Кафедра фармакологии ДГМУ 2018 г.
Острые нарушения мозгового кровообращения могут возникать вследствие спазма, тромбоза или эмболии сосудов мозга (ишемический инсульт), например на фоне атеросклеротического поражения сосудов (особенно стеноза сонных и позвоночных артерий). Другой формой острого нарушения мозгового кровообращения считают кровоизлияния в мозг (геморрагический инсульт), причиной которых могут быть артериальная гипертензия, разрыв аневризмы и др. При продолжительной и выраженной ишемии развивается некроз ткани мозга.
Хронические нарушения мозгового кровообращения обычно связаны с возрастными изменениями, в том числе с атеросклерозом сосудов, артериальной гипертензией, нарушениями метаболических процессов в тканях мозга. При этом наблюдают постепенное расстройство памяти, нарушения интеллекта, другие изменения в психической сфере, двигательные нарушения.
Средства, влияющие на агрегацию и свертываемость крови Антиагреганты : к ислота ацетилсалициловая, тиклопидин, клопидогрел Антикоагулянты гепарин, низкомолекулярные гепарины, варфарин, синкумар, фенилин Средства, повышающие мозговой кровоток Блокаторы кальциевых каналов L -типа нимодипин, циннаризин, флунаризин
Производные алкалоидов растение барвинка винпоцетин ( кавинтон ) Производные алкалоидов спорыньи н ицерголин Производные никотиновой кислоты к сантинола никотинат ГАМК и ее производные аминалон, пикамилон Производные пуриновых алкалоидов п ентоксифиллин Алкалоид опия изохинолинового ряда п апаверина гидрохлорид
Для предупреждения нарушений мозгового кровообращения, связанных с тромбозом сосудов мозга, в том числе для профилактики ишемического инсульта, можно назначать антиагреганты - ацетилсалициловую кислоту, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, а также антикоагулянты. Однако эти препараты могут вызвать внутричерепные кровоизлияния, поэтому они и противопоказаны при опасности возникновения геморрагического инсульта.
Механизм действия Б локируют поступление ионов Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов мозга, что приводит к снижению тонуса сосудов. Таким образом расширяет артериолы мозга и увеличивает мозговой кровоток без значительного снижения системного АД. Может предотвращать или устранять спазм сосудов мозга.
Показания к применению: для профилактики и лечения нарушений мозгового кровообращения (после перенесенной острой ишемии мозга, при хронической ишемии мозга), для уменьшения неврологических нарушений после перенесенного субарахноидального кровоизлияния. Побочные эффекты: снижение системного АД (при внутривенном введении ), рефлекторная тахикардия, чувство жара, гиперемию лица, желудочнокишечные расстройства, повышение активности трансаминаз печени, снижение функции почек.
Механизм действия Блокируют поступление ионов Са2+ в гладкомышечные клетки сосудов мозга, что приводит к снижению тонуса сосудов, снижает реакцию гладкомышечных клеток сосудов на эндогенные сосудосуживающие вещества (катехоламины, брадикинин, ангиотензин, вазопрессин и др.), умеренно расширяет периферические сосуды. Реологические эффекты циннаризина заключаются в повышении способности эритроцитов к деформации и уменьшению повышенной вязкости крови. Это приводит к улучшению микроциркуляции в ишемизированных участках мозга.
Показания к применению: при остаточных явлениях после инсульта и черепно-мозговых травм, для профилактики и лечения нарушений периферического кровообращения. для профилактики морской и воздушной болезни (болезни движения). Побочные эффекты: сухость во рту, сонливость, диспептические явления.
Механизм действия Р асширяет преимущественно сосуды мозга. Миотропное спазмолитическое действие препарата связывают с ингибированием фосфодиэстеразы, что способствует накоплению в гладкомышечных клетках цАМФ. Винпоцетин не вызывает феномена «обкрадывания». Не влияя на кровоснабжение интактных областей, он усиливает кровоснабжение ишемизированных участков мозга. Препарат улучшает мозговое кровообращение (микроциркуляцию) не только вследствие расширения сосудов мозга, но и за счет повышения способности эритроцитов к деформации, что приводит к снижению повышенной вязкости крови, так как агрегация тромбоцитов уменьшена. Кроме того, винпоцетин повышает устойчивость мозга к гипоксии, повышает утилизацию кислорода, усиливает поглощение и метаболизм глюкозы с переключением на энергетически более выгодный, аэробный путь окисления.
Показания к применению: при хронической недостаточности мозгового кровообращения, п ри состояниях после инсульта, при неврологических и психических нарушениях у больных с цереброваскулярной недостаточностью, при сосудистых заболеваниях глаз и снижении остроты слуха сосудистого или токсического генеза. Побочные эффекты: снижение АД, т ошнота, головокружение. тахикардия, экстрасистолия, замедление внутрижелудочковой проводимости.
Механизм действия Сосудорасширяющий эффект препарата связан с α- адреноблокирующим и прямым миотропным действиями. Расширяет артериолы головного мозга и периферические сосуды. Улучшает мозговой, легочный, почечный кровоток и кровоснабжение в конечностях.
Показания к применению: при нарушениях мозгового кровообращения на фоне атеросклероза и тромбоэмболии, при расстройствах периферического кровообращения и др. Побочные эффекты: гипотензивный эффект (при в/в), головокружение, зуд, диспептические расстройства.
Ксантинола никотинат ( компламин ) Механизм действия Р асширяет периферические сосуды и сосуды мозга, улучшает как периферическое, так и мозговое кровообращение, уменьшает явления гипоксии мозга, несколько снижает агрегацию тромбоцитов. Показания к применению: при нарушениях периферического и мозгового кровообращения, связанных с атеросклерозом сосудов мозга.
Никотиноил -ГАМК ( пикамилон ) О тносят к группе производных ГАМК, сочетает структуру ГАМК и никотиновой кислоты, преимущественно расширяет сосуды мозга.
Механизм действия Б локирует аденозиновые рецепторы и, будучи ингибитором фосфодиэстеразы, повышает содержание цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, с чем связывают его умеренное сосудорасширяющее действие. Препарат уменьшает агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность оболочки эритроцитов, снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию и доставку кислорода к тканям. При внутривенном введении пентоксифиллин дополнительно приводит к усилению коллатерального кровообращения с увеличением объема протекающей крови через единицу сечения и возрастанию содержания АТФ в клетках головного мозга.
Показания к применению: при ишемических формах нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения. Побочные эффекты: тошнота, рвота, чувство жара, гиперемия кожи лица и верхней части грудной клетки, кровотечения из сосудов кожи и слизистых оболочек, аллергические реакции, снижение АД(при в/в).
Этим заболеванием страдают 10-20 % людей, женщины в 2-3 раза чаще мужчин. По данным мировой статистики,75-80 % людей хотя бы один раз испытывали приступ мигрени. В США ежегодно теряется около 64 млн рабочих дней из-за заболевания мигренью.
Приступы пульсирующей головной боли с односторонней локализацией ; Усиление головной боли при физической нагрузке и ходьбе, снижение активности пациентов ; Наличие хотя бы одного из симптомов-тошноты, рвоты, светобоязни или звукобоязни ; Длительность приступа от 4 до 72 ч ; Не менее 5 приступов, отвечающих перечисленным критериям ;
Самая частая форма (80% случаев) – мигрень без ауры (головная боль и рвота). При мигрени с аурой головной боли предшествует комплекс локальных неврологических расстройств (зрительные образы, выпадение полей зрения, преходящая слепота, утрата речи, парестезия, мышечная слабость). Интервал между аурой и приступом головной боли не превышает 1ч. Осложнениями мигрени являются мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный статус – серия тяжелых, следующих друг за другом приступов, сопровождающихся многократной рвотой со светлыми промежутками не более 4ч, или один тяжелый приступ в течение 72ч.
В развитии приступа мигренозной головной боли большую роль играет серотонинергическая система головного мозга. Она представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола среднего мозга, а также широкой сетью аксонов, идущих в различные структуры головного и спинного мозга. Серотонинергическая система является одним из главных звеньев антиноцицептивной системы. Во время ауры освобождающийся из тромбоцитов серотонин вызывает спазм сосудов. В фазе головной боли возникает дефицит серотонина из-за его повышенной экскреции с мочой. При низком содержании серотонина нарушается функция антиноцицептивной системы головного мозга.
В ЦНС серотонин влияет на постсинаптические и пресинаптические рецепторы. Рецепторы 5- HT 1 D,блокируя выделение пептидных медиаторов из периваскулярных волокон тройничного нерва,предотвращают вазодилатацию и нейрогенное воспаление. Рецепторы 5- HT 1A ослабляют вегетативные (тошнота, рвота) и психоэмоциональные(тревога) симптомы, сопровождающие приступ мигрени. Рецепторы 5- HT 2 B/C эндотелия мозговых сосудов активируют липоксигеназный и циклоксигеназный механизмы воспаления, повышают выделение радикалов окиси азота( NO).
Средства для купирования острых приступов мигрени Алкалоиды спорыньи и ее производные: э рготамин, дигидроэрготамин ( дигидергот ) Производные индола: с уматриптан ( имигран ) Неопиоидные (ненаркотические) аналгетики – нестероидные противовоспалительные средства: п арацетамол, кислота ацетилсалициловая, напроксен, индометацин, ибупрофен Противорвотные средства (вспомогательные средства): м етоклопрамид
Средства для профилактики приступов мигрени β - Адреноблокаторы анаприлин, атенолол, метопролол Трициклические соединения пизотифен ( сандомигран ) Производные лизергиновой кислоты метисергид ( лизерил ) Нестероидные противовоспалительные средства напроксен Трициклические антидепрессанты амитриптилин Противоэпилептические средства к арбамазепин, клоназепам
Форма мигрени Симптомы Фармакотерапия Легкая Редкие приступы пульсирующей головной боли продолжительностью 4 — 8 ч Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, парацетамол, ибупрофен, напроксен, индометацин ) ; Противорвотные средства ( дипразин, метоклопрамид) Средней тяжести Приступы умеренной или сильной головной боли продолжительностью более 8 ч (возникают не реже одного раза в месяц ) ; Незначительные неврологические нарушения ; Тошнота. Ненаркотические анальгетики в комбинации с сосудосуживающими (а, р- адреномиметик изометептен ) и седативными средствами ; Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин ) или суматриптан ; Противорвотные средства. Тяжелая Приступы сильной головной боли продолжительностью более 12 ч ; Выраженные неврологические нарушения ; Рвота. Алкалоиды спорыньи или суматриптан ; Противорвотные средства ; Фармакопрофилактика приступов.
Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные известны как эффективные средства лечения мигрени. Эрготамин, дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина, включая 5-НТ 1 и 5-НТ 2, а также с рецепторами дофамина и α - адренорецепторами.
Суматриптан обладает высоким аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HT1D и 5-НТ1В и почти не влияет на рецепторы 5-НТ1А и 5-НТ1Е. Таким образом, для купирования острого приступа мигрени необходима активация 5-HT1D и 5-НТ1В рецепторов серотонина.
нормализует тонус паралитически расширенных артериол в бассейне сонной артерии (5-НТ 1В ); ослабляет пульсацию сонной артерии; спазмирует артериовенозные анастомозы, что снижает отток крови в вены кожи головы и направляет ее в капилляры головного мозга; уменьшает освобождение субстанции Р, нейрокинина А и кальцитонин-генсвязанного пептида из нервных окончаний ( ауторецепторы 5-HT 1D ); устраняет транссудацию, нейрогенное воспаление и раздражение болевых окончаний твердой мозговой оболочки.
СУМАТРИПТАН (ИМИГРАН) — наиболее эффективное средство терапии острого приступа мигрени. Введение этого селективного агониста рецепторов серотонина 5-HT 1 в медицинскую практику позволило уточнить патогенез мигрени. Суматриптан обладает наибольшим аффинитетом к рецепторам серотонина 5- HT 1D, в 5 раз слабее связывается с рецепторами 5-НТ 1В, в 12 раз слабее — с рецепторами 5-НТ 1А, проявляет очень низкий аффинитет к рецепторам 5-НТ 1Е, не взаимодействует с другими типами рецепторов серотонина, адренорецепторами, рецепторами дофамина, холино -рецепторами, бензодиазепиновыми рецепторами.
Суматриптан назначают внутрь, интраназально и под кожу с помощью аутоинъектора для купирования острого приступа головной боли при мигрени средней тяжести и тяжелой мигрени. Лечебное действие наступает у 70 % больных.
ЗОЛМИТРИПТАН (ЗОМИГ), хорошо проникая через гематоэнцефалический барьер, ослабляет нейрогенное воспаление, блокирует деполяризацию окончаний тройничного нерва, снижает возбудимость структур мозга, участвующих в восприятии боли. Терапевтическая эффективность золмитриптана в четыре раза больше, чем действие суматриптана.
НАРАТРИПТАН (НАРАМИГ) и РИЗАТРИПТАН (МАКСАЛТ ) в большей степени суживают сонную артерию, чем коронарные сосуды, обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь (63 — 74 %), быстро проникают в головной мозг. Связь этих препаратов с белками — 30%, период полуэлиминации — 6 ч.
Лекарственные средства Механизм действия при мигрени Побочные эффекты Антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата моноаминов (амитриптилин, доксепин, флуоксетин, сертралин ) Блокируют нейрональный захват серотонина, снижают возбудимость ядра тройничного нерва и угнетают проведение боли на уровне ядра спинномозгового пути тройничного нерва, ослабляют депрессию, панические атаки и бессонницу, сопровождающие мигрень Седативный и антихолинергический эффекты, повышение аппетита (амитриптилин); диспепсия, снижение аппетита, тремор, потливость, половая дисфункция (избирательные блокаторы захвата серотонина) Антидепрессанты — ингибиторы МАО ( изокарбоксазид, фенелзин ) Повышают уровень эндогенного серотонина, блокируя его инактивацию Бессонница, тошнота, ортостатическая гипотензия
Лекарственные средства Механизм действия при мигрени Побочные эффекты Нейролептики ( сульпирид ) Сульпирид в малых дозах (200 мг и меньше) повышает освобождение дофамина, блокируя пресинаптические О2-рецепторы в мезокортико-лимбической системе; ослабляет сопутствующие симптомы мигрени — головную боль напряжения, тревогу, депрессию, вегетативные расстройства Возбуждение, галакторея (у 20% пациентов) Противосудорожные средства ( вальпроаты, топирамат ) Изменяют серотонинергическую передачу на уровне дорзального ядра шва, потенцируют эффекты ГАМК, ослабляют действие глутаминовой кислоты Головокружение, тремор кистей рук, нарушение координации движений, сонливость, гепатотоксичность ( вальпроаты ), утомляемость, головокружение, головная боль, затруднение мышления, спутанностьсознания, снижение массы тела, мочевые конкременты ( топирамат )
Лекарственные средства Механизм действия при мигрени Побочные эффекты Метисергид ( сансерт ) Синтетический аналог алкалоидов спорыньи, антагонист рецепторов серотонина 5-НТ2А применяется при тяжелых формах мигрени Тошнота, рвота, диарея, редко — фиброз легких, клапанов сердца и забрюшинного пространства, коронароспазм, почечная недостаточность Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, ибупрофен, напроксен ) Тормозят агрегацию тромбоцитов и выделение ими серотонина; кислота ацетилсалициловая (по 500 мг два раза в сутки или 1000 мг на ночь) оказывает лечебный эффект при длительности приступа не более 1 сут., средней тяжести атак, возникновении приступов в ночное время, отсутствии тревожно-ипохондрических и вегетативных расстройств Носовые кровотечения, общая слабость, тяжесть и боль в эпигастрии (у 10% пациентов)
Лекарственные средства Механизм действия при мигрени Побочные эффекты Р- Адреноблокаторы ( анаприлин, надолол, атенолол, метопролол ) Повышают выделение серотонина, воздействуя на пресинаптические 5-НТ1В/Б гетерорецепторы или Р2- адренорецепторы ; являются антагонистами рецепторов 5-НТ2В ответственных за развитие асептического воспаления в твердой мозговой оболочке; устраняют атонию сосудов головного мозга, оказывают противотревожное действие; являются препаратами выбора при мигрени у пациентов, имеющих тревожные расстройства и высокое АД Чувство усталости, угнетение сердца, спазм гладких мышц, потенцирование гипогликемии, синдром отдачи Блокаторы кальциевых каналов ( верапамил, флунаризин, нимодипин, дилтиазем ) Блокируют кальциевые каналы, что модулирует эффекты серотонина; вызывают хороший эффект при частых среднетяжелых приступах со зрительной и пролонгированной аурой, мигрени с неврологическими симптомами сосудистой природы, эффективность ниже при артериальной гипотензии, личностной тревоге, головной боли напряжения Слабость, умеренная артериальная гипотензия, головокружение, запор, при лечении верапамилом — брадикардия
