических эффектов парацетамола
Производные пирозолона (метамизол = анальгин, фенилбутазон = бутадион, аминофеназол = амидопирин) а)препараты с анальгетическим и умеренно выраженным противовоспалительным эффектом б) обладают хорошей биоусвояемостью в) из-за массы побочных эффектов (интерстициальный нефрит, альвеолит, анафилактический шок) и особенно из-за миелотоксического действия (агранулоцитоз) в 40 странах применение метамизола строго ограничено, другие представители выведены их фармацевтического рынка г) применяется как антипиретик 3 ряда при злокачественной гипертермии
Анальгин (метамизол) Не рекомендован в качестве жаропонижающего из-за пасности агранулоцитоза Метамизол входит в состав 20 комбинированных препаратов Международное исследование (, проводившееся с 1980 по 1986 гг в 8 медицинских центрах 7 стран у 22,2 млн.человек по изучению метамизола выявило агранулоцитоз : - в Западной Германии у 100 пациентов - в Нидерландах выявлено 425 случаев В РФ регистрируется более 14 млн.случаев использования анальгетиков-антипиретиков. Ежегодное потребление чистого метамизола превышает 530 тонн !!! (7 таблеток по 500 мг/год на человека) В 70% выбора препарата родители опираются на врача. Возрастает рост отравлений анальгином и баралгином
Побочные действия метамизола Канцерогенность (опухоль Вильмса) мутагенность гепатотоксичность нефротоксичность аллергические реакции - отек Квинке - синдром Лайела - синдром Стивенса-Джонсона угнетение функции костного мозга (агранулоцитоз)
Основываясь на теории ЦОГ созданы селективные ингибиторы ЦОГ-2 - Рофекоксиб (Виокс) - Целекоксиб (Целебрекс) Нимесулид (Найз, Апонил)
Не только конкурентно ингибирует ЦОГ2, но и угнетает ее синтез. снижает дегрануляцию протеогликанов, тормозит синтез ферментов, разрушающих хрящевую ткань, что ведет не только к уменьшению повреждения хрящевого матрикса, но и к нормализации синтеза хрящевой ткани. Показания: реактивные и хронические артриты
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ, НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ НСПВЛС (Current Problems in Prarmacovigilance, 1994, 20)
Только парацетамол и ибупрофен Полностью отвечают критериям эффективности и безопасности и официально рекомендуются ВОЗ и Национальными программами многих стран для применения у детей
Критерии эффективности и безопасности Лабораторные (СОЭ, клинический анализ крови и мочи, С-реактивный белок, функциональные пробы печени и почек) Параклинические (ФГДС, спирометрия) Клинические (выраженность болевого синдрома, суставные тесты, отеки, АД)
Естественные глюкокортикоиды (гидрокортизон = кортизол, кортизон) Синтетические аналоги глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон = метипред = урбазон, дексаметазон = дексазон, бетаметазон)
ГК+стероидный рецептор – проникает в ядро клетки + ДНК – вызывает экспрессию или депрессию матричной РНК. Образование иРНК и синтез регуляторных белков на рибосомах, один из которых - липокортин. Липокортин ингибирует А2-фосфолипазу, которая участвует в гидролизе мембранных фосфолипидов. Арахидоновая к-та (источник ПГ и ЛТ ) не образуется Подавляется экссудативная фаза воспаления
Улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления Стабилизируют клеточные и субклеточные (лизосомальные) мембраны Препятствуют альтерации и распространению воспалительного процесса
Ограничинивают миграцию моноцитов в очаг воспаления Тормозят деление фибробластов Подавляют синтез мукополисахаридов Угнетают активность коллагеназы Антрпролиферативный эффект
Противовоспалительны й, подавляют фазы: альтерации, экссудации и пролиферации Иммунодепрессивный: уменьшают количество Т-хелперов, снижается синтез Ig, увеличивается катаболизм компонентов комплемента Пермиссивный: повышают чувствительность рецепторов к биологически активным веществам Метаболический: влияют на белковый, углеводный, липидный и минеральный обмены
Обладают хорошей всасываемостью и биодоступностью Естественные ГК - связь с белком – 90%, синтетические- 60% (40% свободной фракции ГК обеспечивает высокую биологическую активность) Биотрансформируются в печени, выводятся почками в виде неактивных метаболитов. Биотрансформация синтетических ГК происходит медленнее
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ Ускоряют элиминацию многих лекарственных средств, биотрансформирующихся в печени ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ Повышают реакцию на катехоламины Синергизм их противовоспалительного эффекта с НПВЛС Усиление действия иммунодепрессантов ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКОЕ Образуется осадок при смешивании с гепарином
Экзогенный синдром Иценко-Кушинга (ожирение, АГ, снижение толерантности к глюкозе, остеопороз, задержка роста и полового развития, психоэмоциональные расстройства) Торможение функции надпочечников Снижение резистентности к инфекционным заболеваниям «Немые язвы» Глаукома, задняя катаракта Остеопороз Гиповитаминозы D A E В Тератогенный эффект
Возмещающая терапия (надпочечниковая недостаточность О и Х – 2/3 дозы 7-8 ч, 14-15 ч) Супрессорная (ВДКН – 3-4 приема, большая часть на ночь для предотвращения пика выброса АКТГ) Фармакодинамическая (воспалительные и аллергические процессы, виды: интенсивная, лимитирующая (пульс-терапия, альтернирующая, интермитирующая) и долговременная)
Лабораторные (СОЭ, клинический анализ крови и мочи, С-реактивный белок, электролиты, глюкоза, липиды) Параклинические (ФГДС, осмотр щелевой лампой, минеральная плотность костей) Клинические (выраженность болевого синдрома, МТ, отеки, АД)
