2008 АМИЛОИДОЗ
April 2001 Оглавление (08) Другие варианты (09) О (10) Ли (11) Ph (13) Fa (14) Bio (12) Cli (04) Периодическая болезнь (06) Диализный амилоидоз (07) А T Т R -амилоидоз (03) АА-амилоидоз (05) AL- амилоидоз (02) Классификация амилоидоза (01) Исторические аспекты
April 2001 Амилоидоз – группа заболеваний с широким спектром клинических проявлений, при которых во внеклеточном матриксе различных органов и тканей откладываются низкомолекулярные нерастворимые (неутилизируемые) белки, имеющие –фибриллярную структуру и дающие специфическую окраску с конго-красным
April 2001 ВАРИАНТЫ ВТОРИЧНОЙ СТРУКТУРЫ БЕЛКОВЫХ МОЛЕКУЛ (внутри- и межмолекулярные водородные связи) правовращающая α -спиральная β -складчатая С=О ··· Н –N
April 2001 Состав амилоидных фибрилл В состав амилоидного белка входит также так называемый Р-компонент, сывороточный гликопротеин, на долю которого приходится около 15% амилоидных депозитов. Не исключено, что его присутствие обеспечивает стабильность амилоидных отложений. Р-компонент может быть помечен и обнаружен методом сцинтиграфии. 7 Hawkins PN, Myers MJ, Epenetos AA, et al. Specific localization and imaging of amyloid deposit in vivo using 123I-labeled serum amyloid P component. J Exp Med 1988;167:903-913 Кроме того, в амилоидных депозитах обычно присутствуют различные гликозоаминогликаны, а также (амилоид-усиливающий фактор – amyloid enhancing factor ), которые, возможно в какой-то степени ответственны за фибрилогенез. 8 9
April 2001 Транстиретин Аполипопротеин А-1 Лизоцим каппа-легкая цепь иммуноглобулинов Электронная микроскопия Поляризационная микроскопия Фибриллы амилоида
April 2001 Амилоидоз ы ( -фибриллозы)
April 2001
April 2001 Клубочек, инфильтрированный амилоидом. Аморфный гиалиновый материал в мезангии и капиллярных стенках.
April 2001 Амилоидная почка несколько увеличена в размерах, бледные отложения амилоида располагаются в корковом слое, преимущественно в центральной части.
April 2001 Аморфные розового цвета (окраска конго-рот) отложения размещаются в клубочках, интерстиции, окружают артерии. Такие отложения могут увеличивать объем почки и снижать ее функции.
April 2001
April 2001 Амилоид, инфильтрирующий стенки сосудов.
April 2001 Амилоид, инфильтрирующий мембрану эпителия дистальных канальцев. Следствие – канальцевый ацидоз I типа или нефрогенный несахарный диабет.
April 2001
April 2001 Молекулы конго-рот Фибриллы состоят из двух филамент Цепи амилоидного белка -складчатая структура
April 2001
April 2001 Распространенность амилоидоза почек 2,5–2,8% от всех нефробиопсий Европа – 1% в 1992 г. (сообщение EDTA, 1993). Великобритания – 2,8% (3362 нефробиопсии, 1985) Италия – 2,5% (14777 нефробиопсий, данные 71 центра, 1987–1993 гг.), колебания в отдельные годы 2,2 – 3,2%. В странах Северной Европы (Финляндия, Норвегия, Швеция) частота очень высока. В Финляндии – до 19% от первичных нефробиопсий.
April 2001 Amyloidosis and light chain deposition disease in renal biopsy specimens: pathology, laboratory data, demographics, and frequency. AA Harris, AS Wilkman, SL Hogan, RJ Falk, JC Jennette Chapel Hill, NC Анализ 7,505 нефробиопсий: 106 случаев амилоидоза ( 1,41%) 29 болезней отложения легких цепей (0,39%) Демографические и лабораторные данные: Возраст Белые Мужчины Белок (г/сут) Cr (мг/мл) Весь амилоидоз 60 (36-82) 75% 50% 6.9 2.4 AL амилоидоз 60 (38-82) 78% 48% 7.2 1.9 БОЛЦ 61 (35-79) 82% 61% 3.7 5.1 p = * 0.611 0.562 0.198 0.002 0.0001 *p: AL амилоидоз против БОЛЦ Иммуногистологические данные (амилоидоз 77 + БОЛЦ 25): k or λ ≥ 2+ k+ и > λ λ + и >k амилоидоз 80% 23% 75% БОЛЦ 96% 76% 20% p = 0.044 0.001 0.001 Abstract A2498 ASN November 2, 1997
April 2001 01 - Исторические аспекты
April 2001 17 век, Бонэ – саговая селезенка у больного с абсцессом печени Термины Аmylon and amylum – греческое и латинское слова, которое ввел в 1838 г. немецкий ботаник Matthias Schleiden для обозначения крахмала в растениях. Позднее подобные свойства были обнаружены в тканях некоторых больных.
April 2001 Карл Рокитанский Karl Freiherr von Rokitansky ( 19.02. 1804 – 23.07. 1878) «Линней патологической анатомии» Установил связь «сальной болезни» с туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами (1842) В 1842 он применил этот термин для описания увеличенной печени и селезенки при хронических заболеваниях «Сальное» перерождение органов оценивал как общепатологический процесс (1844)
April 2001 Рудольф В ирхов ( 13.10. 1821 – 5.09. 1902) Обнаружил, что вещество, выпадающее в тканях при «сальной болезни» Рокитанского, подобно крахмалу окрашивается йодом и назвал его амилоидом (1853). Rudolf (Ludwig Karl) Virchow
April 2001 Рудольф В ирхов (1821 – 1902) Утверждал, что амилоид по своему строению близок по составу к углеводам и является фактически крахмалом животного происхождения.
April 2001 August von Kekule и Fridreich Установили белковую природу амилоида (18 59 )
April 2001 Н.П. К равков (18 9 4) Создал казеиновую экспериментальную модель амилоидоза
April 2001 Bennhold (1 922 ) Обнаружил, что окраска Congo red специфически выявляет амилоид красно-кирпичным цветом при св е товой микроскопии, но в поляризованном свете он в результате э ф фекта двойного лучепреломления приобретает я б лочно-зеленый цвет. Bennhold H. Eine spezifische Amyloidfarbung mit Kongorot. Munch Med Wochenschr 1922; 69:1537-1538.
April 2001 При электронной микрос к опии обнаружено, что амилоид является уникальным фиброзным белком – имеет бета - складчатую структуру, которая выявляется при рентгеновской диффракции Cohen AS. Electron microscopic observations on a fibrous component in amyloid of diverse origins. Nature 1959;183:1202-1203 Shirahama T, Cohen AS. High-resolution electron microscopic analysis of the amyloid fibril. J Cell Biol 1967; 33:679-708 Установлена фибриллярная структура амилоида
April 2001 Обнаружены варианты наследственного амилоидоза, связанного с замещением изолейцина в 122 позиции (дефект обнаруживается у 3.9% негритянской популяции) Протеинурия или нефротический синдром, сочетаемые с кардиальными симптомами или автономной нейропатией, должны склонить к поиску системного амилоидоза. Достижения в понимании амилоидоза привели к таким лечебным пособиям, как: трансплантация печени при ATTR -амилоидозе; мелфалан и трансплантация стволовых клеток при AL -амилоидозе; уменьшение воспалительного ответа при AA амилоидозе (напр., колхицин при FSMF ).
April 2001 Отечественная литература по амилоидозу 1980 1987 1977 1977 1957 1957
April 2001 Михаил Львович Щерба (1895 –
April 2001 02 – Классификация амилоидоза
April 2001 Клинические классификации амилоидоза Системный (общий) / локальный Первичный / вторичный Семейный (наследственный) / приобретенный нефро патический кардио патический нейро патический
April 2001 Амилоидный белок Белок- предшественник Клинический вариант АА SAA - реактивный (вторичный) - средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь) - семейная амилоидная нефропатия с крапивницей и глухотой (синдром Muckle-Well) AL легкие цепи λ > κ - идиопатический (первичный) - при плазмоклеточных дискразиях (миеломная болезнь, макроглобулинемия, иммунобластома) A β 2 M β 2 - микроглобулин «диализный амилоидоз» ATTR Транстиретин Более 50 вариантов мутации (Val 130 Met и др.) - семейная амилоидная полинейропатия - семейная амилоидная кардиопатия - системный сенильный амилоидоз РАСПРОСТРАНЕННЫЕ ВАРИАНТЫ АМИЛОИДОЗА (классификации амилоидоза основаны на природе белков, способных быть предшественником амилоида)
April 2001 03 – АА амилоидоз
April 2001 Клинические стадии АА амилоидоза субклиническая п р отеинурическая отечно-гипотоническая азотемическая М.Л. Щерба, 1957
April 2001 Клинические варианты АА–амилоидоза реактивный («вторичный») средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь) TRAPS -синдром синдром Muckle-Well FCAS -синдром
April 2001 Вторичный (реактивный) АА-амилоидоз Осложняет течение хронических воспалительных заболеваний ревматоидный артрит (до 40% всех случаев амилоидоза) бронхоэктатическая болезнь остеомиелит туберкулез
April 2001 Причины вторичного (реактивного) АА-амилоидоза ревматоидный артрит (до 40% всех случаев амилоидоза) бронхоэктатическая болезнь остеомиелит туберкулез псориатический артрит болезнь Крона инфекции у наркоманов и у больных с параплегией кистозный фиброз хронические язвы кожи и слизистых гипернефрома лимфогранулематоз
April 2001 Вторичный (реактивный) АА-амилоидоз Характеризуется высокой продукцией острофазового белка – SAA (стимулируется интерлейкином-1 а ктивированных макрофагов?), который в циркулирующих моноцитах–макрофагах деградирует до амилоидного белка АА.
April 2001 Нефрологические аспекты АА -амилоидоза Клинические стадии протеинурическая нефротический синдром азотемическая В большинстве случаев распознается на стадии нефротического синдрома в части случаев азотемия развивается без предшествующего нефротического синдрома
April 2001 Частота поражения органов при первичном и вторичном вариантах амилоидоза (Пирани)
April 2001 Диагностика АА -амилоидоза Амилоидоз – самая частая причина клинико-анатомического расхождения у больных гломерулонефропатиями, не подвергавшихся нефробиопсии Амилоидоз достоверно диагностируется только о биопсионным данным (свето- и электронномикроскопический анализ, иммуногистохимия)
April 2001 Биопсионная диагностика АА – амилоидоза 1928 – печень (H. Waldenstrom) 1947 – слизистая десны ( I.J. Selikoff, E.H. Robitzek) 1954 – почка ( P. Iversen, C. Brun) 1960 – слизистая прямой кишки ( J. Gafni, E. Sohar) 1971 – подкожножировая клетчатка ( P. Westermark, B. Stenkvist) Частота выявления нефропатических вариантов амилоидоза по данным биопсий: почка – 100%, кишка – 50–80%, печень – 70–80%, десна – 50%, жировая ткань – 30–40%.
April 2001 Клубочек, инфильтрированный амилоидом. Аморфный гиалиновый материал в мезангии и капиллярных стенках.
April 2001 Клубочек, инфильтрированный амилоидом. Аморфный гиалиновый материал в мезангии и капиллярных стенках.
April 2001 Клубочек, инфильтрированный амилоидом. Аморфный гиалиновый материал в мезангии и капиллярных стенках.
April 2001
April 2001
April 2001 Гломерулярный амилоидоз (серебрение)
April 2001 Отложения амилоида в интерстиции
April 2001
April 2001
April 2001 Амилоид, инфильтрирующий стенки сосудов
April 2001 Амилоид, инфильтрирующий мембрану эпителия дистальных канальцев. Следствие – канальцевый ацидоз I типа или нефрогенный несахарный диабет.
April 2001 Вторичный амилоидоз. Иммунофлуоресценция с АА-антисывороткой.
April 2001
April 2001 Гломерулярный амилоидоз Базальная мембрана замещена фибриллярными депозитами
April 2001
April 2001
April 2001 Амилоидные фибриллы в мезангии, диаметр 9–11 нм
April 2001 Амилоидные фибриллы в мезангии, диаметр 9-11 нм
April 2001 Амилоидные фибриллы (в отличие от депозитов нефибриллярных легких цепей) жадно присоединяют аполипопротеин Е и сывороточный Р–компонент амилоида. Высокочувствительный метод диагностики, особенно вторичного амилоидоза – сцинтиграфия с технецием, меченным SAP. Изотоп захватывается селезенкой, почкой (> 80%), надпочечниками (50%), печенью (25 – 50%). Недостатки метода: плохо выявляется кардиальный амилоидоз, высокая стоимость, возможность переноса инфекций с SAP. Новые методы диагностики амилоидоза
April 2001 Прогноз реактивного АА амилоидоза Не подвергаемые лечению больные имеют высокую летальность вследствие тХПН, инфекций, сердечной недостаточности, перфорации кишечника, кровотечений из ЖКТ Особому риску осложнений подвержены больные с высоким уровнем циркулирующего SAA При ревматоидном артрите 4–летняя выживаемость составляет 60%, причина смерти в 40% – тХПН (124 больных; Okuda et al., Ryumachi 1994, 34:939)
April 2001 Лечение реактивного АА амилоидоза Лечение основного заболевания, подавление воспалительного процесса алкилирующие цитостатики при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, ювенильном хроническом артрите, болезни Крона антибиотики при хронических инфекциях
April 2001 Лечение реактивного АА амилоидоза Лечение нефротического синдрома ограничение натрия и белка диуретики антипротеинурические средства (иАПФ, АРА) Заместительная терапия при терминальной ХПН гемо- и перитонеальный диализ (выживаемость 50-80% в сравнении с другими группами больных) трансплантация почки (рецидив в трансплантате 20-30%)
April 2001 Лечение реактивного АА амилоидоза Не применяются (ушли в прошлое) диметилсульфоксид – из-за зловонного запаха и неясного эффекта препараты печени витамины группы В делагил тиосульфат натрия
April 2001 Лечение реактивного АА амилоидоза Новая группа препаратов, влияющих на процесс образования фибриллярных белков 4-йодо-4-дезоксидоксорубицин (испытан при AL амилоидозе) низкомолекулярные анионные сульфонаты или сульфаты применяются в эксперименте тербуталин, аминофиллин, брефелдин, влияющие на делецию SAA гена и тормозящие связывание SAA с рецепторами гликолизированных продуктов новые аналоги N -ацетилглюкозамина тормозят связывание гепарансульфата и его протеогликагана перлекана с амилоидными фибриллами
April 2001 Лечение реактивного АА амилоидоза Третья фаза клинического исследования, сравнивающего эффект препарата Fibrillex® (Neurochem [International] Limited, Gibraltar), имитирующего гликозаминогликаны, с плацебо у 183 больных системным AA амилоидозом. Fibrillex® снизил на 54% риск удвоения сывороточного креатинина ( P = 0.027). Торможения взаимодействия ГАГ с амилоидными фибриллами – самый обещающий подход в лечении амилоида всех типов.
April 2001 Преднизолон и реактивный АА амилоидоз Глюкокортикоиды нередко усиливают развитие реактивного амилоидоза Могут применяться только для лечения основного заболевания с целью улучшения качества жизни больного
April 2001 Колхицин in vitro блокирует образование амилоидусиливающего фактора, тормозит синтез и секрецию SAA эффективен в профилактике и лечении амилоидоза у больных средиземноморской лихорадкой в дозе 1,5 – 2 мг/сут может привести к ремиссии нефротического синдрома
April 2001 04 – Семейная средиземноморская лихорадка
April 2001 Распространена в странах Ближнего Востока у арабов, турок, армян, евреев-сефардов (1:500) Клиника: спорадические эпизоды острого воспаления брюшины, плевры, суставных сумок, реже перикарда, оболочки яичка У 25% больных – АА амилоидоз, являющийся основной причиной смерти Семейная средиземноморская лихорадка
April 2001 механизм передачи – аутосомно-рецессивный ген, ответственный за развитие болезни ( MEFV) расположен на короткой ветви 16 хромосомы и кодирует белок в 781 АК, который экспрессирует в цитоплазме клеток миелоидного ряда название белка – пирин (или «маренострин») у 80% больных имеются мутации пирина (694, 726) Генетика периодической болезни
April 2001 пирин – сериновая протеаза, мол. вес 55 к D, инактивирует С5а и IL-8 тормозит транскрипцию провоспалительных цитокинов усиливает транскрипцию антивоспалительных цитокинов влияет на перестройку цитоскелета, необходимую для активации лейкоцита дефицит фермента, инактивирующего хемотаксический фактор (вероятно, С5а) в серозных жидкостях – основная причина средиземноморской лихорадки ( Matzner et al., Blood, 1984, 63:629) Свойства пирина
April 2001 Пирин Инактиватор хемотаксического фактора Инактиватор хемотаксического фактора Пирин С5а С5а С5а С5а Деградация С5а С5а С5а С5а Мутация гена лихорадки при семейной средиземноморской лихорадке Субклиническое повреждение МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ СЕМЕЙНОЙ СРЕДИЗЕМНОМОРСКОЙ ЛИХОРАДКЕ Babior and Matzner, 1997
April 2001 Редкая аутосомно-доминантная форма амилоидоза у больных периодической болезнью ( McDermott et al., 1999) Мутация гена TNFRSF1A, кодирующего 1 тип рецептора фактора некроза опухоли Клиника: приступы лихорадки с артралгиями и/или абдоминальными болями, АА-амилоидоз с поражением почек, пищеварительного тракта и щитовидной железы Отличия от средиземноморской лихорадки аутосомно-доминантная передача длительные приступы лихорадки (недели), эффект стероидов отсутствие мутации гена MEFV и родственников со средиземноморской лихорадкой TRAPS -синдром ( TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome)
April 2001 Клиника: приступы лихорадки с артралгиями или абдоминальными болями, АА-амилоидоз с поражением почек, пищеварительного тракта и щитовидной железы Kidney Int 2001, Vol. 59, pp.1677-82 TRAPS -синдром ( TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome)
April 2001 Синдром Muckle-Well FCAS -синдром FCAS -синдром - эпизоды лихорадки, возникающие после охлаждения, боли в животе, уртикарные высыпания мутация криопирина, вовлеченного в контроль воспаления и регуляцию апоптоза
April 2001 05 – AL амилоидоз
April 2001 AL –амилоидоз развивается на фоне моноклональной продукции легкой цепи ( или ) 1) первичный (идиопатический) AL –амилоидоз 2) AL –амилоидоз у больных с клинически явной плазмоклеточной дискразией
April 2001 Основной компонент амилоидного белка при AL –амилоидозе – вариабельная часть моноклональной легкой цепи ( : = 3 : 1) Амилоид откладывается во многих тканях и органах, исключая центральную нервную систему AL -амилоидоз
April 2001 Соотношение моноклональной гаммапатии, первичного амилоидоза и множественной миеломы 25% больных с бессимптомной моноклональной гаммапатией со временем развивают признаки амилоидоза, миеломы или макроглобулинемии Вальденстрема Среди 1590 больных первичным амилоидозом только в 6 случаях (0,4%) наблюдалось развитие множественной миеломы в сроки от 10 до 81 мес. Данные Mayo Clinic за 1960-1994 гг. ( Rajkumar et., Cancer 1998, 82:1501)
April 2001 Эпидемиология AL –амилоидоза Частота AL –амилоидоза в США превышает частоту реактивного амилоидоза в 3 – 4 раза Заболеваемость AL –амилоидозом составляет 5,1 – 12,8 ( m=8) на 1 млн населения в различных возрастных группах (1275 – 3200 случаев ежегодно) ( Kyle et al., 1992) Средний возраст больных – 62 года, только 1% больных моложе 40 лет, 2/3 больных – мужчины До 20% больных в возрасте старше 50 лет, страдающих нефротическим синдромом, могут иметь первичный амилоидоз ( Ogg et al., 1981; Lustig et al., 1982; Moran et al., 1993)
April 2001 AL- амилоидоз – основные клинические проявления Начальные симптомы – утомляемость и похудание. Болезнь не распознается до признаков поражения почек или сердца. Амилоидоз сердца – застойная сердечная недостаточность, часто с быстрым началом, прогрессирующая Амилоидоз почек – протеинурия, нефротический синдром, снижение функции почек (иногда прогрессирующее), чаще без артериальной гипертензии (с гипотензией) Неврологические симптомы – периферическая сенсорная и автономная нейропатия Гепатомегалия – плотная печень, активности ЩФ
April 2001 Кардиальные симптомы AL- амилоидоза застойная сердечная недостаточность, часто с быстрым началом, прогрессирующая правожелудочковая недостаточность – повышение венозного давления, шум в третьей точке справа, периферические отеки, увеличение печени низкий вольтаж ЭКГ, признаки инфаркта миокарда в отсутствие ИБС ЭхоКГ – концентрическая гипертрофия левого (и правого) желудочка при нормальной (или уменьшенной) его полости, фракция выброса нормальна или уменьшена, диастолическая дисфункция !!! нарастание сердечной недостаточности при использовании блокаторов кальциевых каналов
April 2001 Electrocardiogram of a patient with cardiac amyloidosis showing decreased amplitude of the QRS complex in the limb leads and a pseudoinfarct pattern across the anterior leads. Conduction abnormalities including first degree heart block and left anterior fasicular block seen in this example are frequently present.
April 2001 Кардиальные симптомы AL- амилоидоза Рентгенограмма больного 45 лет, страдающего кардиальным амилоидозом
April 2001 AL -амилоидоз – кардиальные проявления А Б В
April 2001
April 2001 AL -амилоидоз – неврологические проявления Сенсорная (дистально–проксимальная, симметричная) нейропатия, синдром карпального туннеля Автономная нейропатия – постуральная гипотензия, импотенция, нарушения моторики ЖКТ (быстрое насыщение, запоры или поносы) Постуральная гипотензия ограничивает назначение ингибиторов АПФ и других вазодилататоров (в связи с сердечной недостаточностью и/или нефротическим синдромом)
April 2001 Клинические проявления AL –амилоидоза, которые встречаются не у всех больных Периорбитальные экхимозы (амилоидная инфильтрация сосудов) Макроглоссия (3–20 %) – плотный, большой язык с отпечатками зубов Инфильтрация мягких тканей – подчелюстная опухоль, «ватные» плечи, дистрофия ногтей, алопеция, изменения голоса ЖКТ – инфильтрация амилоидом, мальабсорбция, псевдообструкция Спленомегалия (5%), гипоспленизм – тельца Howell-Jolly (24%). Массивные кровотечения – (связывание амилоидом кальций– зависимых факторов свертывания – дефицит Х фактора) Легочный амилоидоз – одышка, плевральный выпот Гипоадренализм, гипотиреоидизм (10–20%)
April 2001 « Глаза енота» – экхимозы периорбитальных сосудов У больного с протеинурией по исключении травмы, тромбоцитопении и нарушений системы свертывания – достоверный признак первичного ( AL ) амилоидоза. Фото из случая vanWoerkom & Toorn (NDT, 2000, 15, 8, 1253)
April 2001 Симптом «глаза енота». Пурпура провоцируется минимальным давлением и отличается от травматической отсутствием отека ткани.
April 2001
April 2001 Ключ к диагностике амилоидоза – подкожные геморрагии, включая периорбитальные области
April 2001 AL –амилоидоз – инфильтрация мягких тканей
April 2001
April 2001 «Плечи солдата» при первичном амилоидозе
April 2001 Амилоидные отложения в плече у больного с 3-месячным анамнезом похудания и появления множественных подкожных узлов. NEGM, Volume 328:1091, April 15, 1993, Number 15 V. Alin Botoman, M.D. Allegheny General Hospital Pittsburgh, PA 15212
April 2001 «Плечи солдата» при первичном амилоидозе A 66-year-old man presented with a two-year history of fatigue, paresthesia of the legs and feet, weight loss, and shoulder enlargement, with limitation of movement. On physical examination, periorbital ecchymoses (the "raccoon" sign) and infiltration of the periarticular tissues of the shoulders were found. A biopsy specimen of abdominal fat that was stained with Congo red was positive for amyloid, and serum monoclonal paraprotein (lambda light chain) was detected by immunoelectrophoresis. A bone marrow biopsy specimen contained 30 percent plasma cells. The patient was enrolled in a chemotherapy protocol but died two months later. Although amyloid infiltration around articular structures is rare, the "shoulder pad" sign that results from amyloid deposition in periarticular soft tissue is pathognomonic for immunoglobulin amyloidosis. It has been suggested that kappa III variable light-chain amyloid proteins have an increased predilection for soft-tissue deposition. Carlos Geraldo Guerreiro de Moura, M.D. Sérgio Pinto de Souza, M.D. Hospital Santo Antonio Salvador 40.420-000, Brazil
April 2001 ПЕРВИЧНЫЙ ( AL) АМИЛОИДОЗ амилоидные папулы и узелки амилоидные депозиты, симулирующие ревматоидный артрит
April 2001 Больной М., Миелома Bence-Jones’ а каппа. AL -амилоидоз.
April 2001
April 2001 ЧАСТОТА ПОРАЖЕНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ ПРИ ПЕРВИЧНОМ АМИЛОИДОЗЕ почки 46% сердце 30% печень 9% ЖКТ 7% периферическая нервная система 5% мягкие ткани 3%
April 2001 Диагностика AL- амилоидоза Биопсионное обнаружение амилоида Иммуногистохимическое обнаружение в амилоиде моноклональной легкой цепи Наличие моноклональной гаммапатии или плазмоклеточной дискразии (в т.ч. белка Бенс Джонса в моче) Увеличение плазматических клеток в пунктате костного мозга Иммуногистохимическое обнаружение в костном мозге преобладания лимфоидных клеток, несущих какую-либо легкую цепь ( или ) Резкое преобладание уровня одного из видов легких цепей в плазме или моче (в норме : = 1 : 2) Клинические симптомы AL -амилоидоза
April 2001 Диагностика AL- амилоидоза + - Первичный амилоидоз, избыток клеток костного мозга, несущих -цепи
April 2001 Клубочек больного AL амилоидозом. Иммунопероксидазный метод с анти- λ антисывороткой (х 1000). B. Hartley, Guy’s Hospital
April 2001 Fig. 1 Биоптат слизистой желудка больного первичным амилоидозом плазматические клетки, проявляющие kappa легкие цепи (иммунопероксидаз-ный метод, х400) Fig. 2 Биоптат слизистой желудка больного первичным амилоидозом плазматические с отсутствием экспресии lambda легких цепей (иммунопероксидазный метод, х400)
April 2001 Кардиальные симптомы AL- амилоидоза Эндомиокардиальная биопсия (конго-рот и алциановый синий). Препарат H. Rennke.
April 2001 Дифференцирование АА- и AL- амилоидоза Характер основного заболевания Обнаружение моноклональной гаммапатии или белка Бенса-Джонса диагностирует первичный амилоидоз или миеломную болезнь ( 20% плазматических клеток при ИФ костного мозга) Обработка нефробиоптатов 5% перманганатом калия (чувствительный к нему АА затем не принимает окраску конго красным) Иммунохимические методы
April 2001 Прогноз первичного AL –амилоидоза Средняя длительность жизни больных после установления диагноза: при кардиопатической форме – 6 мес., при нефропатической форме – 21 мес.
April 2001 Прогноз первичного AL –амилоидоза Основная причина смерти – прогрессирующая кардиомиопатия с сердечной недостаточностью или желудочковая аритмия Предикторы плохого прогноза сердечная недостаточность обморочные состояния при нагрузке
April 2001 Лечение первичного AL- амилоидоза Иммунодепрессивная терапия по схемам лечения миеломной болезни мелфалан + преднизолон VAD (винкристин, доксорубицин, дексаметазон) Элиминация плазмоклеточного клона с пересадкой стволовых клеток При кардиопатической форме нельзя применять блокаторы Са каналов
April 2001 ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО AL- АМИЛОИДОЗА: элиминация плазмоклеточного клона с пересадкой стволовых клеток Гематологическая ремиссия достигнута в 53% случаев (8 больных из 15). Основной вывод: гематологическая ремиссия дает возможность проведения успешной трансплантации почки в случае терминальной ХПН Kidney Int 2003, Vol 6 3, pp. 1 051 -7
April 2001 Kidney Int 2003, Vol 6 3, pp. 1868-73 Протокол: мелфалан 100-200 мг/м 2 + стволовые клетки через 24-72 ч + G -С SF 5 мг/кг + эпоэтин 50 ед/кг 3 раза в нед. до гематологической ремиссии + левофлоксацин + ацикловир (амбулаторно!) ОПН развилась у 37 из 173 больных, потребность в диализе возникла у 9 больных (5%). ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО AL- АМИЛОИДОЗА: элиминация плазмоклеточного клона с пересадкой стволовых клеток
April 2001 Критерии эффекта лечения первичного AL- амилоидоза Снижение протеинурии > 50% Улучшение функции почек или ее стабильность Уменьшение размеров печени на 2 см и более, снижение активности ЩФ > 50% Уменьшение толщины межжелудочковой перегородки более чем на 2 мм или увеличение фракции выброса более чем на 20%
April 2001 06 – 2 М–амилоидоз (диализный)
April 2001 2 М–амилоидоз 2 –микроглобулин – белок с мол. массой 11800 D, продуцируется в основном клетками крови (лимфоциты, гранулоциты) и эндотелиоцитами концентрация 2 –микроглобулина в крови у здоровых людей колеблется от 1,5 до 3,0 мг/л, при анурии она возрастает до 50 мг/л синтез регулируется цитокинами (интерферон, ФНО), стимулируется различными воспалительными сигналами
April 2001 развивается после 5 лет лечения диализом при длительности лечения более 15 лет регистрируется у 50 – 100% больных патогенез «диализного» амилоидоза неясен вероятный предрасполагающий фактор – увеличение концентрации 2 –микроглобулина в плазме (до 60 раз по сравнению с нормой), вызванное утерей экскреторной функции почек и увеличением его синтеза у диализных больных не исключается влияние контакта клеток крови с диализными мембранами 2 М–амилоидоз – патогенез
April 2001 Клинические проявления Костные кисты, содержащие амилоид Деформирующая остеоартропатия Синдром карпального туннеля Контрактуры сгибателей пальцев
April 2001 Костные кисты, содержащие амилоид Диализный амилоидоз
April 2001 Поперечная карпальная связка Срединный нерв Ладонная карпальная связка Карпальный туннель Распределение ветвей срединного нерва на руке Сухожилие сгибателя Сухожилие разгибателя Поперечная карпальная связка Срединный нерв внутри карпального туннеля Синдром карпального туннеля у больных, длительно получающих лечение гемодиализом, обусловлен отложением амилоидных масс Assenat H., et al. Nouv Press Med, 1980,24 : 1715
April 2001 Transverse Section through the Palm of the Right Hand at the Level of the Distal Carpal Tunnel, Showing the Median Nerve and Flexor Tendons within the Tunnel. The flexor retinaculum is incised during the release of the carpal tunnel. The ulnar nerve and artery are superficial to it.
April 2001 Диагностика 2 М–амилоидоза клиническая картина рентгенологические данные биопсионные данные радиоизотопные методы
April 2001 Диагностика 2 М–амилоидоза
April 2001
April 2001 Биосовместимые мембраны снижают риск диализного амилоидоза
April 2001 Gambro Polyamide :- проницаемость, близкая к таковой у ГБМ Göhl H., 1988
April 2001 Эффективное удаление β 2 -микроглобулина, близкое к физиологическому уровню его образования Grabenzee B. et al.:ESAO, Prague, 1988
April 2001 Применение Polyamide снижает частоту «диализного» амилоидоза Gonella et al.: Int J Artif Organs 1994; 17: 203-208
April 2001 Лечение 2 –М амилоидоза хирургическое пособие при синдроме карпального туннеля своевременная трансплантация почки эфферентная терапия – применение колонок с селективными адсорбентами для 2 –микроглобулина
April 2001 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ВАРИАНТЫ АМИЛОИДОЗА С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ БОЛЕЗНИ С МУЛЬТИСИСТЕМНЫМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ У ВЗРОСЛЫХ Транстиретин – периферическая нейропатия, рестриктивная кардиомиопатия, поражения глаза, кишечника, почек -А цепь фибриногена – почечная недостаточность Аполипопротеин А1 – почки, печень, сердце, кожа, гортань Лизоцим – сухой синдром, нефропатия Гельсолин – нейропатия черепных нервов, кожные изменения. Нефропатия у гомозигот.
April 2001 А TTR амилоидоз (транстиретиновый, «старческий») Эпидемиология : ч астота ATTR –амилоидоза в некоторых центрах США составляет 10 – 20% от AL –амилоидоза Транстиретин (преальбумин) – транспортный белок для тироксина и ретинол–связывающего протеина, синтезируется в печени Известно более 50 мутаций транстиретина, вызывающих семейную аутосомно–доминантную амилоидную полинейропатию Met 30 Val – самый частый вариант, встречается во всех расовых и этнических группах, около 10% носителей гена не имеют клинических проявлений Ala 60 Thr – встречается в англо-ирландских поколениях Ile 122 Val – уникальный вариант кардиального амилоидоза, мутантный ген имеется у 3,9% африканцев, кардиомиопатия обнаруживается как у гомо–, так и у гетерозигот
April 2001 Клинические симптомы ATTR -амилоидоза Диагностируется плохо, важно наличие семейного анамнеза неясных неврологических заболеваний Основные проявления – периферическая сенсомоторная и автономная нейропатия (гастроинтестинальные симптомы, диарея, снижение массы тела) Кардиомиопатия встречается реже, чем при AL – амилоидозе, зависит от варианта мутации Met 30 – часты нарушения проводимости, но ЭхоКГ нормальна. Ala 60 – инфильтрация миокарда амилоидом, неотличимая при ЭхоКГ от AL -кардиомиопатии, но сердечная недостаточность выражена в меньшей степени.
April 2001 Прогноз ATTR -амилоидоза Прогноз варьирует в зависимости от варианта мутации транстиретина и времени установления диагноза Начало клинических проявлений в молодом возрасте (20 – 30 лет) характеризуется более быстрым развитием нейропатии и кардиомиопатии и меньшими показателями выживаемости Продолжительность жизни может достигать до 15 лет У пожилых больных болезнь диагностируется поздно, особенно если неизвестен семейный анамнез
April 2001 Лечение ATTR -амилоидоза радикальный метод – трансплантация печени (транстиретин вырабатывается в печени, поэтому ее пересадка приводит к исчезновению мутантного транстиретина из крови и уменьшению нейропатических симптомов) основная проблема – выбор оптимального времени для пересадки при кардиальном амилоидозе возможна одновременная пересадка сердца от того же донора торможение образовния фибрилл - дифлунизал кардиальная терапия противопоказаны блокаторы Са каналов, бета–адреноблокаторы и сердечные гликозиды основные препараты в лечении сердечной недостаточности – диуретики; при брадикардии – установка водителя ритма
April 2001 08 – Другие варианты амилоидоза
April 2001 НОМЕНКЛАТУРА АМИЛОИДОЗОВ
April 2001 This is Alzheimer's disease, with numerous senile plaques and also amyloid angiopathy (at the lower right with the thioflavin stain), as seen with a thioflavin fluorescent stain and a polarized Congo red stain shown above for comparison. Note that thioflavin (staining with either thioflavin S or T will appear similarly) stains more of the plaque than the Congo red, which typically highlights the central core of the plaque. The pathognomonic microscopic feature of AD is an increased number of neuritic plaques in the cerebral cortex. These neuritic plaques are composed of tortuous neuritic processes surrounding a central amyloid core. Reactive astrocytes and microglia may appear at the periphery of these plaques. Though plaques may easily be found in the hippocampus, their presence in increased numbers in neocortex is necessary for a diagnosis of AD. The amyloid core consists primarily of a small peptide known as Aß which is derived from the larger amyloid precursor protein (APP). Plaques that have the amyloid proteins but lack the neuritic processes are known as diffuse plaques, which do not count toward the diagnosis of AD. Since the number of plaques increases with age, the number needed for diagnosis of AD is age-dependent. Many AD patients also have cerebral amyloid angiopathy (CAA), which is promoted via the presence of an abnormal apolipoprotein E (apoE) epsilon4 allele, though significant hemorrhage from CAA is less frequent. Болезнь Альцгеймера (окраска конго-рот)
April 2001 Болезнь Альцгеймера (тиофлавин S )
April 2001 Частота амилоидоза почек по биопсионным данным (ЛОКБ, 1987–2007 гг.) Выполнено нефробиопсий – 2580 Больных амилоидозом – 112 (4,3%) мужчин – 79 женщин – 33
April 2001 Причины нефропатических вариантов амилоидоза (ЛОКБ, 1987–2007 гг., 2580 нефробиопсий, 112 случаев амилоидоза) 34 2 11 11 18 36
April 2001 Основные клинические проблемы амилоидоза Поздняя диагностика У большинства больных (87%) болезнь диагностируется на стадии нефротического синдрома В 58% случаев одновременно регистрируется почечная недостаточность Ограниченные возможности патогенетической терапии Трудности идентификации первичного амилоидоза
April 2001 Кардиопатические проявления амилоидоза Гипертрофия левого желудочка Инфильтрация клапанов митральная недостаточность ИБС Инфаркт миокарда Застойная сердечная недостаточность Нарушения проводимости Аритмии
April 2001 10 – Трансплантация почек у больных амилоидозом
April 2001 16 больных амилоидозом, 46 больных первичным гломерулонефритом NDT 1994, Vol 9, pp. 704-8
