Биохимия печени Саратов, 2022г Дисциплина: Биохимия преподаватель: Кнутова Т.В. Факультет: Лабораторная диагностика Курс: 4 Медицинский колледж при СГМУ
Строение печени Функции печени Биохимический состав печени Особенности обмена веществ и энергии в печени Механизмы и роль печени в детоксикации Роль печени в пигментном обмене Лабораторные синдромы поражения печени
Печень – самая крупная железа организма. Масса печени у мужчины -1800г, у женщины - 1400г. Отн. масса печени у новорожденного 4,5-5,0% от массы тела, у взрослых до 2,5%. Масса печени и ее состав подвержены значительным колебаниям, как в норме, так и при патологии. Состоит из паренхиматозной и окружающей ее соединительной ткани.
Клеточный состав печени Название % Функции Гепатоциты 60 Основные функции печени Купферовские клетки (тканевые макрофаги) 25 Составная часть ретикулоэндо-телиальной системы. Фагоцитоз бактерий, клеток. Эпителиальные клетки 10 Образуют стенки сосудов Тканевые лимфоциты Выработка антител, цитокинов Pit-клетки 2 клетки синусоидов с киллерной функцией Жиросодержащие клетки (ИТО, звёздчатые клетки, липоциты) 3 Запас витамина А, D, E, К, липидов ТГ главная роль в фиброгенезе — формировании рубцовой ткани при повреждениях печени
В печени около 500 тыс. печеночных долек
Особенности кровоснабжения печени Величина кровотока через печень около 1000 мл/мин, т. е. 20—30 % от величины сердечного выброса. В печени кровь протекает по печеночной артерии (25—30 %) и воротной вене (70—75 %). По прохождении капиллярной сети кровь дренируется в систему печеночных вен, которые впадают в нижнюю полую вену. наличие большого количества анастомозов между сосудами систем воротной вены, печеночной артерии и печеночных вен.
Функции печени: Метаболическая. В печени активно происходит метаболизм всех основных групп органических соединений. Она синтезирует заменимые АК, белки, углеводы, липиды, нуклеиновые кислоты, витамины, ферменты как для себя, так и для других органов и тканей. Например, печень синтезирует большинство органических компонентов плазмы крови. Фильтрационная. Печень удаляет из крови продукты метаболизма, ксенобиотики, излишки органических веществ. В связи с особенностями кровоснабжения, печень работает как первичный регулятор содержания в крови веществ, поступающих в организм с пищей. Прерывистый прием пищи вызывает заметные колебания ассимилированных веществ в портальном круге кровообращения и, благодаря печени, незначительные – в общем круге кровообращения. Детоксикационнная. Обезвреживает ксенобионтики и токсичные метаболиты (аммиак, биллирубин). Запасающая. Запасает глюкозу в виде гликогена, жирорастворимые витамины (А, Д, Е, К), микроэлементы (железо, медь, марганец, никель).
Регуляторная. Синтезирует (ангиотензиноген, кальдидиол) и разрушает БАВ (все гормоны, гормоноподобные вещества). Транспортная. Печень синтезирует транспортные формы водонерастворимых веществ: ЛПОНП, ЛПВП, белки плазмы крови (альбумины, транскортин, транстиретин, трансферин, церрулоплазмин и т.д). Защитная. Клетки Купфера фагоцитируют различные микроорганизмы. Фибриноген, протромбин участвуют в свертывании крови, предотвращая ее потерю. Пищеварительная. Секретирует желчь, необходимую для переваривания и всасывания липидов. Выделительная. С желчью из организма продукты метаболизма (билирубин, 17-кетостероиды, холестерин) и ксенобиотики. Кроветворная. У эмбрионов в печени образуются форменные элементы крови, у взрослых компоненты плазмы крови: белки, липиды, углеводы и т.д. поддержание КОС. В результате, печень интегрирует все виды обмена веществ и поддерживает в организме гомеостаз белков, липидов, углеводов, нуклеиновых кислот, водно-солевой, кислотно-основной, участвует в кроветворении.
Химический состав печени Компоненты % Вода 70-75 Сухой остаток 25-30 Белки (в основном глобулины) 12-24 Углеводы (в основном гликоген) 2-8 (Гликоген) (150-200 гр) до 8% Липиды : 2-6 ТГ 1,5-2 ФЛ 1,5-3 ХС 0,3-0,5 Железо 0,02
Может существенно изменяться. По сравнению с другими органами в печени много углеводов (в виде гликогена до 200 гр.). Высокое содержание белков, витаминов (особенно жирорастворимых), неорганических компонентов. Относительно невысокое содержание липидов. ОСОБЕННОСТИ ХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА ПЕЧЕНИ
Содержание отдельных компонентов в печени при различной патологии Н 2 О 70-75% 80% Отеки печени 55% Гепатоз (жировая дистрофия) Липиды 2-6% 30-40% Гепатоз (жировая дистрофия) Гликоген до 8% повышено Гликогенозы 0% Голодание Агликогенозы http://www.medicum.nnov.ru/doctor/library/endocrinology/Lavin/37.php Железо 0,02% 0,30% Гемахроматоз
В печени энергетический обмен невысокий, преимущественно анаэробный. Причины: смешанное кровоснабжение печени, высокое содержание свободных жирных кислот, разобщающие окислительное фосфорилирование. Основными путями потребления АТФ являются синтетические процессы и активная секреция компонентов желчи. ОСОБЕННОСТИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО ОБМЕНА В ПЕЧЕНИ Энергодефицит в печени проявляется снижением активной секреции веществ в желчные протоки (печеночная желтуха) и снижением синтезов веществ (мочевины, диглюкоронида билирубина, глюкозы и т.д.)
Обмен витаминов β -к аротин ретиналь, ретинол РР НАД+ НАДФ+ В 1 ТПФ В 2 ФАД, ФМН В 6 ПФ В 9 ТГФК В 12 метилкобаламин D 3 Кальцидиол Витамин Кофермент Наследственные дефекты ферментов активации витаминов ведут к авитаминозам
Печень играет ведущую роль в обмене углеводов: гексоз и пентоз. 1. Основная роль печени в углеводном обмене - поддержание гомеостаза глюкозы в крови 3.3-6.1 ммоль/л (венозная). Она достигается благодаря наличию в печени: инсулиннезависимых ГЛЮТ-2, специфических ферментов глюкокиназы и глюкозо-6ф-фосфотазы, реакций синтеза и распада гликогена, гликолиза и глюконеогенеза, ПФШ, синтеза ЖК и ТГ
Глюкоза Глюкозо-6-ф ПВК Гликоген (С 6 Н 10 О 5 ) n +1 гексокиназа При избытке глюкозы Глюкоза ГЛЮТ-2 Ацетил-КоА ЖК Холестерин 3-ФГА Глицерофосфат Триглицериды Триглицериды Холестерин Инсулин Пентозы НАДФН 2 НК Глюкуроновая кислота АТФ Гепарин
Глюкоза Глюкозо-6-ф ПВК Гликоген (С 6 Н 10 О 5 ) n +1 Глюкозо-6ф фосфатаза При дефиците глюкозы Глюкоза ГЛЮТ-2 Лактат 3-ФГА Глицерофосфат Глицерин Глицерин Лактат глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды ЩУК ФЕП Белки Аминокислоты
Окисление фруктозы Фруктоза Фруктозо-1-фосфат ДАФ + глицеральдегид в печени Глицеральдегид-3-фосфат в гликолиз АТФ АДФ АТФ АДФ Около 80% фруктозы, поступающей с пищей, окисляются в печени фруктокиназа альдолаза В триозокиназа
Окисление галактозы Галактоза у детей у взрослых Галактоза-1-фосфат УДФ-галактоза УДФ-глюкоза Глюкозо-1-фосфат Глюкозо-6-фосфат в гликолиз галактокиназа АТФ АДФ УТФ РР УДФ-галакто- пирофосфориназа УДФГ глюкозо-1-фосфат галактозо-Ф-уридин-ТФ эпимераза пирофосфорилаза УТФ РР
Роль печени в липидном обмене Печень регулирует уровень липидов в крови. 1. При избытке в крови липидов, печень их захватывает и большую часть гидролизует (ЖК, ТГ и ФЛ) на глицерин, ЖК и ряд веществ (серин, холин, этаноламин и т.д.). Из глицерин синтезируется глюкоза, Из ЖК в реакциях β-окисления образуется Ацетил-КоА. 2. При недостатке в крови липидов печень синтезирует ТГ, ФЛ и ХС. Избыток в крови ЖК индуцируется в печени синтез ТГ, КТ и ХС. Ведущую роль в синтезе липидов играет глюкоза, она дает для синтеза ЖК НАДФН 2 и Ацетил-КоА, для синтеза ТГ – глицерофосфат, для синтеза ФЛ – глицерофосфат и серин. Для синтеза лецитина, кроме того, необходим либо сам холин, либо доноры метильных групп (например, метионин), с помощью которых он синтезируется.
Для переваривание и всасывания липидов в ЖКТ и секреции из организма холестерина, желчных кислот, 17-кетостероидов в печени синтезируется жёлчь. Печень участвует в: в переваривании и всасывании липидов в ЖКТ в секреции из организма липидов Жёлчь это вязкая жёлто-зелёная жидкость, имеет рН=7,3-8.0
Химический состав желчи Показатель Печеночная (г/л) Пузырная (г/л) Сухое остаток 23-33 180 Желчные кислоты 7-14 115 Жирные кислоты 1,6-3,4 24 Белок 1,4-2,7 4,5 Лецитин 1,0-5,8 35 ХС 0,8-2,1 4,3 Холин 0,4-0,9 5,5 Билирубин 0,3-0,6 1,4 Компоненты желчи образуются в печени. В желчном пузыре происходит концентрация компонентов желчи. Основным компонентом являются желчные кислоты - холевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая, литохолевая. Желчные кислоты находятся в виде парных соединений, которые участвуют в образовании мицелл.
Синтез жёлчные кислоты ОН НО ОН СН 3 СН 3 СН 3 СООН Холевая кислота NH 2 – CH 2 - COOH + ОН НО ОН СН 3 СН 3 СН 3 Гликохолевая кислота СО - NH | CH 2 | СОО H H 2 O глицин (или таурин) ХС Суточный пул желчных кислот составляет 2-4 г
Роль желчных кислот Поступившие в кишечник желчные кислоты: - эмульгируют жиры, облегчая действие липазы - активируют липазу - участвуют во всасывании ЖК, образуя с ними гидрофильные комплексы - мицеллы Желчные кислоты повторяют этот процесс 5-6 раз
При нарушении образования или выделения желчи нарушается переваривание и всасывание липидов. Липиды в повышенном количестве выделяются с калом - возникает стеаторея (жирный стул). В норме в фекалиях липидов не более 5%. При стеаторее нарушается всасывание жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К) и незаменимых жирных кислот (витамин F ), поэтому развиваются гиповитаминозы жирорастворимых витаминов. Избыток липидов связывает вещества нелипидной природы (белки, углеводы, водорастворимые витамины), и препятствует их перевариванию и всасыванию. Возникают гиповитаминозы по водорастворимым витаминам, белковое и углеводное голодание. Непереваренные белки подвергаются гниению в толстой кишке.
В печени синтезируются альбумины и другие белки, которые переносят в крови на своей поверхности свободные ЖК, жирорастворимые витамины, стероидные гормоны и т.д. В печени синтезируются ЛПВП и ЛПОНП, которые обеспечивают транспорт в крови ТГ, ФЛ, ХС и других липидов. Кроме того, ЛПВП являются источником апобелков, необходимых для обмена ХМ. Печень участвует в транспорте липидов
Распространенной формой нарушения липидного обмена является жировая дистрофия печени: в гепатоцитах накапливаются ТГ. Основные причины систематическое употребление алкоголя (у женщин 20 г, мужчин 60 г сут) и дефицит липотопных веществ (холин, метионин, лецитин, фолиевая кислота, витамин В 12 ). В процессе окисления этанола образуется много ЖК и ТГ. Для удаления ТГ из печени требуются ЛПОНП. Для синтеза ЛПОНП необходимы лецитины, в образовании которых участвуют холин, метионин, фолиевая кислота, В 12 При недостатке образования ЛПОНП ТГ накапливаются в печени. Жировая дистрофия печени
Окисление этанола СН 3 СН 2 ОН СН 3 – НС=О СН 3 С O О H СН 3 С O ~ SKoA АТФ HS-KoA НАД H АДН 2 НАД H АДН 2 жирные кислот ТГ этанол ацетальдегид ацетат ацетил ~ КоА алкогольдегидрогеназа альдегиддегидрогеназа Н 2 О ацил-КоА-синтетаза цитоплазма митохондрия АТФ ЛПОНП Лецитин холин, метионин, фолиевая кислота, В12
Печень синтезирует заменимые АК из углеводов и ЖК. Печень синтезирует тканевые и сывороточные белки: все альбумины, большинство (75-90%) α-глобулинов, 50% β-глобулинов (фибриноген, протромбин, проконвертин, проакцелерин) и немного γ-глобулинов (клетки Купфера). В печени образуется много тканевых ферментов, часть из них имеют диагностическое значение: ЛДГ, АСТ, АЛТ, ГГТП, транскетолаза, глутаматдегидрогеназа, холинэстераза, щелочная фосфотаза. Печень синтезирует ферменты плазмы крови: ЛХАТ, ЛПЛ, пептидный гормон ангиотензиноген. Печень синтезирует специфические азотсодержащие соединения: холин, креатин. Печень гидролизует тканевые и сывороточные белки, пептидные гормоны до АК. Печень дезаминирует АК. Образующиеся кетокислоты идут в реакции глюконеогенеза, синтеза кетоновых тел. Печень в орнитиновом цикле нейтрализует аммиак с образованием мочевины. 6. Печень осуществляет катаболизм нуклеотидов до пуриновых и пиримидиновых оснований. Пурины потом превращаются в мочевую кислоту, которая затем выделяется почками.
Роль печени в пигментном обмене В норме разрушается 1-2*10 11 эритроцитов в сутки (главным образом в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки, лимфатических узлов, костного мозга и печени). Старые и измененные эритроциты фагоцитируются клетками РЭС. Эритроцит переваривается под действием лизосомальных ферментов. Гемоглобин диссоциирует на гемы и глобины. Глобины гидролизуются на АК. Аналогичная реакция идет с миоглобинами и цитохромами.
Гем индуцирует синтез гемоксигеназы, она расщепляет связь между двумя пиррольными кольцами гема, в результате образуется вердоглобин (зеленый), из него уходит железо образуется биливердин. Железо связывается ферритином и снова используется организмом. 80% из гемоглобина Гем вердоглобин биливердин Fe 2+
Биливердинредуктаза восстанавливает биливердин до билирубина. В сутки образуется 250-350 мг билирубина Кровь
Нормальный уровень общего билирубина в сыворотке составляет 5-17 мкмоль/л. 96% - неполярный билирубин, нерастворимый, непрямой. Образует прочные комплексы с альбумином (3:1 билирубин:альбумин). ( Анионы некоторых органических веществ, например сульфаниламидов и салицилатов, конкурируют с билирубином за места связывания с альбумином и вытесняют билирубин в ткани). 4% - прямой билирубин, водорастворимый, связанный с различными полярными молекулами, в основном – с глюкуроновой кислотой. Связывается с альбумином менее прочно. Фильтруется почками и выделяется с мочой.
УДФ-глюкоронил трансфераза УДФ- глюкороновая к-та Неконьюгированный билирубин С=О С=О Коньюгированный билирубин Кровь Желчь 4% 96% АТФ
5% 80% 15% Ди, трипирролы Бактерии
норма общего билирубина в плазме крови 1,7-17 мкмоль/л. 75% неконъюгированный билирубин (непрямой, водонерастворим) 25% конъюгированный билирубин (прямой, водорастворим, дает с диазореактивом розовое окрашивание). Патология Избыток билирубина (выше 50 мкмоль/л) Причины гипербилирубинемии является повышенное образование билирубина и (или) нарушение его метаболизма. Билирубин диффундирует в ткани, окрашивая их в желтый цвет – возникает желтуха.
Виды желтух Наследственные желтухи, вызванные: Приобретенные Надпеченочная (Гемолитическая) Печеночная Подпеченочная (Абтурационная, механическая), желтуха новорожденных Синдром Криглера-Наджара Синдромом Жильбера и др.
Печень Схема обмена билирубина Билирубин (непрямой, неконьюгированный) Моча (цвет мочи) В кровотоке: Гем Биливердин Билирубин (прямой, коньюгированный) Микрофлора кишечника Стеркобилин (уробилиногены) Уробилин Почки Кал (цвет кала)
Печень Желтуха гемолитическая Билирубин (непрямой, неконьюгированный) Моча (цвет мочи: N или темнее) В кровотоке: Гем Биливердин Билирубин (прямой, коньюгированный) Микрофлора кишечника Стеркобилин (уробилиногены) Уробилин Почки Кал (цвет кала – до черного)
Печень Желтуха паренхиматозная (1 фаза) Билирубин (непрямой, неконьюгированный) Моча (цвет мочи: Цвет пива) В кровотоке: Гем Биливердин Билирубин (прямой, коньюгированный) Микрофлора кишечника Стеркобилин (уробилиногены) Уробилин Почки Кал (цвет кала светлый или N )
Печень Желтуха паренхиматозная ( 2 фаза) Билирубин (непрямой, неконьюгированный) Моча (цвет мочи N или светлее) В кровотоке: Гем Биливердин Билирубин (прямой, коньюгированный) Микрофлора кишечника Стеркобилин (уробилиногены) Уробилин Почки Кал (цвет кала светлый)
Печень Желтуха обтурационная Билирубин (непрямой, неконьюгированный) Моча (цвет мочи темнее) В кровотоке: Гем Биливердин Билирубин (прямой, коньюгированный) Микрофлора кишечника Стеркобилин (уробилиногены) Уробилин Почки Кал (цвет кала светлый)
Лабораторная диагностика желтух НАДПЕЧЕНОЧНАЯ (ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ) N ЩФ, АлАТ, АсАТ, ГГТФ; повышение в крови непрямого билирубина; отсутствие повышенной уробилинурии; повышение стеркобилина в кале; 2. ВНУТРИПЕЧЕНОЧНАЯ (ЛЕКАРСТВЕННАЯ, НАСЛЕДСТВЕННАЯ) повышение билирубина (непрямого) (нарушение захвата билирубина печенью) понижение конъюгации билирубина; отсутствие билирубина в моче; отсутствие уробилинурии; N ЩФ, АлАТ, АсАТ, ГГТФ, ХС; понижение (или N ) стеркобилина; ПОДПЕЧЕНОЧНАЯ (МЕХАНИЧЕСКАЯ) повышение общего билирубина; повышение прямого билирубина; значительное повышение АлАТ, АсАТ, ЩФ; понижение ХС; билирубинурия; уробилинурия; снижение содержания стеркобилина.
Печень играет главную роль в обезвреживании токсических веществ, которые образуются в организме (аммиак, билирубин) и ксенобиотиков, которые поступают из внешней среды (продукты гниения аминокислот, лекарства, тяжелые металлы). Ксенобиотики – это чужеродные вещества, которые попадают в организм из внешней среды и не могут использоваться организмом в качестве строительного материала или источника энергии. По отношению к организму они могут быть безвредными или токсичными. Поступление ксенобиотиков Ксенобиотики попадают в организм с вдыхаемым воздухом, пищей и через кожу.
Значительная часть ксенобиотиков, попавших в организм, подвергаются в печени реакциям детоксикации. Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит в 2 фазы, в результате которых ксенобиотик увеличивает свою водорастворимость и теряет токсичность. В обезвреживании ксенобиотиков участвует большое количество низкоспецифичных ферментов. 1. Фаза. Микросомальное окисление В монооксигеназных реакциях гладкого ЭПР (микросомальное окисление) окисляются преимущественно гидрофобные ксенобиотики. Микросомальные ферменты осуществляют С-, N -гидроксилирование, О-, N -, S -дезалкилирование, сульфоокисление и эпоксидирование. RH → ROH, R-NH 2 → R=O + NH 3, R-S-R → R-SO-R В результате этих реакций у ксенобиотика увеличивается водорастворимость.
2. Фаза. Реакции конъюгации Водорастворимые ксенобиотики, попавшие в организм или образовавшиеся при микросомальном окислении, конъюгируют с эндогенными субстратами: глюкуроновой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Все реакции конъюгации катализируют трансферазы: ЭПР
Глутатионтрансфераза Инактивирует ксенобиотики, стероидные гормоны, протагландины, билирубин, желчные кислоты, продукты ПОЛ.
Сульфотрансфераза Цитоплазматические сульфотрансферазы сульфируют фенолы, спирты, аминокислоты.
Глицинтрансфераза Выведение ксенобиотиков Конъюгированные водорастворимые ксенобиотики выделяется из организма преимущественно с мочой и калом, и немногие с потом. Летучие ксенобиотики выделяются из организма с выдыхаемым воздухом, гидрофобные - с калом и кожным салом, некоторые гидрофобные ксенобиотики связываются с липидами и белками и накапливаются в различных органах и тканях.
Гепатотоксические лекарственные вещества АНТИБИОТИКИ: - тетрациклины; - макролиды; - циклические полипептиды; - левомицетины; СУЛЬФАНИЛАМИДЫ: - стрептоцид; - сульфапиридазин; ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ: - бензогексоний; - пирилен; НЕОПИОДНЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ: - анальгин; - парацетамол; - ацетилсалициловая кислота; - ибупрофен; - кеторолак ЭТИЛОВЫЙ СПИРТ ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРАТОВ: - фенобарбитал; - эстимал;
Синдромы поражения печени Синдром нарушения целостности гепатоцитов (синдром цитолиза) увеличение индикаторных ферментов: АЛТ, АСТ, ЛДГ4,5 увеличение специфических печеночных ферментов: фр-1-Ф-А, СДГ увеличение также: билирубина (прямой), сыворот. Fe, ферритин, В12 2. Синдром холестаза (нарушение экскреторной функции) повышение ЩФ, Лейцинаминопептидазы, ГГТП; увеличение ФЛ, ХС, бета-ЛП, прямого билирубина, желчных кислот; понижение экскреции бронсульфалеина, радиофармакологических препаратов; Синдром печеночно-клеточной недостаточности понижение общих белков сыворотки крови, альбумина, трансферрина, ХС, ХЭ, альфа-ЛП, II, V, VII факторы свертывающей системы; повышение билирубина (непрямого); Мезенхимально-воспалительный синдром повышение гамма-глобулинов; белково-осадочные пробы; СОЭ, С-реактивный белок; изменяются иммунные реакции
