ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Определение терминов Фармакотерапия – лечение заболеваний ЛП: 1. Монотерапия – терапия одним ЛП 2. Политерапия – терапия несколькими ЛП (у 1 пациента): Комбинированная терапия – политерапия одного заболевания (этио.. + пато..+ симптом..) Комплексная терапия – политерапия полипатии (нескольких болезней) Полипрагмазия – необоснованная политерапия Политерапия 1-5 ЛП приводит к развитию НЛР у 4% пациентов (8 - 10 ЛП - у 5 4%) В норме врач редко назначает более 3-5 ЛП
4 класса взаимодействия ЛП Класс Описание Пример Действия А Взаимодействие не описано - Корректи-ровка фармако-терапии не требуется В Незначимое взаимодействие Ранитидин+ Фенобарбитал С Изменение эф-фекта терапии Варфарин + Фенобарбитал Корректи-ровка дозы + мониторинг D Неэффектив-ность терапии Риск тяжелых НЛР Пропранолол + Верапамил (полная АВБ) Применение недопустимо
ФАКТОРЫ РИСКА ОСЛОЖНЕНИЙ ПОЛИТЕРАПИИ: ЛП: большие дозы или быстрый темп их средства агрессивной терапии : интенсивная терапия, ГКС, АБ, цитостатики, иммуннодепрессанты 2. Пациент: детский или старческий возраст нарушение функции выделительных органов (почечная, печеночная недостаточность и др.)
Политерапия – факторы «Против» «Комплайенса» (приверженности пациента к лечению): ошибки при приеме 1 таблетки – в 7% случаев, 2 таблеток – 30%, 3 – 60%, 4 – 70% У 15 - 82% больных – недостаточный прием медикаментов является причиной неэффективности терапии Сложность оценки терапевтических и токсических эффектов Стоимости лечения Появление «стертых» форм болезней Прогрессивный риск НЕСОВМЕСТИМОСТИ
Условия рационального комбинирования Точный диагноз - учет нозологии основного и сопутствующих заболеваний, их стадий, формы, степени тяжести, наличия осложнений и индивидуальных особенностей пациента Знание патогенеза и патофизиологии заболевания Знание фармакокинетики и фармакодинамики ЛП, их метаболизма и элиминации в норме и при данной патологии, НЛР и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ в организме
Взаимодействие ЛП с другими лекарственными веществами I. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ II. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ (вне организма человека) (в организме человека)
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ на этапах: всасывания распределения метаболизма выведения ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКОЕ синергизм антагонизм появление новых эффектов (в т.ч. неблагоприятных) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛП с другими лекарственными веществами
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ I. Фармакокинетическое взаимодействие
Изменение активной части препарата, воздействующей на рц в органах - мишенях Лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом при: всасывании транспорте биотрансформации выведении
ВСАСЫВАНИЕ Всасывание ЛС в ЖКТ меняется под влиянием других ЛС, если они: взамодействуют с ним химически изменяют кислотность ЖКТ изменяют скорость прохождения ЛС по ЖКТ конкурируют за транспортные системы тонкого кишечника изменяют флору ЖКТ Имеют значение: скорость всасывания полнота всасывания
Фармакокинетическая несовместимость ЛВ НА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ Химическое взаимодействие: образование нерастворимых комплексов тетрациклинов с ионами Ca 2+, Al 3+, Fe 3+, Mg 2+ и т.д. Пример несовместимости: Тетрациклины и препараты железа, соли кальция, алюминий- и магний-содержащие антацидные препараты
Фармакокинетическая несовместимость ЛВ НА ЭТАПЕ ВСАСЫВАНИЯ в ЖКТ Изменение кислотности желудочного сока: изменение ионизации молекул ЛС, которые являются слабыми кислотами или основаниями. В результате изменяется всасывание и биодоступность ЛС Интервал между приемом ЛП, влияющих на кислотности желудочного сока должен быть не менее 2 часов
Взаимодействие ЛС, влияющих на кислотность желудочного сока Препарат I Препарат II Результат взаимодействия Антациды Ингибиторы протонного насоса Н 2 -гистамиблокаторы Слабые кислоты всасывания препаратов II Слабые основания всасывания препаратов II Адсорбенты Тетрациклины ФХ Сердечные гликозиды Кетоконазол всасывания препаратов II
Взаимодействие ЛС, влияющих на кислотность желудочного сока Препарат I Препарат II Результат взаимодействия Антациды Дигоксин И-АПФ Дипиридамол Макролиды Тетрациклины ФХ, хинолоны Рифампицин Итраконазол Кетоконазол НПВС АКНД Ингибиторы протонного насоса всасывания препаратов II
Взаимодействие ЛС, влияющих на кислотность желудочного сока Препарат I Препарат II Результат взаимодействия Антациды Хинидин Кофеин всасывания препаратов II Соли магния Миорелаксанты антидеполяризующие эффектов миорелаксантов Блокаторы Н 2 -рц Итраконазол Кетоконазол Октреотид всасывания препаратов II Сукральфат Тетрациклины ФХ Сердечные гликозиды Кетоконазол всасывания препаратов II
3. Влияние ЛП на моторику ЖКТ: основная часть ЛП всасывается в проксимальном отделе тонкого кишечника, поэтому от скорости эвакуации содержимого желудка зависит время наступления эффекта и его интенсивность перистальтики ЖКТ (АХЭ, слабительные) - всасывания ЛС перистальтики ЖКТ ( спазмолитики, холинолитики, опиаты и др.) - всасывания (биодоступности) ЛС Пример несовместимости: М-холиноблокаторы и наркотики эвакуацию и степень всасывания ( токсичность) СГ и НПВС
Препарат I Препарат II Результат Домперидон Наркотические анальгетики М-холиноблокаторы Антагонизм действия на ЖКТ Метоклопра-мид Наркотические анальгетики М-холиноблокаторы Антагонизм действия на ЖКТ НПВС, Леводопа % препаратов II в плазме крови Нейролептики Соли лития риска э/пирамидных нарушений Взаимодействие ЛС, влияющих на моторику кишечника
Взаимодействие ЛС, влияющих на моторику кишечника Препарат I Препарат II Результат Цизаприд Наркотические анальгетики М-холиноблокаторы Антагонизм действия на ЖКТ Бензодиазепины седативного действия АКНД антикоагулянтного действия Макролиды Кетоконазол Миконазол Саквинавир метаболизма цизаприда риска развития желудочковых аритмий
4. Влияние ЛП на мембранные транспортные системы ЖКТ: изменение активности ферментов и состояния мембран эпителия кишечника конкуренция за однотипные насыщаемые транспортеры, осуществляющие перенос ЛС из кишечника в кровь Аминогликозиды, полимиксины, тетрациклины – резорбцию железа, цианокобаламина и фолиевой кислоты Аминогликозиды в 3 раза уровень дигоксина в крови Дифенин – всасывание фолиевой кислоты с развитием мегалобластической анемии
5. Изменение флоры (АБ): синтеза вит.К ведет к эффекта АКНД ( риск кровотечений) 6. При парентеральном введении: сосудосуживающие ЛС всасывание местных анестетиков
Взаимодействие ЛС на уровне всасывания Препарат I Препарат II Результат Холестирамин Глюкокортикоиды Гормоны щитовидной железы эффектов препаратов II Дигоксин Фуросемид АКНД эффектов препаратов II Аторвастатин Ловастатин Симвастатин и др. эффектов препаратов II Панкреатин Акарбоза гипогликемического действия акарбозы
Взаимодействие ЛС с пищей Может наблюдаться на этапах всасывания, распределения и метаболизма ЛС Снижается эффективность лекарственной терапии и повышается вероятность развития НЛР Если взаимодействие наблюдается на этапе всасывания, надо принимать ЛС за 30 мин до еды или ч/з 2 часа после еды
Взаимодействие ЛС с пищей На уровне всасывания в ЖКТ (изменение биодоступности) влияние пищи может быть связано с: образованием комплексов с ЛС, изменением рН желудка/ 12 п.к. перераспределением ЛС между химусом и просветом ЖКТ конкуренцией за одинаковые транспортные системы из просвета кишечника в кровь
Влияние пищи на всасывание ЛС Замедление Снижение Повышение Нитросорбид Ацетаминофен Пропранолол Дигоксин И-АПФ Метопролол Фуросемид Амоксициллин Лабетолол Буметанид Тетрациклины Спиронолактон Фенобарбитал Макролиды Гипотиазид АСК ФХ Дифенин Цефалоспорины Фамотидин Карбамазепин СА Кетоконазол Нитрофураны Итраконазол Гризеофульвин
Влияние пищи на активность ферментов, участвующих в метаболизме ЛС ПРОДУКТЫ, БОГАТЫЕ ТИРАМИНОМ АВОКАДО ВИНА (красные) ЛОСОСЬ БАНАНЫ ПИВО ПЕЧЕНЬ (говяжья, куриная) БОБЫ КОФЕ ОБРАБОТАННОЕ МЯСО (копченое, салями, шашлык) ИЗЮМ ШОКОЛАД РЫБА (копченая сельдь) ИНЖИР СОЯ ЙОГУРТ СЫР И МАО + продукты, богатые тирамином АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ
Продукты, сод-е гистамин или гистаминолибераторы ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ БОГАТЫЕ ГИСТАМИНОМ ГИСТАМИНОЛИБЕРАТОРЫ ОРЕХИ СОЯ БАНАНЫ ШОКОЛАД РЫБА (макрель, тунец, сельдь, треска) ЯЙЦА СЫР ЦИТРУСОВЫЕ ШОКОЛАД АНАНАС ЯЙЦА КЛУБНИКА ПОМИДОРЫ КУРИЦА ШПИНАТ ПОМИДОРЫ СПЕЦИИ, ШПИНАТ
ПРОДУКТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ВИТАМИН К БРОККОЛИ ОРЕХИ (особенно грецкие) БРЮССЕЛЬСКАЯ КАПУСТА СОЯ ЦВЕТНАЯ КАПУСТА ПЕЧЕНЬ ЗЕЛЕНЫЕ ОВОЩИ (шпинат, салат и др.) ЗЕЛЕНЫЙ ЧАЙ КРЕСС-САЛАТ КАБАЧОК РАСТИТЕЛЬНЫЕ МАСЛА ЛЮЦЕРНА Продукты, сод-е витамин К АНТАГОНИСТЫ ВАРФАРИНА И ДР. АНТИКОАГУЛЯНТОВ Взаимодействие ЛС с пищей
Взаимодействие ЛС с пищей Витамины и микроэлементы, содержащиесяв пище, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих ЛС ИНТЕНСИВНОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛС ПРОДУКТЫ, БОГАТЫЕ ВИТАМИНОМ В6 АВОКАДО ГОВЯЖЬЯ ПЕЧЕНЬ БОБЫ СВИНАЯ ПЕЧЕНЬ БАТАТ (СЛАДКИЙ КАРТОФЕЛЬ) СВИНИНА ГОРОХ ТУНЕЦ
Витамины и микроэлементы, содержащиеся в пище, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих ЛС ИНТЕНСИВНОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ЛС ИЗМЕНЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ЛС ПРОДУКТЫ, БОГАТЫЕ ВИТАМИНОМ В6 СКОРОСТЬ МЕТАБОЛИЗМА ЛЕВОДОПЫ % ДОФАМИНА В КРОВИ ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ЛС ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА В6 СКОРОСТЬ МЕТАБОЛИЗМА ЛС: ТЕРФЕНАДИН ИЗОНИАЗИД И ДР.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС С ВИТАМИНАМИ И МИНЕРАЛЬНЫМИВЕЩЕСТВАМИ ЛС I ЛС II РЕЗУЛЬТАТ ВИТАМИН В6 ЛЕВОДОПА АНТАГОНИЗМ С ЛЕВОДОПОЙ ВИТАМИН Д ТИАЗИДНЫЕ ДИУРЕТИКИ РИСКА ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ КАРБАМАЗЕПИН ФЕНИТОИН ФЕНОБАРБИТАЛ ПОТРЕБНОСТИ В ВИТАМИНЕ Д ВИТАМИН К НЕПРЯМЫЕ АКНД АНТАГОНИЗМ С ДЕЙСТВИЕМ АКНД НИКОТИНОВАЯ КИСЛОТА СТАТИНЫ РИСКА МИОПАТИИ ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА ФХ ЛЕВОДОПА БИСФОСФОНАТЫ АБСОРБЦИИ ЛС II
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС С ВИТАМИНАМИ И МИНЕРАЛЬНЫМИВЕЩЕСТВАМИ ЛС I ЛС II РЕЗУЛЬТАТ СОЛИ КАЛИЯ И-АПФ К-СБЕРЕГАЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ ГИПЕРКАЛИЕМИЯ СОЛИ КАЛЬЦИЯ ТЕТРАЦИКЛИНЫ БИСФОСФОНАТЫ АБСОРБЦИИ ЛС II ТИАЗИДНЫЕ ДИУРЕТИКИ РИСКА ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИИ СГ АРИТМИИ СОЛИ МАГНИЯ МИОРЕЛАКСАНТЫ А/ДЕПОЛЯРИЗУЮ - ЩИЕ ДЕЙСТВИЯ МИОРЕЛАКСАНТОВ СОЛИ ЦИНКА ФХ ТЕТРАЦИКЛИНЫ АБСОРБЦИИ ЛС II ПРЕПАРАТЫ ЖЕЛЕЗА АБСОРБЦИИ ЛС I И ЛС II
На скорость и степень распределения ЛС влияют: интенсивность кровотока растворимость в липидах степень связывания с белками плазмы РАСПРЕДЕЛЕНИЕ Альбумин (полианион) _ _ _ _ + + + + Лекарство (катион) + 1 2 3 4
Вытеснение одного ЛС из связи с белками крови другим ведет к его активной фракции, терапевтической эффективности и токсичности Несовместимость ЛП НА ЭТАПЕ СВЯЗИ С БЕЛКАМИ Терапевтически значимое вытеснение ЛС из их связи с белками крови наблюдается при одновременном назначении с: антикоагулянтами пенициллинами пероральными сахароснижающими средствами дигитоксином метотрексатом
Взаимодействие ЛС на этапе распределения Препарат I Препарат II Результат Салицилаты Фенилбутазон Оксифенилбутазон Индометацин Клофибрат Варфарин Фенитоин вытеснение препаратов II из связи с белками крови их свободной фракции Хинидин Дигоксин % дигоксина в крови Кофеин Эуфиллин Пенициллины проницаемости ГЭБ для препаратов II Пробенецид Амоксициллин проницаемости ГЭБ для препарата II
Вытесняются большинством НПВС Метотрексат (особенно салицилатами, угнетающими его секрецию в проксимальных канальцах почек) Прямые (включая малые дозы гепаринов) и непрямые антикоагулянты (особенно при парентеральном введении диклофенака и кеторолака) Хинолоны (включая ФХ) и аминогликозиды (включая III поколение – амикацин) Сульфаниламиды (включая пероральные анти-диабетические средства) Противоэпилептические средства (особенно фенитоин)
Взаимодействия ЛС, связанные с конкуренцией за места связывания транспортных систем крови Связанное ЛС Вытесняющее ЛС Результат взаимодействия Билирубин Сульфаниламиды Витамин К Желтуха Толбутамид Салицилаты Фенилбутазон Гипогликемия Метотрексат Салицилаты Сульфаниламиды Агранулоцитоз Тиопентал Сульфаниламиды Пролонгация наркоза Варфарин Салицилаты Клофибрат Трихлорацетиловая к-та Геморрагии
Индукторы и ингибиторы монооксигеназной активности могут изменять метаболизм любого другого препарата, инактивируемого в печени, который метаболизируется той же монооксигеназой МОС 1 2 Варфарин, СА, метронидазол, изониазид и др. ЛП (индукторы, ингибиторы) БИОТРАНСФОРМАЦИЯ
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ Индукция микросомальных ферментов - Т/2 ЛС (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин активность других ЛС) На метаболизм в печени влияет: изменение активности микросомальных ферментов если Т/2 (индукция ферментов), то необходимо дозы ЛС или интервала между его приемами для поддержания терапевтической % в плазме крови
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ Ингибиция микросомальных ферментов - Т/2 ЛС, токсичность ЛС (макролиды, верапамил, циметидин, флуконазол активность других ЛС) На метаболизм в печени влияет: изменение активности микросомальных ферментов если Т/2 (ингибирование ферментов), то необходимо дозы ЛС или интервала между его приемами для поддержания терапевтической % в плазме крови
Индукторы печеночного метаболизма Барбитураты Карбамазепин Фенитоин Хлордиазепоксид Хлорпромазин Трифтазин Рифампицин Хлоралгидрат Мепробамат Дифенгидрамин Фенилбутазон Кодеин Ментол Кофе Алкоголь Пищевые добавки Токсические в-ва, влияющие на активность МОС Индукторы Ингибиторы Ацетон Бензол ДДТ Свинец Ртуть Никель Мышьяк Фенолы Анилин CCl 4
Изоферменты цитохрома Р-450 Изоф Вклад Индукторы Ингибиторы 1А1 2,5 Полициклические углеводороды 1А2 8,2 Полициклические углеводороды, барбитураты, дифенин, рифампицин Амитриптилин, верапамил, тиклопидин, макролиды, фторхинолоны, нитрофураны, эстрогены 2В6 3,4 Барбитураты, гексамидин, дифенин Орфенандрин 2С9 15,8 Дифенин Рифампицин НПВС, амиодарон, изониазид, флувастатин, СИОЗС, флуконазол, зафирлукаст, СА, эстрогены 2С18 ? - Циметидин 2С19 8,3 Барбитураты, гексамидин, дифенин, рифампицин Имипрамин, флувоксамин, флуоксетин, омепразол, этиловый спирт
Изоферменты цитохрома Р-450 Изоф Вклад Индукторы Ингибиторы 2 D6 18,8 Дексаметазон Рифампицин Амиодарон, галоперидол, имипрамин, СИОЗС, хинидин, циметидин, ранитидин, пропранолол 2Е1 4,1 Этиловый спирт, пиразол, пиридин Тетурам, ритонавир 3А4 34,1 Барбитураты Фенобарбитал Рифампицин ГКС Зверобой Карбамазепин Антидепрессанты, бензодиазепины, амиодарон, верапамил, дилтиазем, макролиды, хлорамфеникол, азолы (пр/ грибковые), грейпфрутовый сок
Взаимодействия ЛС, связанные с изменением активности печеночного метаболизма ЛС ЛС, изменяющее активность МОС Результат взаимодействия Варфарин Барбитураты антикоагулянтной активности Толбутамид Фенитоин, алкоголь Гипергликемия Оральные контрацептивы Рифампицин Беременность Преднизолон Барбитураты уровня ГК Хинидин Барбитураты уровня хинидина
Индукция ферментов развивается длительно (7 – 10 дн приема ЛС-индуктора) и не наблюдается при его 1-кратном приеме. % ЛС-индуктора в плазме крови не имеет значения Ингибирование ферментов зависит от % ЛС-ингибитора, а не от длительности его приема. Даже 1-кратный прием ЛС-ингибитора в высокой дозе может привести к ингибированию ферментов МОС
ВЫВЕДЕНИЕ С МОЧОЙ И ЖЕЛЧЬЮ На выведение с мочой влияют: изменение рН мочи конкуренция за пути активного транспорта ЛС, почечный клиренс которых при изменении рН мочи рН рН ИМИПРАМИН АЦЕТАЗОЛАМИД КОДЕИН БАРБИТУРАТЫ МОРФИН САЛИЦИЛАТЫ НОВОКАИН ФЕНИЛБУТАЗОН ХЛОРОХИН СА ЦФ НИТРОФУРАНЫ
ВЫВЕДЕНИЕ С МОЧОЙ И ЖЕЛЧЬЮ На выведение с мочой влияют: изменение рН мочи конкуренция за пути активного транспорта ЛС Конкурирующее ЛС Результат взаимодействия Пенициллин Пробенецид ↑ % пенициллина в плазме крови Бета-лактамные АБ Фуросемид ↑ % бета-лактамных АБ, ↑ их Т/2 Салицилаты Пробенецид Салициловая интоксикация Индометацин Пробенецид Индометациновая интоксикация Литий Тиазидные диуретики Интоксикация литием Дигоксин Спиронолактон ↑ % дигоксина в плазме крови
Большинство НПВС (особенно индометацин) за счет угнетения ЦОГ-1-зависимого синтеза почечных ПГ снижают : скорость клубочковой фильтрации скорость образования мочи клиренс свободной воды экскрецию электролитов и нарушают элиминацию ЛС, выделяющихся преимущественно через почки Фармакокинетическая несовместимость ЛП НА ЭТАПЕ ЭЛИМИНАЦИИ
НВПС снижают элиминацию Метотрексата – снижение почечной фильтрации -лактамов (пенициллины, цефалоспорины) Сердечных гликозидов (дигоксина), особенно индометацин – снижение почечной фильтрации Аминогликозидов, особенно индометацин у недоношенных детей Фуросемида, гидрохлортиазида, препаратов лития и баклофена
ЛП с плохой элиминацией и, соответственно, с длительным Т/2 (мелоксикам, аминогликозиды), кумулируют, особенно у пациентов с заболеваниями почек
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ II. Фармакодинамическое взаимодействие
Изменение терапевтической эффективности ЛС. Биодоступность ЛС при этом не меняется. Лекарственные препараты могут взаимодействовать на уровне: рецепторов медиаторов
КОНКУРЕНЦИЯ ЗА РЦ Могут конкурировать: агонисты антагонисты ИЗМЕНЕНИЕ КИНЕТИКИ ЛС В МЕСТЕ ДЕЙСТВИЯ ВЛИЯНИЕ НА СИНАПТИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ Резерпин – ингибиторы МАО Гуанетидин – трициклические антидепрессанты ИЗМЕНЕНИЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ РЦ Фторотан, циклопропан - ↑ чувствительности миокарда к адр (аритмии) Пилокарпин + атропин = ↑↑ВГД Изменение всасывания, распределения, метаболизма и элиминации ЛС Резерпин + иМАО = ↑↑ АД
Синергизм ЛП – потенцирование риска НЛР !!! Глюкокортикоиды и бисфосфонаты (алендроновая кислота) – потенцируется риск гастротоксичности Глюкокортикоиды и НПВС – потенцируется риск гастротоксичности Антипсихотические средства (производные фенотиазина) потенцируют угнетение ЦНС средствами для наркоза, снотворными, БД, наркотическими анальгетиками, индометацином – сонливость, угнетение дыхания, кома
Антагонизм ЛП (на примере НПВС) 1. С другими НПВС : конкурентное вытеснение из связи с ЦОГ 2. С ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл) антагонизм по влиянию на величину АД повышается риск ОПН и гиперкалиемии (особенно опасен – кеторолак) 3. С -адреноблокаторами (антагонизм по влиянию на величину АД )
СОЧЕТАНИЯ, ОПАСНЫЕ ДЛЯ ЖИЗНИ Бета-адреноблокатор + БКК, СГ Миорелаксанты + Аминогликозиды, Линкозамиды, Полимиксины Адреномиметики + И-МАО И-МАО + Ингибиторы обратного захвата моноаминов
Фармакодинамические взаимодействия, приводящие к развитию НЛР ЛС I ЛС II Результат Аминогликозиды Петлевые диуретики ототоксичности Аминогликозиды Цефалоспорины нефротоксичности Аминогликозиды Линкозамиды Полимиксины Миорелаксанты нарушения нервно-мышечной передачи Макролиды Фторхинолоны Н1-блокаторы QT, аритмии Макролиды Метилксантины нейротоксичности диспепсии Изониазид Рифампицин гепатотоксичности Сульфаниламиды НПВС лейкопении Глюкокортикоиды НПВС гастротоксичности
Фармакодинамические взаимодействия, приводящие к развитию НЛР ЛС I ЛС II Результат Бета-адреномиметики Галотан Экстрасистолия, тахиаритмии Бета-адреноблокаторы Блокаторы медленных кальциевых каналов - инотропного - хронотропного - дромотропного действия, AV -блокады Ср-ва, угнетающие ЦНС Бензодиазепины Барбитураты Нейролептики и др. Нарушение концентрации, внимания, скорости психомоторных реакций Опиоиды Нейролептики Угнетение центра дыхания Трициклические антидепрессанты Адреномиметики Ингибиторы МАО Гипертонический криз Трициклические антидепрессанты М-холиноблокаторы Задержка мочи
МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛС ЧРЕЗВЫЧАЙНО РАЗНООБРАЗНЫ НЕ ВСЕ МЕХАНИЗМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ОБЪЯСНЕНЫ И ИЗУЧЕНЫ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НЕ ОБЯЗАТЕЛЬНО РАЗВИВАЮТСЯ ПРИ ОДНОМОМЕНТНОМ ПРИЕМЕ ЛС ЧТОБЫ ИЗБЕЖАТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ СЛЕДУЕТ ОТДАВАТЬ ПРЕДПОЧТЕНИЕ МОНОТЕРАПИИ ПО СРАВНЕНИЮ С КОМПЛЕКСНЫМ ЛЕЧЕНИЕМ
М-холиноблокаторы Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Атропин Платифиллин Метацин Активированный уголь Снижение всасывания М-ХБ Кетоконазол Снижение всасывания кетоконазола М-холиномиметики Ингибиторы АХЭ Антагонизм
Курареподобные средства (миорелаксанты) Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Мио-релаксанты Средства для наркоза Потенцирование угнетения ЦНС, брадикардия Аминогликозиды, полимиксины, линкозамиды, лидокаин, новокаин, новокаинамид, хинидин, салуретики Потенцирование миорелаксации Сердечные гликозиды Аритмии сердца
Ганглиоблокаторы Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Ганглио-блокаторы Гипотензивные средства Резкое усиление гипотензивного действия
Адреномиметики Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Адрено-миметики Средства для наркоза Ингибиторы МАО Сердечные гликозиды Аритмии Гипогликемические средства гипоглик-емического эффекта Нитраты эффекта нитратов
Антиадренергические средства Препараты Взаимодействую-щие препараты Эффекты взаимодействия Адрено-блокаторы Диуретики Нитраты Средства для наркоза Коллапс, аритмия НПВС Эстрогены гипотензивного эффекта Фенотиазины концентрации фенотиазинов в крови
Антигистаминные средства Препараты Взаимодействую-щие препараты Эффекты взаимодействия Дифен-гидрамин Хлоропира-мин Клемастин Прометазин Кетотифен Средства угнетающие ЦНС (наркозные, снотворные, наркотические анальгетики, алкоголь) угнетающего действия на ЦНС Прометазин (Дипразин) Гипотензивные средства гипотензивного действия
Противосудорожные средства Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Кислота вальпроевая Средства, угнетающие ЦНС, алкоголь Выраженное потенцирование эффектов Карбамазепин Антикоагулянты, оральные контрацептивы, противоэпилептичес-кие средства, СГ, ГК ↓↓ эффектов указанных групп ЛС за счёт индукции микросомальных ферментов карбамазепином
Нейролептики, транквилизаторы, барбитураты Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Фенотиазины Средства, угнетающие ЦНС угнетения ЦНС и дыхания АД Центральные холинолитики психоз паралитическая непроходимость кишечника Фенитоин противосудо-рожного действия СИОЗС эффекта нейролептиков экстрапирамидных нарушений Антитиреоидные средства Агранулоцитоз
Нейролептики, транквилизаторы, барбитураты Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Бензодиазепи-ны Средства, угнетающие ЦНС Гипотензивные средства угнетения ЦНС и дыхания АД Фенобарбитал Трициклические антидепрессанты Парацетамол АКНД метаболизма взаимодействующих средств
Антидепрессанты Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Амитрипти-лин Неизбирательные ингибиторы МАО Потенцирование симпатомимети-ческих эффектов Нейролептики сывороточной % нейролептиков Мапротилин Средства, угнетающие ЦНС Потенцирование угнетения ЦНС Пароксетин СГ, варфарин Вытеснение ЛС из связи с белками плазмы
Психостимуляторы Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Кофеин Ингибиторы МАО Гипертензия, аритмии Циметидин, пероральные противозачаточные средства этими ЛП метаболизма кофеина в печени, его % в крови и ПЭ кофеина
НПВС Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия НПВС Вальпроат натрия метаболизма вальпроевой кислоты риск ее токсичности Аминогликозиды нефротоксичность ФХ нейротоксичность ГК Бисфосфонаты риск гастротоксичности
Сердечные гликозиды Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Сердечные гликозиды Амиодарон % СГ, вплоть до токсического уровня Спиронолактон Глюкоза (раствор для внутривенного введения) Инактивация СГ в растворе стабилизаторами глюкозы
Антиаритмические средства Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Амиодарон Хинидин Дизопирамид Прокаинамид Дифенин Дигоксин Амиодарон % взаимодействующих ЛП в плазме крови Дозы ЛП должны быть на 30%
Антиангинальные средства Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Верапамил Бета-адрено-блокаторы «Летальная комбинация» Эстрогены Гипертензия Препараты лития Нейротоксичес-кое действие
Антигиперлипопротеинемические средства Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Статины Макролиды Иммунодепрессанты Кислота никотиновая ОПН Кислота никотиновая Миопатия Пробукол Дигоксин Бета-адреноблокаторы Брадикардия
Средства, влияющие на эритро-, и лейкопоэз Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Железа закисного сульфат и его комбини-рованные препараты Антациды, содержащие алюминий, магний, кальций Нарушение всасывания железа за счет образования комплексов Циано-кобаламин Фолиевая кислота (длительный прием больших доз) плазменной % витамина В1 Витамины В1 и В6 (в одном шприце) Разрушение витаминов В1 и В6
Диуретические средства Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Все диуретические средства Препараты лития токсичности взаимодействующих средств Фуросемид Непрямые антикоагулянты ОЦК и риска тромбоза Аминогликозиды ототоксичности
Средства, влияющие на ЖКТ Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Фенфлурамин Сибутрамин Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, седативные и гипотензивные средства Сульфаниламиды Взаимное потенцирование главных и токсических эффектов Потенцирование гипогликемии Метоклоп-рамид Нейролептики Алкоголь Противопаркинсони-ческие средства Фармакодинами-ческая несовместимость
Витамины Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Препараты витамина А Нитраты и нитриты ВЧД Препараты витамина В6 Противопаркинсони-ческие средства ( L - допа, мадопар, наком) эффекта противопаркинсо-нических средств Витамин В1 Пенициллины Аминогликозиды Химическое взаимодействие с образованием неактивных метаболитов
Антимикробные средства Препараты Взаимодействующие препараты Эффекты взаимодействия Нитрофураны Метронидазол Этиловый спирт Тетурамоподобная реакция Фторхинолоны НПВС Нейротоксичность АКНД Риск кровотечений Макролиды Н1 - блокаторы QT, аритмии СА НПВС (салицилаты, пр-е пиразолона) Метотрексат Лейкопения Агранулоцитоз
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ (НЛР)
ОСНОВНОЕ эффект направлен на лечение основного заболевания ПОБОЧНОЕ эффект, не направленный на лечение заболевания ДЕЙСТВИЕ ЛС НЛР выходят на 4-5 место по причинам смертности 136 миллиардов $ тратится на лечение НЛР ежегодно
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ (НЛР) Есть больные, которым нельзя помочь, но нет таких больных, которым нельзя не навредить E.C. Lambert НЛР выходят на 4-5 место по причинам смертности 136 миллиардов $ тратится на лечение НЛР ежегодно
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ – любая непреднамеренная и вредная для организма члк реакция, возникшая в ответ на прием ЛС в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики или для изменения физиологических функций
ГИПОТЕНЗИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ОСНОВНОЕ ДЕЙСТВИЕ ДЛЯ БОЛЬНОГО АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ УСТРАНЕНИЕ ДИЗУРИИ ПУТЕМ ПОВЫШЕНИЯ ТОНСУА УРЕТРЫ ПОБОЧНОЕ «+» ДЕЙСТВИЕ ДЛЯ БОЛЬНОГО С СОПУТСТВУЮЩЕЙ АДЕНОМОЙ ПРОСТАТЫ РЕФЛЕКТОРНАЯ ТАХИКАРДИЯ ПОБОЧНОЕ «-»ДЕЙСТВИЕ НЛР Альфа-адреноблокатор ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА)
Тип реакции Характеристика Примеры Тактика ведения больных Дозозави-симые частые связаны с фарм. активностью ЛС предсказуемы низкая смертность токсичность дигоксина серотониновый с-м при назначении СИОЗС холинолитичес-кие эффекты трициклических а/депрессантов дозы или отмена Дозонеза-висимые нечастые не связаны с фарм. д-ем ЛС непредсказуемы высокая смертность аллергич. р-ции на пенициллин псевдоаллер-гич. р-ции идиосинкразия отмена и отказ от применения в будущем ККЦ НЛР (в зависимости от дозы и времени назначения)
Тип реакции Характеристика Примеры Тактика ведения больных Дозозави-симые и времяза-висимые нечастые связаны с кумуляцией и дозой супрессия гипоталамо-гипофизарной системы ГК дозы или отмена прекращение терапии д/б постепенным Времяза-висимые нечастые дозозависимые возникают или становятся явными ч/з некоторое время после начала лекарственной терапии канцерогенез поздняя (тардивная) дискинезия при приеме нейролептиков, ЗНС часто необратимые и трудноизлечи-мые ККЦ НЛР (в зависимости от дозы и времени назначения)
Тип реакции Характеристика Примеры Тактика ведения больных Реакция отмены нечастые возникают после прекращения лекарственной терапии с. отмены опиатов ишемия миокарда после отмены -АБ повторное назначение и постепенная отмена Неудачная терапия частые дозозависимые часто вызываются лекарственным взаимодействием неадекватное дозирование оральных контрацептивов при использовании индукторов микросомальныхферментов изменение дозы рассмотреть эффекты сопутствующей терапии ККЦ НЛР (в зависимости от дозы и времени назначения)
Разберем каждый тип НЛР подробнее Тип А - НЛР, обусловлены фармакодинамикой ЛС или их токсическим действие Тип В - аллергические НЛР Тип С - лекарственная зависимость Тип D - отсроченные НЛР Классификация НЛР по ВОЗ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Реакции типа А (ожидаемые) НЛР дозозависимые и обусловленные фармакологическими свойствами препарата: токсичность, связанная с передозировкой ЛС (парацетамол – печень) второстепенные ПЭ (седативный эффект а/гистаминных) вторичные ПЭ (дисбактериоз при применении АБ) токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями (теофиллин – эритромицин)
Тип А Связаны с фармакодинамикой ЛС или токсичностью самой молекулы Зависят от концентрации ЛС и (или) от чувствительности молекул-мишеней Предсказуемое действие Дозозависимое действие Более распространены (90% НЛР) ВОЗ
FDA, 2001 В типе А НЛР можно выделить опосредованные реакции Присоединившийся к пиодермии грибковый сепсис у ребенка на фоне приёма антибиотика широкого спектра действия тетрациклина
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Реакции типа А (ожидаемые) При использовании ЛС в высоких дозах эти НЛР развиваются у большинства больных и составляют 80% НЛР. Наиболее часто развиваются у лиц: пожилого возраста с патологией почек, печени получающих одновременно нескольких ЛС Эти НЛР относятся к предотвращаемым, т.е. их можно избежать при правильном использовании ЛС и их комбинаций
Механизм действия НПВС НПВС блокировка Основное действие: Противовоспалительный Жаропонижающий Обезболивающий НЛР: Язвообразование Геморрагический синдром Бронхоспазм ↓↓ тонуса миометрия ОЧАГ ВОСПАЛЕНИЯ ЖЕЛУДОК, ТРОМБОЦИТЫ БРОНХИ, МАТКА
БЛОКАДА Н1-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ОСНОВНОЕ ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ БЛОКАДА КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ В ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЕ СЕРДЦА НЛР ЖЕЛУДОЧКОВАЯ ТАХИКАРДИЯ ПО ТИПУ ПИРУЭТ ПРОТИВО- АЛЛЕРГИЧЕСКОЕ ЛС ТЕРФЕНАДИН Обострение синдрома Рейно при приеме бета-адреноблокаторов
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Реакции типа В (странные) Не зависят от дозы, не связаны с фармакологической активностью ЛС. В основе их развития лежат индивидуальные особенности организма: аллергия генетически обусловленные нарушения в ферментных системах К ним относятся: лекарственная непереносимость идиосинкразия гиперчувствительность псевдоаллергические реакции Их трудно предвидеть и предотвратить. Возникают редко. Приводят к тяжелым последствиям, включая смертельные исходы.
Анафилаксия Р. со стороны крови Гепатотоксич-ность Кожные реакции АСК Пенициллины ЦФ СА Тиопентал Тубокурарин Парацетамол Вальпроевая к-та Каптоприл СА Хлорпромазин ГИНК Тетрациклины Галотан Диклофенак Карбамазепин Фенитоин СА Карбамазепин Лидокаин Фенитоин Фенобарбитал ЛС, НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ВЫЗЫВАЮЩИЕ Р. ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ
Орган или система Признаки Кожа зуд гиперемия крапивница ангионевротический отек Глаза зуд слезотечение Дыхательная система ринит кашель дисфония отек гортани бронхоспазм густой слизистый секрет ССС ЧСС, ЧСС АД аритмии коллапс шок остановка сердца ЖКТ тошнота, рвота диарея вздутие живота спазм ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ АНАФИЛАКСИИ
Вид реакции ЛП Апластическая анемия -лактамные АБ Гемолитическая анемия пенициллины диклофенак Тромбоцитопения гепарин Агранулоцитоз хлорамфеникол фенилбутазон клозапин хлорпромазин Нейтропения метамизол натрия РЕАКЦИИ СО СТОРОНЫ КРОВЕНОСНОЙ СИСТЕМЫ
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Реакции типа С (осложненные) Проявляются увеличением частоты «спонтанного» заболевания, в том числе у второго поколения лиц, получавших ЛС. Возникают при длительной терапии. Расцениваются как серьезные, способные существенно влиять на здоровье члк. Эти реакции: необратимы к моменту их возникновения трудны для выявления К ним относятся: лекарственная зависимость с. отмены кумуляция толерантность и др.
Группа Препараты Наркотические анальгетики морфин тримеперидин фентанил героин и др. Снотворные Седативные ср-ва барбитураты бензодиазепины Стимуляторы ЦНС Галлюциногены фенамин мескалин Пр-ты растительного происхождения опий кокаин ЛЕКАРСТВЕННУЮ ЗАВИСИМОСТЬ ВЫЗЫВАЮТ
ФОРМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ Психическая зависимость Психологическая невозможность обходиться без ЛП. Симптомы: настроения чувство неуверенности в себе дискомфорт беспокойство страх Повторное введение ЛП приводит к эйфории. Лекарственная зависимость начинается с психической зависимости.
ФОРМЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ЗАВИСИМОСТИ Физическая зависимость Физическая невозможность обходиться без ЛП. Сопровождается абстинентным синдромом : тремор, бессонница, зевота обильное слюно- и слезоотделение боли в суставах ЧСС, аритмии, изменения АД, др. с-мы Нарушается психическая деятельность: агрессия или апатия страх, тоска, беспокойство депрессия прострация Лекарственная зависимость является частным случаем с-ма отмены ( с. рикошета ) – это сложный комплекс явлений, возникающих после резкого прекращения приема ЛП.
Группа Препараты Гормональные ЛП глюкокортикоиды тиреоидин и др. Гипотензивные ср-ва клонидин и др. Антиангинальные ср-ва -блокаторы Барбитураты, бензодиазепины диазепам и др. Непрямые а/коагулянты варфарин и др. Н 2 -гистаминоблокаторы циметидин и др. ОСНОВНЫЕ ГРУППЫ ЛП, КОТОРЫЕ МОГУТ ВЫЗВАТЬ С. ОТМЕНЫ
Лекарственная зависимость м/ приводить к развитию толерантности - эффекта ЛП при его повторном введении Быстро развивающуюся толерантность называют тахифилаксией Толерантность к ЛП м/б относительной и абсолютной Относительная толерантность Развивается после изменения фармакокинетики ЛП: всасывания скорости биотрансформации скорости выведения Развивается в результате % ЛП в плазме крови, поэтому для преодоления относительной толерантности необходимо дозу ЛП
Толерантность к ЛП м/б относительной и абсолютной Абсолютная толерантность Не связана со % ЛП в плазме крови. Является результатом изменения действия ЛП на уровне клетки: чувствительности -АРС к 2-миметикам при их длительном использовании, бронходилатирующего эффекта 2-миметиков эффекта нитратов при их длительном использовании в результате кол-ва тиоловых групп и активности цГМФ в клетках При абсолютной толерантности дозы не приводит к эффекта, необходима замена ЛП на другой с иным механизмом действия
НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ Реакции типа D (отсроченные) НЛР, которые включают в себя: мутагенность – изменение генетического набора пациента канцерогенность – способствует развитию онкозаболеваний тератогенность – развитие аномалий и уродств плода Могут возникать ч/з месяцы или годы после прекращения лечения. Диагностика этих НЛР затруднительна
ЛП Опухоль Анаболические стероиды Контрацептивы Гепатоцеллюлярная аденома Анаболические стероиды Андрогены Контрацептивы Метотрексат Гепатоцеллюлярная карцинома Эстрогены коньюгированные Новообразования эндометрия Изотопы йода Опухоли щитовидной железы ПРИМЕРЫ ЛП, ВЫЗЫВАЮЩИХ РАЗВИТИЕ ОПУХОЛЕЙ
Непредвиденная неудача лечения (дополнительная группа НЛР) Отсутствие ожидаемого эффекта от применения одного или нескольких ЛС
Частые – НЛР, которые возникают у 1 – 10% пациентов, принимавших подозреваемое ЛС Нечастые – НЛР, которые возникают у 0,1 – 1% пациентов, принимавших подозреваемое ЛС Редкие - НЛР, которые возникают у 0,01 – 0,1% пациентов, принимавших подозреваемое ЛС Очень редкие - НЛР, которые возникают менее, чем у 0,01% пациентов, принимавших подозреваемое ЛС ПО ЧАСТОТЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЛР ДЕЛЯТСЯ НА:
ПРЕДОТВРАТИМЫЕ Клинические проявления, развивающиеся в условиях несоблюдения предписаний. Являются результатом нерационального использования ЛС врачами (врачебные ошибки) или пациентами (ошибки пациентов в процессе самолечения). НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ НЕПРЕДОТВРАТИМЫЕ Клинические проявления, развивающиеся в условиях соблюдения предписаний, содержащихся в инструкции по применению ЛС.
ПРЕДОТВРАТИМЫЕ Причины врачебных ошибок: назначение ЛС, не показанного больному назначение ЛС, показанного при данном заболевании, но противопоказанного данному больному ошибки режима дозирования нерациональные комбинации, когда пациентам назначают 2 – 3 и более ЛП одновременно, не учитывая возможности их отрицательного взаимодействия между собой полипрагмазия (необоснованное назначение большого кол-ва ЛП) НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
НЛР РЯДА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ I. НПВС
Достоверно зарегистрированные НЛР НПВС: гастротоксичность гематотоксичность аллергические с. Рея гепатотоксичность влияние на ССС и органы дыхания Гастротоксичность Факторы риска: возраст ≥ 60 лет сопутствующие заболевания: ЗСН, АГ, почечная или печеночная недостаточность прием: диуретиков, а/коагулянтов, ГК, нескольких НПВС длительность лечения лечение высокими дозами НПВС
женский пол курение или злоупотребление алкоголем сопутствующая хеликобактерная инфекция Гематотоксичность агранулоцитоз панцитопения тромбоцитопения Часто : метамизол фенилбутазон оксифенилбутазон Реже : сулиндак диклофенак флурбипрофен пироксикам
Влияние НПВС на развитие сердечной недостаточности Риск развития СН повышается : у больных с заболеваниями сердца в анамнезе у больных, получающих петлевые диуретики при использовании НПВС с длительным Т/2 – напроксен, пироксикам, теноксикам при использовании высоких доз НПВС
Ингибиторы ЦОГ- 2 Возможно повышение частоты развития ОИМ, транзиторной и нестабильной ишемии, внезапной сердечной смерти (целекоксиб, рофекоксиб) Анальгетики Парацетамол : избирательно ингибирует синтез ПГ в ЦНС не оказывает ульцерогенного действия не влияет на ССС имеет максимальный профиль терапевтической безопасности по сравнению с другими НПВС
Влияние НПВС на свертывание крови Ацетилсалициловая кислота : селективно ингибирует ЦОГ- 1 Тр вероятность развития внезапной сердечной смерти, ОИМ и инсульта у пациентов группы риска оказывает антикоагулянтное действие является антагонистом витамин К-зависимых факторов свертывания крови в печени Флурбипрофен : частоту развития ОИМ после реокклюзии коронарных артерий Ингибиторы ЦОГ – 2 : избирательно ингибируют синтез ПГ I 2 не влияют на образования ТхА2
ЦОГ-1 ЦОГ-1 ЦОГ-2 PG I 2 ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ расширяет сосуды ↓ арегацию Тр сужает сосуды ↑ арегацию Тр Тх А 2 ГЕМОСТАЗ ТРОМБОЗ ТРОМБОЦИТЫ Влияние НПВС на свертывание крови Н - НПВС ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2
Гипертензивные эффекты НПВС В почках синтезируются и метаболизируются ПГ, которые участвуют в регуляции : почечного кровотока клубочковой фильтрации секреции ренина канальцевом транспорте ионов обмене воды НПВС синтез почечных ПГ, снижая почечный кровоток особенно у больных : СН, ГБ ХПН с нефротическим синдромом пожилых больных Не снижают синтез почечных ПГ: сулиндак, набуметон
НПВС : эффективность β -блокаторов, И-АПФ и др. потенциально м/ взаимодействовать со всеми ЛП, которые экскретируются почками НПВС вызывают: почечного кровотока диуреза ОЦК АД гипернатриемию гиперкалиемию креатинина в сыворотке
Традиционные НПВС Наибольший гипертензивный эффект оказывает: напроксен Наименьший гипертензивный эффект оказывает: ибупрофен Ингибиторы ЦОГ - 2 Меньше влияют на гломерулярную фильтрацию Но: могут вызвать развитие отеков АД Парацетамол Не влияет на почечный кровоток Не АД
ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ НЕФРИТ «АНАЛЬГЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ»: Фенацетин Фенилбутазон (Бутадион) Метамизол натрия (Анальгин) Индометацин Ибупрофен Ибупрофен, напроксен, фенопрофен – острый канальцевый некроз Фенилбутазон - урикозурию с кристаллизацией мочевой кислоты в канальцах Фенопрофен, индометацин, напроксен, толметин – тяжелый нефротический с-м (для лечения – гемодиализ)
Другие побочные эффекты НПВС Психические и неврологические расстройства : Индометацин: головная боль, головокружение депрессия, сонливость галлюцинации, спутанность сознания деперсонализация психические расстройства При в плазме крови уровня салицилатов ≥ 20 мг – проявления салицилизма: тошнота, рвота головная боль с. гипервентилляции психические расстройства
Другие побочные эффекты НПВС Реакции идиосинкразии при применении АСК : «аспириновая» астма уртикарии ангионевротический отек анафилактический шок Кожные реакции : с. Стивенса-Джонсона с. Лайелла мультиформная эритема эксфолиативный дерматит Наиболее часто наблюдаются при использовании: фенклофенака, фепразона, дифлунизала, индометацина Редко - при использовании: пр-х пропионовой к-ты, фенаматов, диклофенака
НЛР РЯДА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ II. ЛС, влияющие на ССС
Нитраты Наиболее часто возникают : головная боль, ВЧД постуральная гипотензия рефлекторная тахикардия метгемоглобинемия толерантность (≥ 50% б-х): окисление SH -гр, активности гуанилатциклазы - синтеза цГМФ прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов – быстро развивается при использовании пролонгированных форм рекомендуется временный переход на молсидомин для предупреждения – использовать ЛП, содержащие SH -гр (АЦЦ)
Антиаритмические препараты Влияние на электрофизиологическую функцию сердца : угнетение синусно-предсердного узла угнетение AV проводимости резкая брадикардия, асистолия желудочковая тахикардия фибрилляция сердца Отрицательное инотропное действие
ЛП НЛР Легкая НЛР Хинидин асистолия фибрилляция желудочков тромбоцитопения кардиотоксическое действие тошнота, диарея головокружение головная боль Дизопирамид гипотония изменение ST агранулоцитоз психозы диспепсия сухость во рту задержка мочи Новокаинамид холестаз агранулоцитоз вн/ сердечная блокада волчаночноподоб-ный с-м диспепсия сухость во рту задержка мочи ОСНОВНЫЕ НЛР АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
ЛП НЛР Легкая НЛР Лидокаин остановка сердца нарушения деятельности ЦНС, судороги коллапс диспепсия сухость во рту задержка мочи Мекситид поражение печени тремор брадикардия диспепсия Токаинид артрит агранулоцитоз сыпь поражение ЦНС диспепсия ↓ АД Пропафенон предсердно-желудочковая блокада головокружение расстройства зрения ОСНОВНЫЕ НЛР АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
ЛП НЛР Легкая НЛР Бета-адреноблокато-ры вн/сердечная блокада депрессия ST тошнота диарея ↓ АД судороги Амиодарон удлинение QT альвеолит поражение печени поражение щитовидной железы тошнота головная боль расстройства зрения Антагонисты кальция брадикардия отеки головокружение слабость тошнота ↓ АД ОСНОВНЫЕ НЛР АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Бета - адреномиметики Влияние на электрофизиологическую функцию сердца : частоту возникновения и кол-во аритмий у больных ХЛН: желудочковые и наджелудочковые аритмии (гипокалиемия, триггерной активности, гипертрофия миокарда ЛЖ, фиброзные изменения миокарда, ↑ электрической гетерогенности, дистрофические изменения миокарда) Назначение бета-адреномиметиков больным ХОБЛ с сопутствующей патологией ССС следует под контролем ВРС при суточном мониторировании ЭКГ
Сердечные гликозиды Изменение ф/кинетики и ф/динамики СГ : клубочковой фильтрации - замедление выведения СГ при ХПН дозу дигоксина следует перитонеальный дализ и гемодиализ не влияют на выведение СГ, но уровень K +, способствуя проявлению аритмогенного действия СГ при гипертиреозе метаболизм СГ, % СГ в крови при гипотиреозе – наоборот чувствительность к СГ: у пожилых б-х (дозу СГ надо ) : клубочковая фильтрация СГ мышечная масса – основное депо СГ при гипоксии на фоне заболеваний легких
Сердечные гликозиды Передозировка СГ (интоксикационный с-м) : кардиальные признаки: аритмии – AV -блокады, экстрасистолии, ЧСС, ЧСС корытообразная депрессия/ подъем ST застой по большому и малому кругам кровообращения внек ардиальные признаки: ЖКТ – боли, тошнота, рвота, анорексия ЦНС – головная боль, слабость, апатия, адинамия, беспокойство, судороги и т.д. зрительные функции – нарушение цветового зрени, выпадение полей зрения, фотофобия, видение движущихся точек, светящихся ободков и т.д. Гипокалиемия риск развития интоксикации СГ
Ингибиторы АПФ Переносятся хорошо, но м/б : дозозависимая гипотензия кашель (накопление брадикинина), наиболее редко наблюдается при использовании лизиноприла ангионевротический отек, кожные высыпания гиперкалиемия (т.к. продукция альдостерона) нейтропения изменение вкуса
НЛР РЯДА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ III. АНТИБИОТИКИ
Антибиотики Нефротоксичность Механизмы нефротоксичности: прямой тип повреждения – дозозависимый, начинается постепенно, возникает некроз части клеток проксимальных канальцев почки, развивается острый тубулярный некроз (аминогликозиды, гликопептиды) иммунологически опосредованный тип повреждения – не зависит от дозы, развивается остро, сопровождается аллергическими проявлениями; в почках возникают инфильтраты из мононуклеаров, плазматических клеток и Ig E ; При этом возникают: острый тубулоинтерстициальный нефрит (клеточные механизмы) фокальный гломерулонефрит (гуморальные механизмы)
Антимикробные средства Нефротоксичность Нефротоксичные Аминогликозиды Амфотерицин В Полимиксины Капреомицин СА Нефротоксичные в особых условиях Ванкомицин Имипенем ЦФ ФХ Тетрациклины (метаболиты) Не нефротоксичные Макролиды Пенициллины Хлорамфеникол Линкозамиды
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ I. НЛР со стороны ЦНС
ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НС: сенсорные нейропатии сенсомоторные нейропатии преимущественно двигательные нейропатии парестезии СЕНСОМОТОРНЫЕ НЕЙРОПАТИИ (токсическое воздействие): постепенное начало, длительное течение симметричное поражение нервов конечностей, ЧМН боль, жжение, парестезии ↓ рефлексов, ↑ слабость в конечностях трофические нарушения с атрофией мышц Эффективно применение вит. В6, т.е. имеет место интерференция действия ЛП с обменом пиридоксальфосфата (изониазид)
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ НЕЙРОПАТИИ: амиодарон – сегментарная демиелинизация инсулин, пеницилламин, золото, интерферон – полиневрит Гийен – Барре (двигательные расстройства верхней половины туловища с опасностью нарушения дыхания) ИЗОЛИРОВАННОЕ ПОРАЖЕНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ НЕРВОВ: этамбутол – ретробульбарное поражение зрительного нерва (ограничение полей зрения) аминогликозиды – повреждение вестибулярного нерва (нарушения слуха) оральные контрацептивы – повреждение срединного нерва (карпальный туннель)
ПАРЕСТЕЗИИ: стрептомицин, циторабин, хлорпропамид СЕНСОРНЫЕ НЕЙРОПАТИИ: хлорамфеникол, изониазид, этионамид, пропилтиоурацил
НАРУШЕНИЯ ВЕГЕТАТИВНОЙ НС: симпатомиметическое действие парасимпатомиметическое действие симпатолитическое действие парасимпатолитическое действие ПОРАЖЕНИЕ ЦНС (функциональные нарушения): угнетение ЦНС с синкопой, развитием комы – нейротропные, психотропные ср-ва, гипотензивные и пр/диабетические ср-ва возбуждающее действие с развитием судорог – аналептики, АБ, производные пиразолона экстрапирамидные моторные нарушения – метилксантины, нейролептики, а/депрессанты, а/кальция, в т.ч.: гиперкинетический с-м – нейролептики ЗНС - нейролептики
ПОРАЖЕНИЕ ЦНС (функциональные нарушения): токсические энцефалопатии – передозировка ЛП: салицилаты – общая слабость, усталость, головная боль, нарушения зрения, дыхания салицилаты – с. Рейя (печеночная энцеалопатия, жировая дистрофия печени: рвота, ВЧД, нарушения сознания, судороги, нарушения свертываемости крови, гипераммониемия ) препараты брома – головная боль, усталость, расстройства речи, атаксия, птоз, летаргия воздействие ЛП на продолговатый мозг (рвотный центр) – рвота центрального происхождения : опиаты сосудистые нарушения, изменения ВЧД – могут привести к инсульту или кровоизлиянию в головной мозг : гипотензивные ср-ва, нитраты антикоагулянты, антитромботические ср-ва цитостатики
ПОРАЖЕНИЕ ЦНС (функциональные нарушения): головная боль – НЛР на применение сосудорасширяющих ср-в : -адреноблокаторы, антагонисты кальция, И-АПФ НПВС, интерфероны головокружение, нарушение реакций равновесия : аминогликозиды, ванкомицин петлевые диуретики изменения психики – раздражительность, беспокойство психомоторное возбуждения, сонливость, усталость, апатия: метилксантины, нейролептики, снотворные, бромиды, салицилаты, индометацин, ГК, изониазид
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ II. НЛР со стороны CC С
НЛР СО СТОРОНЫ ССС : ЧСС, ЧСС нарушения ритма, проводимости АД, АД нарушение сократимости миокарда При комбинированном применении ЛС риск развития НЛР резко : аритмогенное действие - симпатомиметики + анестезирующие ср-ва интоксикация СГ - тиазидные диуретики и резерпин блокады и аритмии - а/аритмики ишемия миокарда - трициклически а/депрессанты, дигоксин, прокаинамид с. «коронарного обкрадывания» – дипиридамол
НЛР СО СТОРОНЫ ССС : аллергический миокардит - пенициллин, фенилбутазон, метилдопа дилатационная кардиомиопатия – доксорубицин клапанная дисфункция – ср-ва, подавляющие аппетит (фенфлюрамин, фентермин, дексфенфлюрамин)
ВЛИЯНИЕ ЛП НА ИНТЕРВАЛ QT И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА Интервал QT удлиняют : макролиды (эритромицин, кларитромицин) фторхинолоны (спарфлоксацин, грепафлоксацин), хинолоны Н1 – гистаминоблокаторы а/аритмики Ia и III классов затебрадин, ивабрадин пр/грибковые препараты – кетоконазол, итраконазол, флуконазол а/малярийные ср-ва – хинин, галофантрин а/психотические ср-ва – тиоридазин, пимозид, сультоприд, дроперидол трициклические а/депрессанты силденафил (Виагра)
ВЛИЯНИЕ ЛП НА ИНТЕРВАЛ QT Для предупреждения развития с. удлиненного QT рекомендуется : не превышать терапевтическую дозу ЛП ограничивать дозы ЛП пациентам с заболеваниями сердца и др. факторами риска не назначать одновременно несколько ЛП, влияющих на продолжительность интервала QT контроливать интервал QT в процессе лечения
ВЛИЯНИЕ ЛП НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА (ВРС) – изменение промежутка времени между двумя соседними сердечными сокращениями Уменьшение ВРС («жесткий» сердечный ритм) – повышенный риск внезапной коронарной смерти у больных : перенесших ОИМ с ХСН с диабетической нейропатией бронхо-легочными заболеваниями Увеличение ВРС – благоприятный ПЭ, ↓ риск внезапной коронарной смерти у больных с ИБС
ВЛИЯНИЕ ЛП НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА β -адреномиметики - ↓ ВРС (сальбутамол) β -блокаторы – нормализуют вегетативную регуляцию ритма сердца, ↑ ВРС за счет ↑ влияния парасимпатической НС, предупреждают ↑ симпатических влияний в ранние утренние часы М-холинолитики – монотерапия ипратропия бромидом в теч. 12 недель приводит к оптимизации ВРС И-АПФ – улучшают параметры ВРС, ↑ парасимпатический тонус и ↓ симпатический тонус ВНС, предупреждают развитие жизнеугрожающих аритмий, ↓ риск внезапной коронарной смерти у больных с патологией ССС А/аритмические ср-ва – нежелательно применение у больных, перенесших ОИМ вследствие ухудшения прогноза заболевания; амиодарон не оказывает влияния на ВРС, является ЛП выбора у больных ИБС
ВЛИЯНИЕ ЛП НА ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СЕРДЕЧНОГО РИТМА Антагонисты кальция – дилтиазем ↑ ВРС, нифедипин ↓ ВРС Эстрогены – ↑ ВРС, нормализуют вегетативную регуляцию ритма сердца Целесообразно применять ЛП ( β -блокаторы, И-АПФ) для ↑↑ ВРС для коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма и улучшения прогноза течения заболеваний ССС
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ III. НЛР со стороны ЖКТ
ВЛИЯНИЕ ЛП НА ЖКТ Диспепсические расстройства : НПВС, ГК, макролиды, цитостатики Повреждение слизистой, гастрит, обострение язвы: НПВС, ГК, антагонисты фолиевой к-ты, хлорид калия ЖКТ-кровотечения: НПВС, ГК, а/коагулянты Эзофагит: доксициклин, пр-ты железа, аскорбиновая к-та, теофиллин Псевдомембранозный колит: линкозамиды, линезолид, β -лактамы Обострение панкреатита: диуретики, ГК, рифампицин, противозачаточные ср-ва
ВЛИЯНИЕ ЛП НА ПЕЧЕНЬ Более 800 ЛП вызывают поражение печени ЛС, вызывающие развитие желтух ЛП Механизм развития НПВС, галотан, изониазид, фенитоин Острый гепатоз, некроз гепатоцитов Пенициллины, ЦФ, инсулин, хлорпрапамид Гемолиз Тетрациклины Гепатотоксичность Галотан, И-МАО, изониазид Гепатит Контрацептивы, анаболические стероиды Холестаз Нейролептики, БД, трициклическе а/депрессанты Холестаз и гепатит Макролиды, рифампицин, СА, нитрофураны, этамбутол, пиразинамид Холестаз и гепатит
Побочное действие ЛП на печень Тип реакции ЛП Хронический гепатит АСК, ацетаминофен, тетрациклины Хронический активный гепатит СА, нитрофураны, АСК, фенилбутазон, изониазид Холестаз Эстрогены, хлорпромазин, ПАСК, клофибрат Гранулематозный гепатит СА, фенилбутазон, аллопуринол, гидралазин, галотан, прокаинамид Факультативный гепатит Ацетаминофен, рифампицин+изониазид Тромбоз печеночных вен Контрацептивы Острая интемедирующая порфирия Барбитураты Цирроз Оральные гипогликемические ср-ва, алкоголь Формирование опухоли Контрацептивы, анаболические стероиды
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ IV. НЛР со стороны выделительной системы
ВЛИЯНИЕ ЛП НА МВС Гломерулонефрит : НПВС, СА, пр-ты золота, галотан, пенициллины, рифампицин, тиазидные диуретики Острый канальцевый некроз: аминогликозиды, амфотерицин В, рентгеноконтрастные ср-ва, ЦФ+фуросемид Острый интерстициальный нефрит: НПВС, СА, рифампицин, β -лактамы, тетрациклины, тиазидные диуретики, фуросемид, ИФ Нефротический с-м: пр-ты золота, D -пеницилламин, пр-ты лития, преднизолон, клофибрат, диуретики Камни в почках: пр-ты, сод-е кальций, СА, витамин С (при дозе ≥ 1,0 г/сут)
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ V. НЛР со стороны системы кроветворения
Гемолитическая анемия : пенициллины, ЦФ, инсулин, хлорпропамид при дефиците Г-6-ФДГ - хлорамфеникол, АСК и др. Мегалобластная анемия: метотрексат, фенитоин Сидеробластная анемия: при использовании ЛП, влияющих на синтез гема – изониазид, циклосерин, хлорамфеникол Апластическая анемия: НПВС, хлорамфеникол, цитостатики, стрептомицин, рифампицин, СА, пр-е сульфонилмочевины Тромбоцитопения (образование АТ, токсическое д-е на мегакариоциты в костном мозге): цитостатики, хлорамфеникол, пр-е фенотиазина, фуросемид, β -лактамы, стрептомицин, рифампицин, НПВС, изониазид, карбамазепин, дилтиазем, соли золота
ЛП, вызывающие развитие агранулоцитоза ЛП, вызывающие развитие эозинофилии НПВС (пиразолоны) Амфотерицин В СА Соли золота Пр-е фенотиазина (хлорпромазин) Карбамазепин Соли золота Стрептомицин Хлорамфеникол Тромбоз Антигистаминные ср-ва Контрацептивы Антидепрессанты Барбитураты Пенициллины
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ VI. НЛР со стороны органов дыхания
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ : бронхиальная астма альвеолит легочная эозинофилия респираторный дистресс-синдром Бронхоспазм: аллергическая р-ция на ЛП – АБ, СА и т.д. ↑ образование ЛТ – НПВС блокада β 2-АРС – β -блокаторы, симпатолитики блокада М-ХРС - холиномиметики нарушение метаболизма биогенных аминов (обр-е брадикинина) – И-АПФ
Альвеолит: повышенная чувствительность к ЛП – инсулин, химотрипсин, АКТГ и т.д. токсическое действие на легочную ткань – цитостатики, пр-е нитрофурана, хлорпропамид, ганглиоблокаторы фиброзирующий альвеолит – цитостатики (бронхо-альвеолярный смыв - нейтрофильный альвеолит) «Амиодароновое» легкое – фосфолипидоз легких (нар-е катаболизма ФЛ, которые откладываются в альвеолах) с последующим фиброзом. Аналогичные НЛР – блеомицин, метотрексат Эозинофильные инфильтраты – АБ, СА, АСК, карбамазепин, метотрексат, напроксен, ПАСК и др. Число Э в крови ↑↑ до 50 – 70%
Респираторный дистресс - синдром: морфин, нитрофураны, АСК Поражения средостения: лимфаденопатия – дифенилгидантоин, метотрексат липоматоз медиастинальной клетчатки (в рамках с. Иценко – Кушинга) Нарушения иннервации легких: на центральном уровне ( блокада дыхательного центра) – наркотические, седативные ср-ва, транквилизаторы на периферическом уровне (блокада нервно-мышечных синапсов) – аминогликозиды, линкозамиды, полимиксины, курареподобные ср-ва
Фиброз плевры – пропранолол, лучевая терапия алкалоиды спорыньи (метисергид, эрготамин) – склероз плевры, ретроперитонеальный фиброз, фиброзное утолщение створок клапанов сердца Легочный васкулит – нитрофураны, СА, пенициллин, гидралазин, прокаинамид (поражения кожи, суставов, мышц и т.д.) Синдром Гудпасчера – D -пеницилламин
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ VII. НЛР со стороны кожи и ее придатков
НЛР СО СТОРОНЫ КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ Механизмы воздействия : токсические реакции аллергические реакции изменения кожной микрофлоры Мультиформная экссудативная эритема (с. Стивенса – Джонсона) – летальность наблюдается у 1/3 больных Токсический буллезный некролиз эпидермиса (с. Лайелла) – буллезное поражение ≥ 30% кожных покровов с последующим некротическим отторжением эпидермиса, летальность достигает 50%
ЛП, вызывающие развитие токсического эпидермального некролиза (с. Лайелла) НПВС Метамизол + хинин АСК + аскорбиновая к-та АСК + аскорбиновая к-та + парацетамол АСК + кофеин + парацетамол АСК + лимонная к-та + натрия гидрокарбонат Диклофенак Метамизол Na Набуметон ФХ Ципрофлоксацин Гликопептиды Тейкопланин
ЛП, вызывающие развитие токсического эпидермального некролиза (с. Лайелла) СА Сульфасалазин Сульфаэтидол Ко-тримоксазол Пр/вирусные Невирапин Пр/грибковые Флуконазол Пр/судорожные Ламотриджин Пр/опухолевые Флударабин И-АПФ Эналаприл Спираприл Рамиприл Эналаприл + гидрохлоротиазид
НЛР СО СТОРОНЫ КОЖИ И ЕЕ ПРИДАТКОВ Крапивница, отек Квинке – анафилактические реакции на ЛП Высыпания по типу псориаза (в обл. коленных и локтевых суставов) - -блокаторы Гиперпигментация кожи ( отложение серебра ( аргироз ), каротина, накопление меланина (меланоз) ) – фенотиазины, цитостатики, АКТГ коричневое прокрашивание кожи лица – многолетний прием контрацептивов Депигментация кожи (витилиго, обусловлена атрофией эпидермиса) – местное применение ГК
Фотодерматозы (изменения по типу загара на открытых участках кожи) – фенотиазины, тетрациклины, СА, амиодарон (дозозависимая фототоксичность с прокрашиванием кожи в голубой цвет) : фототоксические реакции (ЛП под влиянием УФО превращается в токсичноесоединение ; дозозависимы) фотоаллергические реакции (ЛП трансформируется в гаптен с последующим образованием полного АГ ; дозонезависимы) : гормональные контрацептивы, барбитураты, СА, хлорпропамид Фотосенсибилизация ( чувствительность кожи к УФО ; светобоязнь, быстрый загар ) – препараты зверобоя, амиодарон, ФХ, пероральные гипогликемические ср-ва, НПВС, тетрациклины, передозировка СА
Лекарственная пурпура (следствие аллергического васкулита или тромбоцитопении – прямого токсического повреждения Тр ; возможен геморрагический некроз кожи) – цитостатики, -блокаторы Подкожные липоатрофии – многократные иньекции инсулина Панникулит (очаговые воспалительные изменения п/к жировой клетчатки) – быстрая отмена ГК Себорея с акнеподобными пустулезными высыпаниями – андрогены, ГК, пр/судорожные и пр/туберкулезные ЛП
Алопеция : обратимая – андрогены, тиреостатики, гиполипидемические ср-ва, ретиноиды необратимая - цитостатики Гипертрихоз (на лице, конечностях) – миноксидил, ГК, пеницилламин Гирсутизм (повышенный рост волос по мужскому типу) – наблюдается у женщин и детей под влиянием андрогенов Изменения ногтей : наружная пигментация различного цвета : черного (нитрат серебра), коричневого (калия перманганат), желтого (тетрациклин), красного (фенолфталеин), темно-коричневого (золото) нарушения роста ногтей : цитостатики, ретиноиды (прямое токсическое действие) ; тетрациклин, псорален (фотоактивирование)
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ VIII. НЛР со стороны соединительной ткани и скелетной мускулатуры
Атрофические изменения соединительной ткани (стрии, ↓ заживления ран) – ГК, цитостатики, НПВС Фиброз (в рез-те пролиферации соед. ткани) – метисергид, ганглиоблокаторы, β -блокаторы СКВ (аллергическая реакция; поражения кожи, синовииты, серозиты, васкулиты с функциональными нарушениями со стороны суставов, почек, сердца, легких, НС, мышц) – гидралазин, изониазид, прокаинамид, пр/судорожные ср-ва, хлорпромазин Артралгии, артриты (аллергические р-ции) – салуретики, этамбутол, цитостатики и др. Альгодистрофия (болезненные трофические изменения костей, мышц, суставов, кожи в рез-те фиброзирования тканей) - изониазид, фенобарбитал
Поражение костей: остеопороз остеомаляция рахит Остеомаляция и рахит (нарушение обмена Са с ↓ минерализации) – пр/судорожные ср-ва, ГК Остеопороз (↓ костной ткани) – длительная терапия ГК, гепарином Асептический некроз костей - локальное нарушение кровотока при артериографии с введением рентгенконтрастного в-ва, длительная терапия ГК Остеосклероз (↑ минерализации костей) – при передозировке фторидов (активация остеобластов), витамина Д, антацидов
Миалгии (задержка жидкости с потерей К и Mg ) – гормональные контрацептивы Мышечная слабость может быть вызвана: миопатией (повреждение мышечных клеток) миастенией (нарушение передачи возбуждения ) нейропатией Миопатия Рабдомиолиз (болезненное набухание проксимальных мышц с переходом в вялый паралич, развитием фиброза, уплотнения с контрактурой; гиперК+емия, нарушения ритма, миоглобинурия с ОПН, раастройства дыхания) – галотан, цитостатики, амфотерицин, опиаты, амфетамины Некротизирующая миопатия (легкая форма рабдомиолиза) – клофибрат, литий, β -блокаторы, симпатомиметики, винкристин, статины (церивастатин снят с продаж), фибраты
Вакуолизирующая или гипокалиемическая форма миопатии (основной с-м - мышечная слабость) – возникает при интенсивном лечении мочегонными и слабительными ср-ми Злокачественный гипертермический с-м, возникающий в рез-те миопатии (мышечная ригидность, ↑ЧСС, ↑АД, тахипноэ, гипертермия до 42 С, гипергликемия, гиперкалиемия, ацидоз) – миорелаксанты, ср-ва для наркоза, а/депрессанты (летальность составляет 60 – 70%) Миастения – периферические миорелаксанты, аминогликозиды, линкозамиды, полимиксины, местные анестетики, β -блокаторы Миотония (с ↑ тонуса мышц после движения) – хлорохин, к-та аминокапроновая Атаксия - передозировка нейролептиков Тремор – нейролептики, β 2 -миметики
НЛР СО СТОРОНЫ ОРГАНОВ И СИСТЕМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ IX. НЛР со стороны глаз
Поражение глаз под влиянием ЛП м/касаться изменений: кожи век, коньнктивы радужной оболочки хрусталика сетчатки зрительного нерва ВГД глазодвигательных мышц Изменение моторики глаза: птоз – снотворные, симпатолитики, нейрорелаксанты, цитостатики нистагм – пр/эпилептические, нейролептики, снотворные, пр-ты золота, салицилаты нарушение конвергенции с диплопией, стробизмом – нейролептики, амфетамин, седативные ср-ва, стрептомицин, ГК, салицилаты
Изменение цвета век – фенотиазины (пурпурно-красные), пр-ты серебра (аргироз), золота, ртути Коньюнктивит, кератоконьюнктивит (аллергические р-ции) – многие ЛП, наиболее тяжелые – при с. Стивенса – Джонсона и при с. Лайелла Нарушения зрения (катаракта) – ГК, АКТГ, аллопуринол Мидриаз с изменением ВГД – симпатомиметики, индометацин, хлорпропамид, пр/судорожные ср-ва Токсическое повреждение сетчатки с нарушением зрения – СА, салуретики, СГ Неврит зрительного нерва с нарушением ночного и цветового зрения (демиелинизирующее поражение) – этамбутол, изониазид, хлорамфеникол, СГ Тромбоэмболические поражениея сосудов сетчатки с ишемией и атрофией сосочка зрительного нерва – гормональные контрацептивы
