«Метаболические заболевания скелета у детей. Современные подходы к диагностике и лечению». М.М. Костик ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации 18 марта 2016 г. IV Межрегиональная конференция «Актуальные проблемы детской ревматологии» в рамках «Форума по школьной и университетской медицине»
J.C. Gallagher, A.J. Sai / Maturitas 65 (2010) 301–307
Классификация: Заболевания, сопровождающиеся остеопорозом Заболевания, сопровождающиеся гиперостозом и остеосклерозом Заболевания, сопровождающиеся хрупкостью костей и множественными переломами Заболевания, сопровождающиеся экзостозами Заболевания, сопровождающиеся формированием кист, участками костной деструкции
Классификация, продолжение: Заболевания, сопровождающиеся остеолизисом Заболевания с ускоренным костным возрастом Заболевания с задержкой костного возраста Заболевания, сопровождающиеся кальцификацией и оссификацией мягких тканей Заболевания, сопровождающиеся ассиметрией скелета (гемигипертрофия и гемиатрофия) Заболевания, проявляющиеся дварфизмом и неонатальной смертью
Клиническая Рентгенологическая Биохимическая Молекулярно-генетическая Денситометрическая Костная биопсия
Медикаментозная терапия: - Бисфосфонаты - Стимуляторы кальций-чувствительного рецептора - Фермент - заместительная терапия - Метаболическая терапия - Симптоматическая терапия Хирургическое лечение Трансплантация костного мозга Реабилитационные мероприятия
Денситометрия – позволяет проводить точную количественную диагностику костной минеральной плотности. Разновидности: фотонная, рентгеновская, ультразвуковая, количественная компьютерная томография Рентгенография скелета – позволяет диагностировать факт перелома, изменения костной структуры, изменения различных участков кости (надкостницы, диафизов, метафизов, эпифизов), изменения формы позвонков, прилежащих мягких тканей.
Разрежение костной ткани Уменьшение числа трабекул (особенно горизонтальных) Деформация позвонков (двояковогнутые, клиновидные, уплощенные, «рыбьи» позвонки) Подчеркнутость кортикального слоя кости Множественные переломы, псевдоартрозы, искривление костей
Рентгеновская морфометрия норма переломы Двояко- вогнутый позвонок «рыбий» позвонок клино-видный позвонок уплощенный позвонок
Несовершенный остеогенез (НО) – это гетерогенная группа заболеваний с разным типом наследования, характеризующаяся хрупкостью костей, частыми переломами, костными деформациям, низкой минеральной плотностью кости, и нарушением костной микроархитектоники Мутации в генах коллагена COL1A1 и COL1A2 (90%), а также в генах, белков, участвующих в биосинтезе и сборке молекулы коллагена – IX типов + 3 формы, связанные с мутациями в генах шаперонов коллагена и гене остерикса (аномалия дифференцировки ОБ) 2 НО-подобных синдрома: Bruck (+контрактуры и сколиоз) и Cole-Carpenter (+краниостеноз, гидроцефалия, проптоз глазных яблок)
I тип V тип III тип
Бисфосфонаты: - Памидронат 6-12 мг/кг в год (2-3 ежедневных инфузии с интервалом от 6 недель до 3 мес) - Золендронат 0,025 мг/кг (2 инфузии в год) - Неридронат - Алендронат* - Ризендронат* Препараты Са и витамина D3 в возрастных дозировках Хирургическое лечение переломов и ортопедическая коррекция
Протокол применения памидроната ( F. Glorieux) 3х-дневные инфузии ПК каждые 4 месяца в течение 3 лет Продолжает расти? Поддерживающая терапия 50% дозы Да Прекратить лечение Нет Обследование каждые 6 мес
Friedman ANOVA and Kendal l test, p < 0,01 * * * * * Wilcoxon matched paired test, p<0,05
Wilcoxon matched paired test, p=0,02 Wilcoxon matched paired test, p=0,09
Wilcoxon matched paired test, p=0,0 1 Wilcoxon matched paired test, p=0,0 1
Утолщение кортикальной кости на фоне терапии памидронатом (НО, I тип) До начала терапии Через 2 года от начала терапии FH. Glorieux, Best Pract Res Clin Rheum 2008; 22: 85–100
Терапия ПК (2-4 г) Без ПК CFJ Munns, JBMR, 2005:20:1235-43
Изменения в метафизах на фоне терапии БФ
Levasseur R, Joint Bone Spine, 2005; 72 : 207–214
Псевдоглиома Тяжелый остеопороз OPPG, 37 лет Поражение глаз : врожденная слепота, м.б. микрофтальм, микрокорнеа, катаракта, внутриглазные кальцификаты, синнехии, экссудативная витроретинопатия. Гистологически – ретинальная дисплазия (персистирующая эмбриональная фиброваскулярная система глаза) Тяжелый врожденный остеопороз ( Zscore < - 4 - 5 SD) Переломы на минимальную травму (плохо срастаются)
MСde Vernejoul, Best Pract Res Clin Rheum 2008;22:71-83 Пикнодизостоз Дефицит карбоангидразы II АР-остеопетроз (инфантильная, злокачественная форма) АД остеопетроз, доброкачественная форма
АД форма: Переломы Остеосклероз Сколиоз, спондилолистез Остеоартрит ТБС Остеомиелит н/чел Компрессия ЧМН (5%) – II, VIII АР-форма: Диффузный остеосклероз Переломы, в т.ч. внутриутробные Панцитопения Экстрамедулярное кроветворение Гепатоспленомегалия Кровотечения Рецидивирующие остеомиелиты (н/чел), сепсис Задержка развития, кариес Слепота, глухота, ВЧГ Смерть в первые 10 лет Лечение: ТКМ
АР-остеопетроз, инфантильная, злокачественная форма. 3 мес новорожденный 3 мес 3 мес 4 года
Возраст 60 лет
Дифференцировка ОБ Инактивирующие мутации: - Синдром Van Buchem - Склеростеоз В норме SOST вызывает апоптоз ОБ и блокирует эффект LRP5 Активирующие мутации: - Worth синдром Мутации, нарушающие связь LRP5 и Dkk1 : АД-остеопетроз I типа (без пелеомов)
Z-score > + 4 SD, характерно равномерное повышение костной плотности Увеличение нижней челюсти Рентгенограммы пациента с синдромом Worth
Спонтанные эпизоды субпериостального гиперостоза в длинных костях, нижней челюсти, ключицах Мутация в COLIA1, АД тип наследования Лихорадка, болезненность и отек мягких тканей, СОЭ, СРБ – норма, периостальная реакция на Rg Дебют до 6 мес, к 2 годам разрешается самостоятельно A ) 2 мес, B) тот же ребенок в 5 лет
Kearns AE et al, Endocrine Reviews ; 2008: 29:155–192
Ювенильная болезнь Педжета Классическая форма костной болезни Педжета FEO – семейный распространяющийся остеолиз ESH – распространяющаяся скелетная гиперфосфатазия E-PDB – ранняя форма КБП Ralston SH: Bone 2008; 43 : 819–825
Ген TNFRSF11B – кодирует OPG – рецептор-антагонист RANKL из семейства TNF рецепторов. Инактивирующая мутация приводят к недостатку OPG, избыточной дифференцировки остеокластов и остеолизу – Идиопатическая Гиперфосфатазия или Ювенильная форма болезни Педжета А R – тип наследования Переломы, костные деформации, снижение слуха, выпадение зубов, задержка развития, повышение уровня ЩФ, гиперкальциурия. А) Остеосцинтиграфия, B) участки остеолизиса и остеосклероза, костная деформация
А) 9 лет, В) через 3 года терапии Ибандроновой к-той 9 лет 11 лет 12 лет 14 лет Терапия 15 месяцев (расширение костей, отсутствует кортикомедулярная дифференцировка
Мутация в гене TNSALP (ткане-неспецифическая ЩФ) приводят к снижению активности ТНЩФ Три специфичных тканевых (интестинальный, плацентарный и половых клеток) изофермента щелочной фосфатазы остаются без изменений Уровень ЩФ и мутации определяют 5 клинических типов гипофосфатазии: Перинатальный Инфантильный Детский Взрослый Одонтогипо- фосфатазия Неорганический пирофосфат
Гипофосфатазия Аутосомно-рецессивное и доминатно- наследуемое Распространенность в популяции канадских меннонитов 1:2500 Распространенность тяжелой и умеренной ГФФ в Европе оценивается на уровне 1:300000 и 1:6370, соответственно Mornet, et al. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population. Ann Hum Genet. 2011 May;75(3):439-45.
Дефицит НТИЩФ приводит к повышению сывороточных уровней неорганического пирофосфата (ПФн) пиридоксаль 5-фосфата (ПЛФ; ко-факторная форма витамина B6) фосфоэтаноламина (ФЭА) НТИЩФ ингибирует ПФн и таким образом играет критическую роль в минерализации костей скелета и в образовании цемента зуба Дефицит НТИЩФ ведет к тяжелому рахитоподобному фенотипу, а также объясняет слабость мышц.
Низкая активность ЩФ приводит к отложению кристаллов пирофосфата кальция (ПФК) в мышцах и костях Гиперпростагландинемия Микрокристаллический артрит, миозит Гиперминерализация трабекул кости в метафизах длинных костей Переломы, псевдопереломы, Лоозеровские зоны, остеомаляция, нарушение скелетного роста Нарушение походки, костные боли, миопатия, краниостеноз, преждевременное выпадение зубов Снижение активности ЩФ, повышение фосфоэтаноламина НПВС, ФЗТ (рекомбинантная ЩФ – асфотаза альза)
Наиболее тяжелая (летальная) форма Развивается у плода – возможно мертворождение Caput membraneceum Укороченные конечности, переломы +/- костно- хрящевые выросты Гипотония Тяжелый респираторный дистресс (подвижная рахитичная грудная клетка, миопатия и гипопластические легкие) Пиридоксин(витамин B6)-зависимые судороги
Респираторные нарушения (гипоплазия легких, рахитиподобная деформация грулдной клетки) Апноэ, судороги, укорочение костей При доброкачественной форме спонтанное улучшение Летальность до 100% Распространенная деминерализация (внутриутробно) Остеохондральные шипы, ангуляции костей
Дополнительным симптомом может быть появление остеохондральных шпор, которые могут прокалывать кожу, выступая из предплечья или ноги.
Развивается < 6 месяцев возраста Плохая прибавка в весе, симптомы гиперкальциемии, Клинические признаки рахита Гипотония Открытые швы черепа («функциональный краниосиностоз») Выбухание переднего родничка - подъем ВЧД и отек диска зрительного нерва Пиридоксин(витамин B6)-зависимые судороги Инфантильная форма ГФФ
Инфантильная форма ГФФ
Инфантильная форма ГФФ Ребенок 5 недель. (А) Краниосиностоз (B) Отсутствие зоны предварительной кальцификации в лучевой и литические очаги в локтевой кости. Этот же ребенок на 7 неделе (С) Поражение костей: искривления и переломы Whyte MP, et al. Supplementary Appendix: Enzymereplacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N EnglJ Med. 2012;366(10):S1-S47.
Отсутствие клиники при рождении, 50% летальность Клиника к 6 месяцам: респираторные нарушения (рахитоподобные изменения грудной клетки) Краниостеноз Гиперкальциемия (раздражительность, плохой аппетит, анорексия, рвота, полидипсия, полиурия, запоры, дегидратация, мышечная гипотония, судороги) Гиперкальциурия нефрокальциноз Спонтанное улучшение у выживших, за исключением краниостеноза, короткого роста, преждевременной потери зубов а b a) Новорожденный b) Тот же ребенок в 6 мес, участки деминерализации в метадиафизе, которых не было при рождении
Проявления в возрасте от 6 мес до 18 лет Характерны: необъяснимые переломы позднее начало ходьбы низкорослость характерная «утиная походка» боли в мышцах и костях мышечную слабость задержку развития моторных навыков Зачастую пациентам требуется устройство для облегчения ходьбы или инвалидное кресло. При рентгенографии трубчатых костей определяются характерные «языки» снижения плотности рентгенологической тени в метафизарной пластинке. Краниосиностоз может приводить к увеличению внутричерепного давления. Наиболее частым симптомом детской ГФФ является выпадение молочных зубов, развивающееся вследствие недоразвития цемента корня зуба. При этом резцы обычно выпадают первыми
(А) Cравнение нормального количества цемента корня зуба (слева) и отсутствие при гипофосфатазии (справа). (В) Выпадение зубов и полости в зубах ребенка, больного гипофосфатазией. (С) Зоны снижения плотности рентгенологической тени в метафизарной пластинке A B C
Может быть бессимптомной Может наблюдаться ранняя утрата постоянных зубов Остеопоротические и стресс-переломы Хроническая боль Миопатия Отложение кристаллов кальция пирофосфата дигидрата в суставах - приступы «псевдоподагры» Хондрокальциноз
Рентгенограммы «взяты» из обзора Prof M. Whyte
Болеют взрослые и дети Тяжелый кариес, преждевременная потеря молочных зубов (резцы чаще) Отсутствие скелетных проявлений Уменьшение в размерах альвеолярных отростков Расширение зубных лунок Девочка 21 месяц (первый зуб потерян в 9 месяцев).
Диагностика ГФФ
Дифференциальный диагноз ГФФ - Несовершенный остеогенез - Скелетная дисплазия с укорочением конечностей - Неонатальные судороги - Рахит - Слабость мышц - Нефрокальциноз и мочекаменная болезнь - Краниосиностоз - Остеопоретические переломы
- Низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке для ребенка такого возраста - Подъем соотношения фосфоэтаноламин/креатинин (ФЭА/Кр) в моче - Подъем уровней пиридоксаль-5'-фосфата (ПЛФ) в сыворотке - Подъем уровней неорганического пирофосфата (ПФн) в моче и сыворотке
Возрастные изменения уровня ЩФ Мужчины Женщины ЩФ ( Е д/ л ) J Clin Res Pediatr Endocrinol. Mar 2011; 3(1): 7–11 Годы
Возрастные изменения уровня ЩФ Годы J Clin Res Pediatr Endocrinol. Mar 2011; 3(1): 7–11 Подозрение на ГФФ Возрастная норма
ГФФ
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧАЕТСЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Дифференциальная диагностика ГФ зависит от возраста, в котором проводят диагностику Подтип ГФ Дифференциальный диагноз Перинатальная Несовершенный остеогенез (НО) II типа Дисплазии суставов с нарушениями минерализации костей Младенческая и детская Рахит НО III/IV типа Несовершенный дентиногенез (НД) Идиопатический ювенильный остеопороз Умышленная травма (жестокое обращение с детьми) Почечная остеодистрофия Взрослая и одонтоГФ Остеоартрит Остеопороз/Остеопения Заболевания периодонта НД
НД – наследственное нарушение формирования дентина молочных или постоянных зубов Зубы подвержены повышенному истиранию и ломкости из-за недостаточно сформированного дентина с аномально низким содержанием минеральных веществ ОТЛИЧИЯ НЕСОВЕРШЕННОГО ДЕНТИНОГЕНЕЗА ОТ ГФФ Клинические проявления: Нарушение окраски зубов Прозрачные или опалесцентные зубы Правильная гигиена зубов и рано начатое лечение с помощью коронок и съемных протезов может предотвратить потерю дентина 1
Сложности в установке диагноза ГФФ Знание о ГФФ - симптомы и признаки могут быть приняты за другие патологии, например рахит с дефицитом витамина D Биохимия: На низкий уровень ЩФ реже обращают внимание, чем на высокий Неиспользование возрастных нормальных значений ЩФ Нормальные значения ЩФ зависят от буфера, использованного в анализе Соотношение ФЭА/Кр в моче подымается только в умеренно тяжелых или тяжелых случаях Тесты на ПЛФ и ПФн в сыворотке не всегда доступны Рентгенологические исследования могут быть бесполезны при детской и взрослой формах Анализ на мутации требует времени и дорог
Лечение ГФФ
Лечение перинатальной и младенческой форм ГФФ Поддерживающие мероприятия и лечение осложнений Физиотерапия Облегчение боли Гиперкальциемия – гидратация, ограничение поступление кальция с пищей Судороги - пиридоксин Борьба с повышенным ВЧД Краниосиностоз – хирургия черепа Лечение переломов – интрамедуллярные штифты Сколиоз – фиксация и остеосинтез на штифтах Стоматологическая помощь Новые виды лечения Рекомбинантная костно-специфическая ЩФ (асфотаза альфа) Зарегистрирована в Европе
Лечение детской и взрослой форм ГФФ - Поддерживающие мероприятия и лечение осложнений - Физиотерапия - Облегчение боли - Лечение переломов – интрамедуллярные штифты - Стоматологическая помощь - Терипаратид (ПТГ 1-34) у взрослых с незаживающими стресс-переломами
Ошибки в лечении ГФФ любого возраста Пероральные пищевые добавки с кальцием > больше нормы потребления для возраста Фармакологические дозы витамина D Бифосфонаты – аналоги ПФн и поэтому могут ухудшать дефекты минерализации при ГФФ
PPi и бифосфонаты 62 PPi Ca Pi ЩФ Pi ГФФ характеризуется накоплением ПФн, что ингибирует формирование кристаллов гидроксиапатита Бисфосфонаты являются аналогами ПФн
Спасибо за внимание!
