Возбудители кишечных инфекций: эшерихиозов, шигеллезов, сальмонеллезов, холеры Лектор: Доктор медицинских наук, профессор Н.И.Потатуркина -Нестерова
Общая характеристика семейства энтеробактерий. Таксономия и биологические свойства эшерихий. Условно патогенные эшерихии, их роль в жизнедеятельности организма человека, вызываемые заболевания. Патогенные кишечные палочки. Классификация. Эпидемиология и патогенез колиэнтерита. Микробиологическая диагностика, лечение и специфическая профилактика колиэнтерита. Таксономия и биологические свойства шигелл. Эпидемиология и патогенез дизентерии. Микробиологическая диагностика, лечение и специфическая профилактика дизентерии. Т аксономия и биологические свойства сальмонелл – возбудителей сальмонеллезов. Эпидемиология и патогенез брюшного тифа и паратифа, сальмонеллезной токсикоинфекции. Микробиологическая диагностика, лечение и специфическая профилактика брюшного тифа и паратифа, сальмонеллезной токсикоинфекции.
Семейство: Enterobacteriaceae род : Escherichia вид: E. coli Кишечные палочки рассматри - вают как санитарно-показательные микроорганизмы (СПМ) при анализе воды и пищевых продуктов.
Морфология Палочковидной формы, с закругленными концами Перитрихи Есть фимбрии Имеют микрокапсулу Спор нет Тинкториальные свойства Грамотрицательные
К питательным средам эшерихии не требовательны : - на МПА колонии средних размеров, серовато-белые, гладкие, блестящие, с ровными краями (S-форма); в жидких средах ( МПБ ) – равномерное помутнение. Дифференциально-диагностические среды: - ср. Эндо – малиновые колонии с металлическим блеском (расщепляют Л до КГ – восстановление цвета фуксина); - ср. Ресселя (содержит Л и Г, МПА, индикатор ) - ср. Клиглера – при расщеплении Г столбик в глубине среды желтеет, Л – желтеет скошенная поверхность; - ср. Мак-Конки (содержит лактозу) – круглые ярко-розовые колонии; - ср. Плоскирева – лактозоположительные штаммы образуют колонии брусничного цвета; - ср. Левина образуют темно-фиолетовые (черные) колонии с зеленоватым оттенком
Факультативные анаэробы Проба Кларка с метилрот положительная (тест на образование К при ферментации Г) – красное окрашивание Реакция Фогеса-Проскауэра отрицательная (проба на ацетилметилкарбинол ) – желтая окраска Обладают сахаролитическими свойствами – расщепляют Л, Г, Мн, Мз с образованием кислоты (К) и газа (Г). Индол +, сероводород -. Оксидаза - отр. (бумажный индикатор не синеет) Протеолитическая активность выражена слабо – желатин они не разжижают, Мочевину не разлагают. Среди эшерихий выявляются как гемолитические штаммы, дающие полный α-гемолиз, так и негемолитические штаммы
Адгезины – фимбрии, белки наружной мембраны. Факторы инвазии - белки наружной мембраны. Токсины – эндотоксин, экзотоксины ( энтеротоксины и шигаподобные токсины). Гемолизин – термолабильный высокомолекулярный белок, лизирующий эритроциты. CLDT ( cytolethal distending toxin - цитолетальный дилатирующий или разрыхляющий токсин) обусловливает фрагментацию ядра, увеличение и гибель клетки. Гены плазмид, детерминирующие синтез факторов адгезии и колонизации, устойчивость к антибиотикам. Капсула – защита от фагоцитоза.
Энтеротоксины делят на термолабильные (LT-1 и LT-2) и термостабильные (ST1 и ST2). Термолабильный. Ведущее значение в патологии человека имеет LT-1. Молекула LT-1 состоит из субъединиц А и В. Фрагмент В связывается с рецепторами на мембране энтероцитов и формирует трансмембранный канал, по которому субъединица А проникает в клетку, повышает там уровень цАМФ, в результате нарушается водно-солевой обмен – подавляется всасывание натрия, хлоридов и воды на вершине ворсинок и стимулируется секреции этих ионов в криптах. Термостабильный. Энтеротоксин ST-1 связывается с рецептором энтероцитов и увеличивает внутриклеточную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Это стимулирует секрецию хлоридов и ингибирует абсорбцию натрия, что приводит к потере жидкости кишечником.
Аналогичен экзотоксину Shigella dysenteriae. Шига -подобные токсины внутри энтероцитов блокируют биосинтез белка. Эндотоксин Представляет собой липополисахарид (ЛПС), который определяет специфичность О-антигена бактерий. Вызывает повреждение сосудов микроциркуляторного русла слизистой оболочки кишечника. Обусловливает экспрессию цитокинов, что приводит к развитию воспаления. Вызывает повышение температуры. Стимулирует иммунную систему и т.д.
О-соматический – групповой (171 разновидностей) Н-жгутиковый - типоспецифический (57 серовариантов) К- капсульный (A, B, L-фракции - 97 разновидностей) М - у штаммов вырабатывающих слизистое вещество По патогенным свойствам различают: 1) патогенные E.coli 2)условно-патогенные E.coli.
Escherichia coli в кишечнике человека появляются в первые дни после рождения и сохраняются на протяжении жизни. В фекалиях здорового человека кишечные палочки (типичные) выявляются в количестве 10 7 -10 8 КОЕ/г содержимого толстой кишки. Гемолитические кишечные палочки должны отсутствовать. Вызывают внекишечные эндогенные инфекции : пиогенные поражения урогенитальной области, дыхательной системы, хирургические осложнения, сепсис и др.
Отличаются от условно патогенных: определенными постоянными антигенами, наличием факторов патогенности, способностью вызывать гемолиз на КА. Классификация Энтеротоксигенные (ЭТКП) Энтеропатогенные (ЭПКП) Энтероинвазивные (ЭИКП) Энтерогеморрагические (ЭГКП) Энтероадгезивные (ЭАКП) Генетические детерминанты патогенности локализованы в хромосомах, плазмидах, транспазонах, умеренных фагах
Серовары: О6, О128, О153, О78 Вызывают: холероподобные заболевания, диарея путешественников Размножаются на поверхности эпителия. Не инвазируют стенку кишечника Вызывают холероподобные формы кишечных инфекций у взрослых и детей, воспалительную реакцию. Водянистые испаражнения без примесей слизи и крови
Нарушение водно-солевого обмена. Гиперсекреция Na+, Cl- при нарушении всасывания Н2О Термолабильная фракция – LT и термостабильная фракция – ST повышают содержание цАМФ, что приводит к диареегенному эффекту Факторы патогенности – адгезины, энтеротоксин :
Серовары : О55, О127, О111 Поражают тонкую кишку у детей младшего возраста – вызывают колиэнтерит Попав в кишечник адгезируются на энтероцитах и впрыскивают в клетку эффекторные белки, что приводит клетку к гибели Энтероадгезивные Kолонизируют тонкий и толстый отделы кишечника вызывая секреторную диарею Могут вызвать осложнение : воспаление слизистой и геморрагический колит
О157, О26, О145 Факторы патогенности: адгезины, шигоподобный токсин Колонизируют толстую кишку и вызывают геморрагический колит Тошнота, рвота, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия), острая почечная недостаточность
В норме условно-патогенные кишечные палочки заболевания не вызывают Патогенные: источник – больной, бактерионоситель Механизм передачи – фекально-оральный. Пути передачи – водный, пищевой, контактно-бытовой. Вызываемое заболевание – колиэнтерит Возбудитель устойчив в окружающей среде, может сохраняться до нескольких месяцев Иммунитет: кратковременный, ненапряженный, группоспецифический
Основные методы диагностики: 1) бактериологический (1 д.-ср. Эндо, 2 д.-10 колоний малинового цвета РА с поливалентносй сывороткой, пересев на ср. Ресселя, 3 д. - биохимические свойства, а/г, а/б-резистентность) 2) серологический (определение О- и К- антигенов при помощи диагностических сывороток) 3) ПЦР
Специфическая профилактика отсутствует Лечение : комплексное, направленное на восстановление водного баланса организма. В тяжелых случаях – антибактериальные препараты и симптоматическая терапия Фторхинолоны: ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин Макролиды: макропен Хлорамфеникол Сульфаниламиды Рифаксимин - кишечный антибиотик, который относится к группе «невсасывающихся»
Первый возбудитель дизентерии был открыт А. В. Григорьевым (1891), а в 1898 г. японский ученый Шига изучил и описал его. Семейство: Enterobacteri а ceae Род: Shigella Виды: группа А: S. dysenteriae (16 сероваров ) Григорьева- Шиги Штутцера-Шмитца Группа Лардж -Сакса гр. В: S. flexneri (9 сероваров ) гр. С: S. boydii (18 сероваров ) гр. D: S. sonnei (1 серовар )
Морфология : палочковидной формы с закругленными концами, распологаются по одиночке Жгутиков, фимбрий, спор нет У шигелл гр. В могут быть фимбрии Тинкториальные свойства : грамотрицательные
К питательным средам не требовательны Дифференциально-диагностическая среда – среда ЭНДО, ЛЕВИНА, ПЛОСКИРЕВА, МакКонки На плотных средах - мелкие, гладкие, блестящие полупрозрачные колонии в жидких средах (МПБ) – диффузное помутнение
Факультативные анаэробы Биохимически мало активны Реакция Фогеса-Проскауэра с ацитилметилкарбинолом –; Реакция Кларка с метилрот +; Не образуют сероводород; Не расщепляют мочевину Сахаролитическая активность Маннитнегативные S. dysenteriae – ферментируют Г до К Маннитпозитивные S. flexneri – ферментируют Г, М, Мл до К S. boydii - ферментируют Г, М, Мл до К S. sonnei – ферментируют Л ( медл.), Г, М, Мл, С до К
О- соматический антиген, термостабильный К- капсульный антиген, термолабильный Токсины S. dysenteriae – экзотоксин (токсин Шига ), термолабильный, белковый, состоит из двух компонентов А и В. В – способствует прикреплению к эндотелию сосудов, А – проникает в кл., ингибирует 60s-субъединицы рибосом и блокирует синтез белка Остальные шигеллы – эндотоксин Факторы патогенности Адгезины, белок инвазии, токсины, капсула
Вызываемое заболевание – шигеллез (бактериальная дизентерия) Источник : бактерионоситель, больной с первого дня заболевания Антропоноз с фекально-оральным механизмом передачи. Пути передачи: контактно-бытовой, алиментарный Во внешней среде могут сохраняться: в канализационных водах до 25 -30, в почве до 3-4 дней и даже более месяца. В пищевых продуктах шигеллы могут не только сохраняться, но и размножаться, что наиболее характерно для S.sonnei. При воздействии высокой температуры и дезинфицирующих растворов шигеллы погибают Иммунитет : видоспецифический – IgA, лимфоциты
Инкубационный период – 1-7 дней. Адгезия и проникновение в эпителиоциты толстой кишки, затем в подслизистую оболочку, где развивается острая воспалительная реакция. Преимущественно поражают дистальный отдел толстой кишки Внутриклеточное паразитирование в эпителиоцитах, нейтрофилы выделяют цитокины, что усиливает воспаления. Токсигенность (энтеротоксин, цитотоксин), образование эрозий, кровь в фекалиях. Поражения кишечника имеют различный характер: от катарального воспаления до эрозивно-язвенного и даже фибринозно-некротического, что и определяет тяжесть болезни. ГЗТ Возможна хронизация, бактерионосительство.
1) Гипертермия 2) Общая интоксикация, которая проявляется следующими признаками: - слабость, головокружение, тошнота, рвота, - головная боль, вялость. Колит, развивается из-за повреждения толстого отдела кишечника. Характеризуется сильными абдоминальными болями, которые не прекращаются после акта дефекации, а также тенезмами – болезненные позывы к испражнению, боль локализуется в прямой кишке, учащенный стул.
Исследуемый материал : фекалии, рвотные массы, промывные воды желудка, пищевые продукты Основные методы диагностики: - Бактериологический - Серологический (РНГА) - ПЦР
Химическая вакцина Вианвак (брюшнотифозная химическая полисахаридная жидкая) Препарат вводят один раз, подкожно, в верхнюю треть плеча. Бактериофаг Лечение Антибиотики - препараты выбора фторхинолоны : ципрофлоксацин по 0,5-0,75 г два раза в день после еды; офлоксацин по 0,2-0,4 г два раза в день внутрь или в/в; пефлоксацин по 0,4 г два раза в день внутрь или в/в. Высокоэффективен цефтриаксон (альтернативный препарат) по 1,0-2,0 г в/в один раз в сутки.
Семейство Enterobacteriaceae Род Salmonella Виды S. typhi S. paratyphi A S. paratyphi B (S. schottmuelleri) Брюшной тиф – это острая кишечная инфекция, отличающаяся циклическим течением с преимущественным поражением лимфатической системы кишечника, сопровождающимся общей интоксикацией и экзантемой (кожная сыпь).
Факультативные анаэробы Палочковидные бактерии с закругленными концами Часть штаммов имеет жгутики, некоторые – не имеют Спор и капсул не образуют Тинкториальные свойства: грамотрицательные
К питательным средам не требовательны на МПА – круглые бесцветные, гладкие блестящие влажные колонии (S. paratyphi B –колонии со слизистым валиком), Эндо – бесцветные колонии МПБ- диффузное помутнение
S. typhi –Г, Мн, Мз до К Ферментируют пептоны с образованием Н2S. S. paratyphi A – Г, Мн, Мз до К и Г, Н 2 S - S. paratyphi B – Г, Мн, Мз до К и Г, Н 2 S +
Классификация Кауфмана-Уайта О-антиген – соматический ( липополисахаридный ) – по О-а/г делят на серогруппы (A, B, C…) Н-жгутиковый (белковый) внутри групп делят на серовары (две фазы: специфическая-a, b, c …; неспецифическая1, 2, 3…) Vi -вирулентности Факторы вирулентности Адгезины Белок наружной мембраны – инвазин Супероксиддисмутаза – антифагоцитарная активность Vi – антиген Эндотоксин (ЛПС)
Источник: больной и бактерионоситель Механизм передачи: фекально- оральный Пути передачи: алиментарный, контактно-бытовой Вызываемые заболевания: брюшной тиф, паратиф А и Б Иммунитет: длительный
Семейство Enterobacteriaceae Род Salmonella Виды S. cholerae suis, S. enteritidis, S. typhimurium, S. heidelberg Морфологические и тинкториальные свойства аналогичны всем сальмонеллам Антигены : О- соматический, липополисахарид, термостабильный Н – жгутиковый, белковый, термолабильный
Сахаролитические : ферментируют глюкозу, маннит, мальтозу до кислоты и газа Пептолитические : расщепляют пептон с образованием сероводорода Реакция с метилрот (Кларка) – положительная Реакция Фогеса-Проскауэра – отрицательная Эпидемиология Антропозооноз. Источник: больной и бактерионоситель, животные и птицы Механизм передачи: : фекально-оральный Путь передачи: алиментарных, контактно-бытовой Вызываемые заболевания: сальмонеллез Иммунитет: кратковременный, ненапряженный
Размножение в пищевых продуктах Разрушение микроорганизмов и выделение токсинов в ЖКТ Интоксикация (первичная и вторичная) Внедрение и размножение сальмонелл в энтероцитах Генерализация процесса Исследуемый материал Материал: рвотные массы, кровь, остатки пищи, испражнения, промывные воды желудка
Бактериологический Серологический ПЦР Специфическая профилактика Интестифаг Лактоглобулин для перорального введения Поливалентный бактериофаг
Одно из заболеваний, требующих обязательного уведомления по Международным Правилам Здравоохранения Термин холера ввел Гиппократ, от греч. cholera ( chole – желчь, rheo – течь, истекать) Открыл в 1882 г. Р.Кох Семейство: Vibrionaceae Род: Vibrio Вид: V. cholerae (серогруппы О1) V. cholerae биовар е ltor (серогруппы О1) V. с holerae биовар Бенгал (серогруппы О139)
Острое инфекционное антропонозное заболевание (гастроэнтерит), с эпидемическим распространением с фекально-оральным механизмом передачи, вызываемое Vibrio cholerae серогрупп О1 и О139. Холера клинически проявляется в диапозоне от вибрионосительства и бессимптомных форм до тяжелого синдрома дегидратации в результате потери жидкости с водянистыми испражнениями и рвотными массами, приводящей к летальному исходу.
Факультативные анаэробы В препарате из колоний имеют форму запятой, располагаются в виде «стайки рыб ». Возбудители холеры являются короткими изогнутыми бактериями. Подвижны, имеют один жгутик, пили Не образуют спор и капсул, есть микрокапсулы. Грамотрицательны.
К питательным средам не требовательны, хорошо растут на простых питательных средах с высоким значением рН (7,6-8,2), в щелочной среде. На плотных средах – круглые прозрачные колонии в виде «битого стекла», в жидких – поверхностная пленка. 1) Щелочной МПА, щелочная пептонная вода (дают рост в жидкой среде в течение 6 час., на плотных средах – 12 час.). 2) ТСВS-агар (тиосульфатцитратбисахарозный агар) – желтые колонии 3) Среда Монсура (таурохолат-теллуритовый агар) - черные колонии за счет восстановления теллурита.
1. Сахаралитичекая активность –триада Хейберга – среды с маннозой, сахарозой, арабинозой, по результатам роста на них делят на 6 гр.: к 1 гр. относится истинный холерный вибрион ( Мз +, С+, А-). 2. Протеолитическая – разжижение желатина в виде «воронки». 3. Пептолитическая – разжижают желатин с образованием «воронки», разлагают белки до аммиака и индола, восстанавливают нитраты в нитриты и др. 4. Диастатическая (расщепляют крахмал) – посев в ср. Токеда-Кодама с крахмалом +йод = посинения среды нет. 5. Ферменты агрессии – нейраминидаза, муциназа, гемолизин и др.
Н-антиген – термолабильный, видоспецифический, по нему выделяют А и В группы: А - холерные вибрионы, В – нехолерные вибрионы). О-антиген – термостабильный, типоспецифический, по нему выделяют 200 серотипов ( сероваров ) (О1, О2, 03 и т.д.), определяемых в реакциях агглютинации. Возбудитель классической холеры и биовар Эль-Тор объединяют в О1 группу. Антигены группы 01 включают в различных сочетаниях субъединицы А, В и С. По их наличию в составе О1 группы выделяют: при сочетание субъединиц 1) АВ - серовар Огава, 2) АС – Инаба, 3) ABC – Гикошима. Vibrio choleraе и еl t or — преобладают в настоящее время; Vibrio choleraе Bengal (О139) известен с 1992 года, стал причиной крупной эпидемии холеры в Бангладеш, Индии и других соседних с ними странах. Неагглютинирующиеся формы: R- и M-формы, НАГ-штаммы. У них есть Н-а/г, отсутствует О-а/г.
Эндотоксин – термостабильный ЛПС. Способствует выработке простагландина, который вызывает сокращение гладкой мускулатуры тонкой кишки (тенезмы), подавляют иммунный ответ. Экзотоксин (холероген ) –термолабильный белок, включает 2 компонента А и В. «В» обеспечивает прикрепление вибрионов к энтероцитам тонкой кишки. «А» увеличивает концентрацию цАМФ, что приводит к массивному выделение жидкости и электролитов в просвет кишечника (диарея). Обезвоживание.
1. Пили – адгезия 2. Жгутики — делают бактерии подвижными 3. Ферменты агрессии : а) муциназа – разжижает слизистый барьер кишечника, облегчая доступ к поверхности его эпителия; б) нейраминидаза – разрушает сиаловые кислоты (повышает проницаемость тканей) и др. 3. Экзо-, эндотоксины Для дифференциации холерных вибрионов используют: 1) чувствительность к бактериофагам. Истинный холерный вибрион лизируется бактериофагами IV группы по классификации Муккерджи, биовар eltor – бактериофагами V группы. Бактериофаги применяют для диагностики и лечения 2) чувствительность к антибиотику полимиксину (истинные +, биовары - ).
Природный резервуар : больные и носители, водная среда Механизм передачи : фекально-оральный Путь передачи : алиментарный, реже контактный Иммунитет : гуморально-клеточный. Напряженный непродолжльный В фекалиях живут до 150 дней, в выгребных ямах — свыше 100 дней, в почве — до 60 дней, на фруктах и в сливочном масле — до 30 дней. Достаточно хорошо выживают в условиях низких температур и заморозки. При кипячении погибают мгновенно, при температуре 56 °С – за 30 мин. Очень чувствительны к кислотам и спирту.
Холерный вибрион достигает тонкой кишки с помощью фимбрий и муциназы прикрепляется к энтероцитам, не проникая в них, колонизируют слизистую тонкой кишки. Основным фактором патогенности вибриона является секреция токсинов, прежде всего холерогена. Он вызывает массивное выделение воды и электролитов (натрия, калия, хлора) в просвет кишечника. Развивается нарушение водно-солевого обмена, обезвоживание. Толстый кишечник не успевает всасывать всю жидкость обратно, в результате его тонус нарушается – начинается обильная диарея водой с электролитами и рвота. В тяжелых случаях – острая почечная недостаточность вплоть до анурии, сердечно-сосудистая недостаточность (тахикардия, артериальная гипотония). Холерный алгид (комплекс симптомов при 4 степени обезвоживания) - черты лица заостряются, артериальное давление резко падает, температура тела ниже 34,5 °С. Иммунитет клеточно-гуморальный
Инкубационный период от нескольких часов до пяти суток. В среднем 1-3 дня. Клинически холера проявляется гастроэнтеритом, диареей. В тяжелых случаях почечная, сердечная недостаточность, афония, гипотермия («холерный алгид»). Большие потери воды (до 10 л/сутки) Начинается всегда остро, внезапно. На фоне нормальной температуры тела и отсутствия болей в животе возникает только диарея, позднее присоединяется рвота. Развивается дегидратация - жажда, сухость во рту, осиплость голоса, ухудшение аппетита, тошнота, рвота (иногда фонтаном), вялость, слабость, адинамия, обильный водянистый стул. Температура тела снижается до 34-35 °С. Язык сухой, покрыт белым налётом. Кожа и слизистые покровы бледные, сухие, эластичность кожи снижена - « facies hippocratica ». Уменьшается количество выделяемой мочи (олигурия), появляются судороги мышц. Стул приобретает типичный вид "рисового отвара".
Ускоренный метод: РНГА с холерным эритроцитарным диагностикумом - выявляет а/т, информативна с 5-го дня болезни, диагностический титр 1:160 и выше РИФ ПЦР Экспресс-тесты с моноклональными а/т - позволяют выявить возбудителя в течение 5 минут Развернутый метод: Бактериологический Фаготипирование Серологические исследования
Проводится в 6 этапов Первый этап 1) Мазок исследуемого материала - окр. по Граму («стайка рыб») 2) РИФ с мечеными диагностическими 01 холерными сыворотками и 3) РНГА с антительным эритроцитарным диагностикумом. 4) Посев в 1% щ.п. воду, щ. МПА и на селективные среды (TCBS). Второй этап (через 6 час.) Микроскопия материала с поверхности жидкой среды, висящую каплю для определения подвижности и ориентировочную РА на стекле с 01 сывороткой. Фаголизис с IV типом фага по Муккерджи
Третий этап (через 12 час.) Одновременно делают пересев с 1% щелочной пептонной воды на вторую щелочную пептонную воду. Препарат висящей капли, ориентировочная РА на стекле с 01 сывороткой. Фаголизис. Четвертый этап (через 18 час.) Пересев из второй щ. воды на третью щелочную пептонную воду и щелочной МПА. Препарат висящей капли, ориентировочная РА на стекле с 01 сывороткой. Фаголизис.
Пятый этап. Через 24 ч. Проводят макро- и микроскопическое исследование изолированных колоний и пересев на среду Ресселя ( лакгозно -сахарозный агар ) или на среду Клиглера ( глюкозо - лактозо -сахарозный агар ) с целью выделения чистой культуры. С материалом из колоний на щелочном МПА ставят пробу на оксидазу. Оксидазопозитивные колонии проверяют в развернутой РА с холерной сывороткой 01. Определяют чувствительность к антибиотикам
Окончательно учитывают результат идентификации чистых культур и выдают окончательный ответ о выделении холерного вибриона серогруппы О1 ( Инаба, Огава, Гикошима ). Обязательно отмечают гемолити - ческую активность, лизис культуры соответствующим бактериофагом, проба на чувствительность к полимиксину (истинный холерный вибрион не чувствителен).
Комплексная вакцина по эпидемиологическим показаниям. Содержит холероген-анатоксин+ химический О-а/г биоваров Инаба и Огава Лечение : регидротация+ антибиотикотерапия – тетрациклины, хлорамфеникол (левомицетин), ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, рифампицин, триметоприм, сульфаметоксазол, ципрофлоксацин
