Профессор Л.Н.ЕЛИСЕЕВА Зав.кафедрой факультетской терапии КГМУ
группа заболеваний, с отложением в тканях патологического фибриллярного белка - амилоида Широко распространен в природе
приступы необъяснимой лихорадки с t 39,4 - 41,7С (редко выше). Начало - 18 месяцев жизни (или позже), Лихорадки урежается с возрастом. Приступ лихорадки 24-36 часов заканчиваются без лечения. ~ у 53% собак одновременно синдром отека скакательных суставов Приступ лихорадки сопровождается: - Опухание суставов (воспаление подкожной клетчатки) с/без артритом - Поражаются скакательные суставы - Иногда болезненное опухание морды. - Боль в животе, нежелание двигаться, выгнутая спина, слабая рвота или диарея, частое поверхностное дыхание. Аномально высокий уровень цитокина интерлейкин-6 (IL-6) Интерлейкин-6 управляет иммунным ответом (проявляющимся лихорадкой), запускает продукцию протеинов острой фазы предшествует амилоидозу АА. Амилоид в органах старых собак, уток, хомяков, мышей, норок, оленей, морских свинок
XVII век Bonett сообщил о больном с абсцессом печени и громадной селезенкой, содержащей множество белых камней (саговая селезенка) 1842 г Карл Рокитанский описал «сальную» или «холестериновую» болезнь у больных туберкулезом, сифилисом, риккетсиозами. 1854г Рудольф Вирхов ввел термин "амилоид" (от греческого "amylon" - крахмал) 1856г - Wilks, 1886г - Wild первичный амилоидоз ВИРХОВ, РУДОЛЬФ ЛЮДВИГ КАРЛ (1821–1902) немецкий патологоанатом, антрополог, археолог и политический деятель
1865 М.М.Руднев и Кюне впервые применили термин «амилоид» 1922 Bennhold - окраска амилоида Конго красным, 1927 Диври описал зеленое свечение амилоида в поляризационном свете 1928 Waldenstrom рекомендовал биопсию тканей 1929 Lubarsch первичный амилоидоз 1931-1952 Magnus - Levy предположил участие миеломных (плазматических) клеток без опухолевой метаплазии 1959 А lan S.Cohen описал фибриллярную структуру амилоида А lan S.Cohen ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (2)
60-е годы ХХ в- третий этап 1966 – открыт Р-компонент амилоида С alkins E, Cohen A – эл. микроскопия фибриллярная структура амилоида, уточнение природы амилоидных фибрилл ИСТОРИЯ ИЗУЧЕНИЯ АМИЛОИДОЗА (3) Е.М.Тареев И.Е.Тареева
АМИЛОИДОЗ - системное заболевание, с внеклеточным выпадением в тканях амилоида (сложного белково-полисахаридного комплекса), вызывающего нарушение функций органов. Фибриллярный белок амилоида имеет свойства, аналогичные иммуноглобулинам, или антигенное сродство с сывороточным белком - предшественником.
Амилоидный белок откладывается в тканях вокруг коллагеновых волокон (периколлагеновый амилоидоз), на базальных мембранах или вокруг ретикулярных волокон (периретикулярный амилоидоз) Амилоидоз = дефект механизма расщепления протеинов острой фазы или неспособность их элиминировать
Иммунологическая : амилоид - продукт реакции антиген-антитело (не объясняет идиопатический, семейный и старческий амилоидоз). Клеточного локального синтеза - амилоид - продукт секреции РЭС = «мезенхимальная болезнь». Объясняет образование белков амилоидного вещества, но не раскрывает молекулярный механизм синтеза аномального белка клетками РЭС, и механизмы генетического, первичного и старче- ского амилоидозов). Мутационная - ? Универсальна ? для всех известных форм амилоидоза Теории патогенеза амилоидоза
общие свойства амилоида - способность окрашиваться Конго-красным и двойное лучепреломление в поляризованном свете, обусловленные кросс-бета-складчатой структурой амилоидной фибриллы
Белок амилоида Белок-предшественник Клиническая форма амилоидоза АА SAA Вторичный амилоидоз при хронических воспалительных заболеваниях, в том иисле при периодической болезни, синдроме Макла - Уэллса (и других аутовоспалительных процессах AL Ламбда-, каппа-легкие цепи иммуноглобулинов Амилоидоз при плазмоциторных дискразиях ~ идиопатический, при миеломной болезни и болезни Вольденстрема ATTR Транстиретин Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и другие варианты амилоидоза, системный старческий амилоидоз А-бета 2 -М Бета 2 -микро глобулин Диализный амилоидоз А -Gel Гелсолин Финская семейная амилоидная полиневропатия AA р oAl Аполипопротеин А1 Амилоидная полиневропатия ( III тип, по van Alien,1956) AFib Фибриноген А-альфа Амилоидная нефропатия А-бета Бета-белок Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (голландский тип) APrP Scr Прионовый белок Болезнь Крейтцфельдта - Якоба, болезнь Герстманна - Штраусслера - Шейнкера AANF Предсердный натрийуретический фактор Изолированный амилоидоз предсердий AIAPP Амилин Изолированный амилоидоз панкреатических островков при сахарном диабете типа 2, инсулиноме АС al Прокальцитонин Медуллярный рак щитовидной железы с амилоидозом ACys Цистатин С Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (исландский тип)
1. Первичный амилоидоз ( AL ) • возникающий без явной причины (идиопатический) • ассоциированный с множественной миеломой макроглобулинемией Вольденстрема 2. Вторичный амилоидоз (AA) • при хронических инфекциях • при РА, ЮРА, АС, БШ, Чарг-Стросс, ССД, смешЗСТ • при онкологических заболеваниях 3. Семейный (наследственный) амилоидоз • при периодической болезни (сефарды, евреи, курды, армяне) АА синдром Макла – Уэллса Muckle-Wells) – нефропатия, крапивница, глухота (АА) аутосомно-доминантные формы при которых в Транстиретине изменены аминокислоты (метионин на валин в 30 положении TTR Met30 и др)
A. Нейропатический - сенсорно/моторная полинейропатия н/конечностей, автономной нейропатией с чередованием запоров и поносов, поражением стекловидного тела и зрачка (португальский, японский, шведский, итальянский, греческий, турецкий) А TTR Met30 - с поражением верхних конечностей (карпальный синдром: типы Швейцария, США-Индиана, Германия-Мэриленд ATTR His58, Ala 58, Tyr 77 Б. Нефропатический - периодическая болезнь - лихорадка и боли в животе у шведов и сицилийцев - сочетание сыпи, глухоты и поражения почек - поражение почек в сочетании с АГ В. Кардиомиопатический - датский - прогрессирующая ХСН и аритмии ( Met 111) - мексиканско-американский - СССУ, остановка предсердий Г. Смешанный - финский: дистрофия роговицы и поражение ЧМ нервов - мозговые геморрагические инсульты, церебральные ангиопатии со спонтанными кровоизлияниями (Исландия – CysGlu 68) (Дания - протеин) 4. Старческий амилоидоз 5. Локальный амилоидоз
системные формы АА-, AL -, ATTR -, А-бета2-М (диализный) локальные формы клиническая классификация амилоидоза (Серов В.В. 1998) старческий и нестарческий эндокринные: амилоидоз островков поджелудочной железы ( AIAPP ) = диабет II типа, амилоидоз в эндокринных опухолях Неэндокринные: предсердный ( AANF ) церебральный амилоидоз (А ) болезнь Альцгеймера амилоидные опухоли кожи, назофарингеальной области, мочевого пузыря другие редкие виды
Типы амилоида Обозначение Белок-предшественник Вид амилоидоза Амилоид эндокринного происхождения AE AEL AEP Кальцитонин и инсулин глюкагон Опухоли APUD -системы, выделяющие гормоны или псевдогормоны Амилоид при старческом амилоидозе AS ASc ASb Неизвестно Старческий амилоидоз, старческая деменция, болезнь Альцгеймера Амилоид у больных, находящихся на диализе АН Бета2-микроглобулин Амилоидоз больных, длительно находящихся на диализе Амилоид К АК Кератин Кожный: пятна, папулы, лихенификация Амилоид при локальном амилоидозе AL Неизвестно Локальный амилоидоз кожи
Основные органы-мишени AL - амилоидоз: сердце, желудочно-кишечный тракт, почки. АА -амилоидоз: почки, печень, селезенка, кишечник. Семейный амилоидоз ( ATTR ): периферическая нервная система (сенсорно-моторная невропатия и нарушение вегетативных функций) сердце, желудочно-кишечный тракт, почки. Системный старческий ( ATTR ) сходен с AL -амилоидозом основные органы-мишени сердце, сосуды, сочетается с атеросклерозом отличается меньшей тяжестью поражения. Д иализный амилоидоз: кости, периартикулярные ткани (переломы), синдром карпального канала. Поражение почек : AL -, АА -, AApoAl - и некоторых других вариантах амилоидоза.
возникновение преимущественно в раннем детстве; хроническое течение с обострениями и ремиссиями; стереотипность приступов и их доброкачественность (после приступов болей изменения в органах исчезают); единство лабораторных показателей; безуспешность лечения: развитие амилоидоза с преимущественным поражением почек; характерная динамика поражения почек с последовательной сменой стадий (преклинической, протеинурической, нефротической, уремической). 4 типа болезни: абдоминальный, торакальный, суставной, лихорадочный. Больных ошибочно оперируют по поводу аппендицита, холецистита, панкреатита и т. д. Гистологически (после операций и биопсий) - расширенные капилляры с пролиферацией адвентиции, лейко-лимфоцитарная инфильтрация стромы, выпот с большим содержанием фибрина, спайки. Состояние больных хорошее до развития амилоидоза почек. В основе заболевания - нарушение метаболизма катехоламинов - у больных семейной средиземноморской лихорадкой вне приступа и во время него повышен уровень до-фамин-Р-гидроксилазы, а в перитонеальной жидкости снижена концентрация ингибитора С5а-фраг-мента комплемента, являющегося фактором хемотаксиса нейтрофилов, что также может играть роль в возникновении воспаления во время приступа периодической болезни.
возникает на фоне хронических длительно текущих воспалительных заболеваний (РА, туберкулез, остеомиелит, НЯК, ЛГМ, некоторых опухолях и т. д.) Клиника: поражение почек до ХПН, надпочечники, печень, селезенка, ЖКТ. Выделяют нефропатический, эпинефропатический, печеночный и смешанный варианты вторичного амилоидоза.
AL -амилоидоз: - определение моноклональных легких цепей, чаще типа ламбда- VI, в сыворотке крови и моче методом иммунофиксации; - при их отсутствии - в костном мозге клональной популяции плазматических клеток, содержащих ламбда-легкие цепи (иммуногистохимия / иммунофлюоресценция); - биопсия (аспирация подкожной жировой клетчатки, почки, кишечника) с окраской Конго красным и типировонием амилоида с помощью антисывороток к легким, цепям Ig. АА-амилоидоз: - связь с предрасполагающим заболеванием; - преимущественное вовлечение почек; - биопсия (слизистой оболочки кишки, почки, печени) с окраской конго красным, тинкториальные особенности АА-амилоида (исчезновение конгофилии при добавлении щелочного гуанидина); - типирование с антисыворотками к SAA.
СИНДРОМЫ Частота % Нефротический 32 ХПН 57 ЗСН 23 Ортостатическая гипотензия 14 Карпального канала 24 Невропатия периферическая 17 Мальабсорбции 4 Kyle R. A., Greipp P. R. Amyloidosis ( AL ). Clinical and laboratory features in 229 cases //Mayo Clin. Proc- 1983.- V. 58.- P. 665-683
Синдромы (локализация) Частота % Протеинурия (поражение почек) 100 Гепатолиенальный синдром 88,3 Поражение сердца 82 Дисфункция вегетативной НС: Гипотензия ортростаза Моторная диарея 65 65 35 Внутрипеченочный холестаз 54 Кожный геморрагический синдром 41,2 Макроглоссия 41,2 пестрота симптомов
В клубочках амилоид в мезангии > вдоль базальной мембраны > в стенках крупных сосудов, > строме пирамид > капсуле почки. Полного параллелизма между клиническими проявлениями, протеинурией и массивностью отложений амилоида в клубочках нет. AL -, АА -, AFib -, AApoAl - и др. вариант s Особенность амилоидной нефропатии - НС и большие/нормальные почки при ХПН Больные обращаются из-за отеков, слабости, ХПН, АГ, осложнений (диарея, тромбозы почечных вен с болевым синдромом и анурией). Протеинурия - при всех формах амилоидоза (особенно вторичного), гипопротеинемии (гипоальбуминемия), отеки. Диспротеинемия, СОЭ острофазовые пробы. Гиперлипидемия (ОХС, Р-липопротеиды, ТГ). В осадке мочи - цилиндры, эритроциты, лейкоциты.
1. Доклиническая (латентная, бессимптомная) – (3-5 и более лет) - амилоид присутствует в интермедиарной зоне и по ходу прямых сосудов пирамидок развивается отек и очаги склероза. Преобладают проявления основного заболевания (например, гнойного процесса в легких, туберкулеза, ревматоидного артрита и т. д.). 2. Протеинурическая (альбуминурическая) стадия – (10-13 лет) амилоид появляется в мезангии, петлях капилляров, пирамидах и корковом веществе гломерул, в сосудах. Развиваются склероз и атрофия нефронов, гиперемия и лимфостаз. Почки увеличены и плотны, матово-серо-розового цвета. Протеинурия выражена умеренно или преходящая, затем - стойкая (стадия перемежающейся протеинурии). Выделяют периоды селективной и неселективной протеинурии. 3. Нефротическая (отечная, отечно-гипотоническая) стадия – (до 6 лет) амилоидно-липоидный нефроз - амилоид во всех отделах нефрона. Имеются склероз и АМ мозгового слоя, но корковый слой без выраженных склеротических изменений. Почки увеличены, плотные (большая сальная почка). Клинически - классический НС: массивная протеинурия (более 3-5 г/сутки), гипопротеинемия, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия, липидурия, отеки до анасарки. В мочевом осадке гиалиновые, затем зернистые цилиндры. Возможны микро- и макрогематурия, лейкоцитурия без признаков пиелонефрита.
Поражение легких у 50% больных: одышка, кровохарканье, геморрагическии инфаркты, рецидивирующие пневмонии, легочная недостаточность, фиброзирующий альвеолит и альвеолярно - капиллярный блок
Амилоидоз печени - часто. увеличение и уплотнение печени, край ровный, безболезнный. Нередко - портальная гипертензия, асцит. Редко боль в правом подреберье, диспепсия, спленомегалия, желтуха, геморрагический синдром. Лабораторные исследования: диспротеинемия, гипербилирубинемия, активность ЩФ, трансаминаз Диагностика - пункционная биопсия печени. Осложнения: печеночная недостаточность (в 7 %) Амилоидоз тонкой кишки чаще при вторичном (АА). !! при синдроме энтеральной недостаточности у лиц, страдающих остеомиелитом, бронхоэктатической болезнью, РА. Амилоидоз кишки часто сочетается с признаками амилоидоза почек, печени, селезенки, надпочечников.
25% больных - поражение кожи. Типичны параорбитальные подконъюнктивальные кровоизлияния, петехии, при малейшем напряжении. Плотные отеки на пальцах рук и др.участков > атрофия мягких тканей (симулирует ССД, РА). Уплотнения, болезненность, атрофия мышц (мышцы, полирадикулиты, полинейропатии… )
Специфического нет ( ? Этиология, ? Патогенез). Рекомендации по режиму и питанию = как при хроническом гломерулонефрите. Для прогноза значимы: активность заболевания, адекватность терапии. В начальных стадиях - 4-амино-хинолиновые средства (делагил по 0,25 г 1 раз в день длительно под контролем анализов крови, окулист). Целесообразность ГКС и ЦСТ окончательно не решена. Эффективность Колхицина доказана при периодической болезни. Симптоматическая терапия. ДМСО ?? Гемодиализ и трансплантация почек изучается. АНТИЦИТОКИНОВАЯ ТЕРАПИЯ ?? Ограничение белка до 60-80 г/сутки, особенно продуктов, богатых казеином (сыр, молоко). Увеличение продуктов, богатых крахмалом (картофель, рис, кукуруза).
жалобы : выраженная слабость, отеки всего тела, одышка при малейшей физической нагрузке, головокружение, уменьшение количества мочи. анамнез : в конце 2 беременности АГ, отечность н/конечностей. Экстренное родоразрешение (кесарево сечение). Отеки регрессировали, АД не помнит. Не обследовалась. Стойкая АГ ~ 15 лет (160/100). Не обследовалась. Регулярно не лечилась. С 2006 г – одышка, отечность н/конечностей.ОХС 14,4 ммоль/л, СОЭ – 54 мм/час, Hb –135г/л, фибриноген 5.7г/л, ОБ сыв 64г/л > 45 г/л, протеинурия 0,66г/л > 1,65г/л Д-з: хронический пиелонефрит.АБ, статины,гипотензивные - без эффекта. Повторное обследование ККП:+ ВПС: двустворчатый АК (умеренный стеноз и недостаточность АК). ГБ II стадия. Риск III (три) ст. ХСН I ст, III ФК. Данных за ДБСТ не выявлено. По УЗИ подковообразная почка. ОБ - 51,3г/л, ОХС 16,3ммоль/л, мочевая к-та 427мкмоль/л, ПУ 2.2г/л, СПУ 3,0г. Пункционная нефробиопсия (10.06): 15 клубочков, в 6 - очаговое расширение стенок капилляров за счет накопления конго-позитивного вещества, конгофилия стенок артериол и очаговые отложения в интерстиции вдоль базальной мембраны канальцев. При ИФ: IgA, IgG, IgM – отр.; лямбда- и каппа- легкие цепи +++; С3, С1 q, фибриноген+. Заключение: амилоидоз клубочков, артериол, канальцев. Лямбда и каппа цепи иммуноглобулинов - требуется уточнение иммуногистохимическим методом. В динамике: сохранялась активность НС, кортизола в утренние часы, тяжелая гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, АД 115-105/60 Диагноз: первичный системный амилоидоз с поражением почек, надпочечников. Нефротический синдром. Хроническая надпочечниковая недостаточность. Амилоидогенная полинейропатия н/конечностей. Тяжелые электролитные нарушения. Аномалия развития мочевой системы: подковообразная почка. ВПС: двустворчатый АК (умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН- 1 ст. Хронический вирусный гепатит «В» с минимальной степенью активности. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ: М.С.Г. 59 лет,
белок крови 34 г/л – 34 г/л, альбумин 9,3 г/л, общий холестерин 18,64 – 15,38 ммоль/л, азотовыделительная функция почек - креатинин крови 76 мкмоль/л, мочевина 7,1 ммоль/л, клубочковая фильтрация 22 мл/мин., в общем анализе мочи – лейкоциты мочи – 6-8-10 в п/з, протеинурия 2,64 г/л – 7,84 г/л, суточная потеря белка 4,5 г, фибриноген крови 7,95 мг/дл. УЗИ - свободная жидкость в брюшной полости, плевральных полостях (слева 102 мм, справа – 94 мм); диффузные изменения поджелудочной железы, паренхимы почек, ЭХОКС - двусторонний гидроторакс, гипертрофии ЛЖ, кальциноза клапанов со стенозом АК и недостаточностью, гидроперикард; R графия гр.клетки - двусторонний гидроторакс. Повторная госпитализация в ККБ
Основной диагноз: Первичный системный амилоидоз с преимущественным поражением почек, надпочечников. Нефротический синдром. ХПН-0. Осложнения основного заболевания Хроническая надпочечниковая недостаточность. Полиорганная недостаточность. Острая сердечно-сосудистая недостаточность. Отек легких. Сопутствующий: Аномалия развития мочевой системы: подковообразнвая почка. Врожденный порок сердца: двустворчатый аортальный клапан (умеренный стеноз и недостаточность АК). ХСН I ст. ( III ФК по NYHA ). Хронический вирусный гепатит «В» (Нв sAg +) с минимальной степенью активности. Хроническая приобретенная цитомегаловирусная инфекция, латентное течение. Приобретенная герпетическая инфекция, латентное течение Несмотря на лечение – смерть на фоне полиорганной недостаточности
ПРОБЛЕМЫ АМИЛОИДОЗА ЖДУТ РАЗРЕШЕНИЯ
