Супрунец С.Н., к.м.н. ассистент кафедры детских болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО ТГМА
Гемолитическая болезнь новорожденных диагностируется у 0,6% новорожденных.
1 этап – гемолиз старых эритроцитов в клетках РЭС (образование билирубина) 2 этап – транспорт в крови связанного с альбумином билирубина 3 этап – захват непрямого билирубина гепатоцитом, глюкуронизация (конъюгация) 4 этап – экскреция конъюгированного билирубина в желчные канальцы 5 этап – выведение конъюгированного билирубина по желчевыводящей системе и дальнейшее превращение в кишечнике
повышенное образование НБ из Er с фетальным Hb из-за меньшей продолжительности их жизни (70-80 дней) и из незрелых Er в костном мозге (нормобластов, ретикулоцитов и др.). выводит НБ из организма плода плацента НБ является постоянным компонентом мекония транзиторная неспособность печени новорожденных к конъюгации концентрация ДГБ в желчи новорожденных гораздо ниже, чем у взрослых, и преобладает МГБ Экскреторная функция печени у новорожденных значительно снижена из-за анатомической незрелости экскреторной системы: желчные капилляры узки, и количество их уменьшено
У новорожденных в связи с отсутствием гнилостных процессов в кишечнике стеркобилиноген не образуется, и билирубин выделяется в неизмененном виде β-глюкуронидаза стенки кишечника новорожденных отщепляет от ПБ глюкуроновую кислоту, превращая его в НБ, который из кишечника частично вновь поступает в кровь Билирубинсвязывающая способность плазмы значительно ниже в условиях патологических влияний: при гипоальбуминемии, гипоксемии, ацидозе, гипотермии, гиперосмолярности, при наличии инфекции, эндогенных (гормоны, неэстерифицированные жирные кислоты и др.) и экзогенных конкурентов за связь с альбумином (кортикостероидные препараты, антибиотики, сульфаниламиды и др.) Становление конъюгационной функции печени нарушается при гипоксии, обменных нарушениях, дегидратации, наслоении инфекционных заболеваний
Этиология: основным условием развития ГБН является несовместимость крови матери и плода, т.е. наличия в крови матери антител, направленных против эритроцитарного антигена D (Rh-фактор), отсутствующего у нее или несовместимость групп крови по системе АВО матери и ребенка
Примерно в 1/3 случаев причиной болезни служат антитела системы резус (Rh-эритробластоз) и в 2/3 случаев антитела системы АВО (АВО-эритробластоз) Другие возможности развития ГБН встречаются очень редко и их обычно трудно доказать
Основным повреждающим фактором при ГБН является гипербилирубинемия с неконъюгированным (НБ) билирубином, являющаяся следствием повышенного гемолиза. Образующееся большое количество НБ и поступление его в кровь не может быть выведено печенью, в результате чего и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен, что бывает при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ. В этих случаях в клинике ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи. В генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (прежде всего, конъюгационных систем), отмечаемый у всех новорожденных этого возраста.
1.Время возникновения: а) врожденная б) постнатапьная 2. По этиологии: а) Rh -конфликт б) АВО-несовместимость в) редкостные факторы 3. Клиническая форма а) отечная б) желтушная в) анемичная 4. Степень тяжести: а) легкая (без ОЗПК) б) среднетяжелая (1 ОЗПК) в) тяжелая (2 и более ОЗПК) 5. По течению: а) острое (несколько часов, проникновение антител к плоду интранатально) б) подострое (1-3 дня, проникновение антител к плоду перед родами) в) субхроническое (врожденная, внутриутробно, задолго до родов) 6. Осложнения: анемия, билирубиновая энцефалопатия, токсический гепатит, синдром сгущения желчи, геморрагический синдром, миокардиодистрофия, надпочечниковая недостаточность 7. Периоды: а) острый б) восстановительный в) остаточных явлений
Ведущий симптом – анемия Ретикулоцитоз, нормоэритробластоз, лейкоцитоз Гепатоспленомегалия (возникают очаги экстрамедулярного кровотворения) Страдает синтетическая функция печени – гипопротеинемия Тромбоцитопения потребления (Т r – хорошее питание для поврежденной билирубином стенки сосудов)
В 5-10 % случаев ГБН Развивается только при Rh -кофликте Анемия Быстро нарастающая желтуха Гепатоспленомегалия Выраженный анизо- и пойкилоцитоз Ретикулоциты – норма или ↑ Гипоальбуминемия Кардиопатия
В 70-85 % случаев ГБН 1) врожденная желтушная форма характерна для Rh -кофликта 2) ранний тип желтушной формы – в первые 12 часов жизни ГБН по АВО-системе не встречается у недоношенных
I ст. Ict – легкое прокрашивание лица и туловища (субиктеричность) II ст. Ict – более интенсивное прокрашивание лица и туловища, кроме кистей и стоп III ст. Ict – всё +кисти и стопы
Желтуха появляется при Б > 80-85 мкмоль/л Увеличение печени и селезенки всегда при Rh -кофликте, и никогда при АВО-конфликте Анемия нормохромная Ретикулоцитоз > 10% 0, у недоношенных > 30% 0 ↓ общего белка с диспротеинемией Осмотическая резистентность Er – N при Rh -кофликте и ↓ при АВО-конфликте
В 5-10 % случаев ГБН Желтуха появляется на 2-е сутки жизни и быстро исчезает Гепатоспленомегалии не бывает
I степень – легкая В пуповине: билирубин < 60 мкмоль/л, Hb > 150г/л
II степень – средне-тяжелая - Раннее появление желтухи: в первые 6 часов - Rh -кофликт первые 12 часов - АВО-конфликт В пуповине: билирубин 60 и > мкмоль/л, Hb > 130 < 150 г/л - 1 ОЗПК
III степень – тяжелая Симптомы билирубиновой интоксикации - В пуповине: билирубин 60 > мкмоль/л, Hb < 130 г/л - 2 ОЗПК
билирубиновая энпефалопатия ядерная желтуха синдром сгущения желчи миокардоз токсический гепатит сердечно-сосудистая недостаточность надпочечниковая недостаточность ДВС
обычно первые проявления БЭ диагностируют на 3—6-й день жизни Симптомы билирубиновой интоксикации: — вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, — «бедность» движений и эмоциональной окраски крика (монотонный, неэмоциональный крик), — неполная выраженность рефлекса Моро (есть только первая его фаза), — ротаторный нистагм, срыгивания, рвота, патологическое зевание, «блуждающий взгляд», — тенденция к брадикардии — возникают приступы апноэ Правильно проведенное лечение может привести к обратному развитию!
● 2 стадия - появление классических признаков ядерной желтухи : — спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями; — периодическое возбуждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка, — подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; — симптом «заходящего солнца»; — исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; — нистагм, симптом Грефе; — остановки дыхания, — брадикардия, — летаргия, — иногда повышение температуры тела (лихорадка или гипертермия); — прогрессирующее ухудшение неврологической симптоматики (обычно продолжается в течение суток); Ребенок может погибнуть
● 3 стадия период ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная с середины 2-й недели жизни) ● 4 стадия период формирования клинической картины неврологических осложнений начинается в конце периода новорожденности или на 3-5-м месяце жизни: атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; ДЦП; задержка психического развития; дизартрия и др
Пренатальная Интранатальная Постнательная
У всех женщин с резус-отрицательной кровью не менее трех раз исследуют титр антирезусных антител: - первое исследование проводят при постановке на учет в женскую консультацию. - оптимально далее провести повторное исследование в 18-20 недель. - в III триместре беременности производить его каждые 4 недели. Современным методом диагностики врожденной отечной формы ГБН является ультразвуковое исследование, выявляющее отек плода.
Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка. Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови. Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов. Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке крови ребенка. Иммунологические исследования.
ГБН у предшествующих детей в семье; желтухе, появившейся в первые сутки жизни; Rh (-) и/или О ( I ) матери и Rh (+), А( II ), В( III ), AB ( IV ) принадлежности ребенка; псевдогиперлейкоцитозе у ребенка (за счет избытка эритроидных ядерных форм); наличии у ребенка анемии, бледности и/или гепатоспленомегалии. Тест Клейнхауэра-Бетке – определение фетального Hb в крови у матери после родов (фетоплацентарная трансфузия)
При выявлении коэффициентов прокрашивания кожи, соответст- вующих гипербилирубинемии 256 мкмоль/л и более показано опре- деление концентрации билирубина в периферической и венозной крови стандартным методом
Анемия, при которой нет других признаков ГБН - субиктеричности, гепатоспленомегалии, измененной плаценты; Тяжелая асфиксия в родах - для нее характерны циркуляторный шок, ДН, апноэ, отсутствуют характерные признаки ГБН; Внутриутробные инфекции, особенно цитомегалия, которые могут развиваться под видом всех форм ГБН и сопровождаются отеками, тяжелой анемией, кровоточивостью, увеличением прямого и непрямого билирубина. Цитомегалию, токсоплазмоз, сифилис исключают по результатам соответствующих лабораторных исследований, пробы Кумбса; Желтухами новорожденных - желтушную форму ГБН отличает раннее появление желтухи, обычно в течение первых суток после рождения и быстрый подъем уровня неконъюгированного билирубина, положительная прямая проба Кумбса.
Оперативная ОЗПК гемосорбция плазмоферез Консервативная терапия Фототерапия Инфузионная терапия путем форсированного диуреза Лекарственные препараты (сульфат магния, вит.С, активированный уголь) Клизма
Гипербилирубинемия выше 342 мкмоль/л у доношенных, 239 мкмоль/л – 1500-2000 г, 205 мкмоль/л – менее 1500 г. Темп нарастания билирубина выше 9,0 мкмоль/кг/час Уровень билирубина в пуповинной крови крови выше 60,0 мкмоль/л Нв менее 100г/л в первые сутки жизни
Объём - 2 ОЦК (85 мл/кг – 1 ОЦК) Скорость 2-3 мл в минуту Эр-масса : СЗП – 1 : 2 Rh- конфликт - Эр-масса Rh- отр, одногрупная, СЗП одногрупная АВО - конфликт - Эр-масса О( I) Rh- пол, СЗП одногрупная илиАВ( IV ) 1 мл глюконата кальция на 100 мл Эр-массы Ампициллин 200 мг/кг/сутки
Сердечные: Сосудистые: Инфекционные Язвенно-некротический энтероколит Анемия Геморрагический синдром Метаболические Гипотермия Трансфузионные осложнения Реакция «трансплантат против хозяина»
Фототерапия Инфузионная терапия
Основная цель фототерапии - предотвратить операцию ЗПК Положительный эффект: увеличивает экскрецию билирубина из организма с калом и мочой, уменьшает токсичность НБ Эффективность фототерапии определяется спектром излучения, мощностью излучения и площадью облучаемой поверхности Оптимальная длина волны 425-475 нм Мощность не менее 6-12 мкВт/см 2 /нм
Хорошо зарекомендовали себя комбинации: 4 лампы синего света и 2 лампы дневного света В настоящее время используется фиброоптическая фототерапия – использование специальных «светящихся» матрацев и одеял Так как фотоизомеризация билирубина происходит в коже, то, чем большая поверхность тела подвергается воздействию света, тем эффективнее фототерапия Максимальный перерыв между сеансами фототерапии составляет не более 2-4 часов
Суточный объем вводимой ребенку жидкости необходимо увеличить на 10-20% (у детей с КНМТ – на 40%) по сравнению с физиологической потребностью ребенка Проведение инфузионной терапии показано только в случае, если дополнительную гидратацию невозможно осуществить путем выпаивания ребенка В процессе проведения фототерапии нельзя ориентироваться на цвет кожных покровов как показатель интенсивности гипербилирубинемии, только анализ крови может быть критерием эффективности фототерапии
Облучатель фототерапевтический неонатальный ОФН-02, «УОМЗ» Мощность - 40 мкВт/см 2 Высота – 460 мм
Фотосистема Baby-Therm 8004 ( 6 ламп белого света)
Неощутимые потери воды, поэтому дети должны дополнительно получать 10-15 мл/кг в сутки жидкости Диарея со стулом зелёного цвета; лечения не требует Транзиторная сыпь на коже, некоторая летаргия и растяжение живота; терапии не требуют Синдром «бронзового ребёнка»
В настоящее время большинство авторов считают, что лечение фенобарбиталом желтух у новорожденных не эффективно Нежелательные эффекты в виде вялости и снижения активности сосания В течение последних 15 лет в Европе фенобарбитал для лечения гипербилирубинемии не применяется Нет ни доказательств, ни патогенетического обоснования для лечения непрямой ГБ-немии такими препаратами, как эссенциале, ЛИВ-52 и др. «гепатопротекторами»
препарат растительного происхождения - экстракт из зеленых листьев артишока полевого оказывает желчегонное, гепатопротекторное действие, улучшает фильтрационную способность почек, способствует нормализации обменных процессов Назначают per os по 3-5 капель 3 раза в день курсом 5-7 дней Ни у одного ребенка не выявлено побочных эффектов Использование хофитола в комплексной терапии желтух у новорожденных, приводило к более быстрой ее (желтухи) регрессии и уменьшению числа детей, требующих длительной терапии в условиях 2–го этапа выхаживания
Инфузионная терапия излишне часто используется при развитии гипербилирубинемии Непрямой билирубин –жирорастворимый и не может быть выведен путем введения раствора глюкозы Плазма и альбумин не играют существенной роли в снижении риска билирубиновой энцефалопатии, кроме того, имеется риск от введения этих препаратов
Наличие рвоты и срыгиваний Потери жидкости при проведении фототерапии и невозможности восполнения их энтеральным путем Наличие других состояний, требующих проведения инфузионной терапии
Течение и прогноз ГБН зависит от формы и тяжести болезни, своевременности и правильности лечения
Каждую девочку надо рассматривать как будущую мать и проводить гемотрансфузию только по жизненным показаниям. В профилактике ГБН важное место отводится работе по разъяснению женщинам вреда аборта. Для предупреждения рождения ребенка с ГБН всем женщинам, имеющим резус-отрицательную кровь, в первый день после родов или аборта следует ввести анти- D- иммуноглобулин 250—300 мкг (резоклон)
Контроль уровня гемоглобина в возрасте 1 и 9 месяцев Железо (актиферрин, гемофер, мальтофер фол) со 2-3 недели жизни Фолевая кислота 50 мкг/кг 2 раза в день
