Гемолитическая болезнь ( эритробластоз ) – изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются на эритроцитах плода, а антитела на них вырабатываются в организме матери (Неонатология, национальное руководство, 2007).
- система АВО - система резус-фактора - система Келл - система Даффи - система MNSs - система Pp - система Лютеран - система Льюис
- естественные антитела отсутствуют!!! - «полные» антитела IgM, не проходят через плацентарный барьер - «неполные» антитела (блокирующие и агглютинирующие) IgG, проходят через плацентарный барьер - «скрытые» антитела относятся к «неполным», находящимся в сыворотке в высокой концентрации, которая препятствует их определению, встречаются у 5% резус-сенсибилизированных лиц
Большое количество анти-А и анти-В антител связываются с А и В антигенами, растворенными в ткани плаценты, плазме крови, околоплодных водах Структура А и В антигенов фетальных эритроцитов позволяет связывать только небольшое количество антител, даже если их много Преимущественное наличие антител в виде IgG2
Частота 3-6% Перинатальная смертность 15-16%о
Национальное руководство Методическое письмо МЗ РФ «Гемолитическая болезнь плода у беременных с резус-сенсибилизацией. Диагностика, лечение, профилактика» от 15.12.2011 Клинические рекомендации (протокол) «Резус-сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода» Клинические рекомендации «Гемолитическая болезнь плода и новорожденного»
Переливание резус-положительной крови При беременности резус-положительным плодом (независимо от исхода беременности)
- акушерские щипцы 33,7% - кесарево сечение 52,5% - ручное отделение плаценты 40,4% - преэклампсия 32,7% - дородовые кровотечения 30% - сенсибилизация зависит от величины трансплацентарного кровотечения: 0,25 мл – 9,4%, 0,25мл-3мл – 20%, > 3 мл – 50%
До 24 недель беременности происходит медленно Активный перенос при помощи клеток синцитиотрофобласта, которые экспрессируют рецепторы для Fc -доменов IgG ( FcRn )
По основным проявлениям выделяют 4 формы гемолитической болезни: Внутриутробная смерть с изменением тканей (их расслаиванием). Плод погибает при сроке беременности 20-30 нед., ни отеков, ни желтухи у него нет. Анемическая форма Желтушная форма Отечная форма
При гемолитической болезни плацента отечная, желтоватого цвета, большой массы При микроскопическом исследовании отмечается: незрелость ворсин, представленных, в основном, стволовыми и незрелыми промежуточными п олнокровие сосудов с наличием эритробластов с осуды дистальных ворсин малочисленны и малокровны н аличие признаков ДВС-синдрома (венозные тромбозы и кровоизлияния), а также сужение межворсинчатого пространства, склеивание и некроз ворсин о течность плодных оболочек и пуповины
Характерным признаком иммунологического конфликта является широкий слой фибриноида на поверхности плаценты. В настоящее время фибриноид рассматривается как проявление скопления и фиксации антител на поверхности трофобласта.
У резус-отрицательных несенсибилизированных женщин с неосложненным течением беременности и родов изменения в плаценте носят защитный характер: на поверхности плаценты и в межворсинчатом пространстве имеется тонкий слой фибриноида, утолщение базальной пластинки. У резус-отрицательных сенсибилизированных женщин, родивших здоровых детей, изменения в плаценте можно сравнить с укреплением границы плацентарного барьера: слой фибриноида на поверхности базальной пластинки широкий, толстый; отмечается наличие перивиллезного и интравиллезного фибриноида, фибриноида в области гладкого хориона. Толщина базальной пластинки достигает 1,5 мм и более. У резус-сенсибилизированных пациенток, родивших детей с признаками гемолитической болезни, изменения в плаценте можно охарактеризовать, как прорыв плацентарного барьера: наличие выраженных дистрофических и дисциркуляторных изменений, участки некроза, лимфоцитарной инфильтрации, десквамации хориального эпителия, признаки инфицирования.
Выявление степени сенсибилизации Ранняя диагностика гемолитической болезни плода Лечение гемолитической болезни плода по показаниям Определение сроков и методов родоразрешения
Исследование крови на наличие резус-антител с 8-12 недель и определение их титра 1 раз в месяц на протяжении беременности При отягощенном анамнезе и титре антител 1:16 и выше направление на консультацию в специализированные центры в 22-23 нед. (для решения вопроса о проведении инвазивных процедур) Остальные беременные с резус-сенсибилизацией направляются в стационары 3 уровня при сроке 32-33 нед.
переливание крови без учета совместимости самопроизвольные выкидыши в поздние сроки гибель плода или рождение ребенка с ГБ при предыдущей беременности прогностически неблагоприятны с точки зрения высокого риска поражения плода при данной беременности.
Вопрос о связи титра антител у матери с тяжестью ГБ – предмет дискуссии. Критический уровень титра антител – 1:16 ( Сидельникова В.М., Антонов А.Г., 2004), 1:32 (Савельева Г.М., Коноплянников А.Г., 2013). Н еблагоприятным для развития ГБ является нарастание титра антител и наличие антител IgG1 и IgG3. Величина титра антител может быть использована для диагностики ГБ только в комплексе с другими тестами. Важность этого метода диагностики - в выявлении сенсибилизированных женщин и определении тактики их обследования и лечения.
увеличение толщины (объема) плаценты увеличение размеров (объема) печени снижение ЧДД плода увеличение размеров живота плода симптом двойного контура головки плода снижение биофизического профиля плода многоводие признаки гидроперикарда патологическое положение плода – поза Будды Сроки проведения УЗИ: с 18-20 недель, до 32 недель через каждые 4 недели, в последующем – каждые 2 недели. При подозрении на тяжелую форму ГБП – через 1-3 дня В настоящее время утратила свое первостепенное значение
МСС кровотока в СМА с конца второго триместра и на протяжении третьего триместра беременности имеет выраженную корреляцию с уровнем гемоглобина и гематокрита плода, полученными при кордоцентезе После 35 нед. б еременности диагностическая значимость этого теста снижается, необходимо проведение УЗ- фетометрии и КТГ
МССК СМА в зоне С – повторное исследование через 2 нед. При отсутствии повышения до зоны А – родоразрешение в 38+ нед. С 36 нед. УЗ- фетометрия и КТГ 1 раз в неделю МССК СМА в зоне В – повторное исследование через 7 дней. При отсутствии повышения до зоны А родоразрешение в 38+ нед. С 36 нед. УЗ- фетометрия и КТГ через 3 дня
МССК СМА в зоне А – кордоцентез и внутриутробное переливание крови плоду Внутриматочные переливания крови плоду могут проводится многократно, до достижения плодом жизнеспособности, обычно последнее в 33 нед. В последние годы они проводятся до 35-36 нед.
Показания к проведению амниоцентеза : 1. Высокий титр антител 1:16 и более или его нарастание при отсутствии отягощенного анамнеза. 2. Наличие антител независимо от их титра при наличии отягощенного анамнеза. 3. Данные неинвазивных методов исследования, свидетельствующие о наличии у плода среднетяжелой или тяжелой ГБ. Техника проведения амниоцентеза : трансабдоминально или трансцервикально.
ОПБ ( отн.ед.) Характеристика кривой Степень тяжести ГБ 0,1-0,15 нормальная Отсутствует 0,16-0,22 1+патологич Легкая 0,23-0,34 2+патологич Средняя 0,35-0,7 3+патологич Тяжелая Более 0,7 4+патологич Гибель плода
Уровень гемоглобина Уровень гематокрита Уровень билирубина Непрямая проба Кумбса Группа крови и резус-фактор Кариотип плода и др. иммунологические и биохимические показатели
Отягощенный акушерский анамнез Титр антител более 1:16 Ультразвуковые признаки ГБП Значения ОПБ соответствующие зоне 2С или 3 шкалы Лили Повышение максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии плода
Цели лечения : коррекция анемии у плода сохранение беременности до достижения плодом жизнеспособности
Десенсибилизирующая терапия антигенами Плазмаферез Введение иммуноглобулина Лимфоцитоиммунотерапия Профилактика плацентарной недостаточности
Метод выбора терапии тяжелых форм ГБ – внутрисосудистое переливание крови плоду. Показания: снижение гематокрита менее 25%, гемоглобина менее 80 г/л (или снижение этих показателей более чем на 15% от нормы для данного гестационного возраста) Объем эритроцитарной массы (мл) = (срок беременности в нед. – 20) х 10 Объем эритроцитарной массы (ЭМОЛТ) = ( Ht g- Htp ): Htk х масса плода г х фетоплацентарный объем крови (150 мл/кг) Начальная скорость 2 мл/мин, затем увеличивают до 10 мл/мин Проводятся неоднократно до 32-(34) недель беременности
25-27 нед. – 1,2%; 28-30 нед. – 0,7%; 31-32 нед. – 0,45%.
При наличии ГБП необходимо досрочное родоразрешение Оптимально - срок родоразрешения, приближенный к доношенному; при тяжести заболевания – родоразрешение в более ранние сроки Метод родоразрешения зависит от состояния плода, срока беременности, паритета и готовности родовых путей
Группа крови и резус – принадлежность Биохимический анализ крови (билирубин общий, прямой, непрямой; белок общий и альбумин; АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, холестерин) Общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, ЦП, ретикулоциты, нормобласты, лейкоциты, тромбоциты) Прямая реакция Кумбса
по уровню билирубина и гемоглобина при рождении: - легкая : гемоглобин более 140 г/л, билирубин менее 68 мкмоль /л - среднетяжелая: гемоглобин 100-140 г/л, билирубин 68-85 мкмоль /л - тяжелая : гемоглобин менее 100 г/л, билирубин более 85 мкмоль /л
Цели лечения : - лечение гипербилирубинемии, предотвращение массивного гемолиза, коррекция анемии и посиндромная терапия, направленная на восстановление функций различных органов и систем Методы лечения : - заменное (или частичное обменное переливание крови) - фототерапия - внутривенное введение стандартных иммуноглобулинов
гестационный возраст (недели)* Начало фототерапии** ОЗПК** <28 0/7 85 - 103 мкмоль/л 188 - 239 мкмоль/л 28 0/7 - 29 6/7 103 -137 мкмоль/л 205 - 239 мкмоль/л 30 0/7 - 31 6/7 137 - 171 мкмоль/л 222 - 274 мкмоль/л 32 0/7 - 33 6/7 171 - 205 мкмоль/л 256 - 308 мкмоль/л 34 0/7 - 34 6/7 205 - 239 мкмоль/л 291 - 325 мкмоль/л * - использовать постконцептуальный возраст для фототерапии (например, для ребенка с гестационным возрастом 29 0/7 недель и возрастом 7 дней применять значения билирубина для постконцептуального возраста 30 0/7 недель). ** - использовать меньшие значения билирубина у детей с ГБН.
Масса тела, г Фототерапия, мкмоль /л ЗПК, мкмоль /л Менее 1500 85-140 220-275 1500-1999 140-200 275-300 2000-2500 190-240 300-340 Более 2500 255-295 340-375
- гемолитическая анемия - оценка по шкале Апгар на 1 мин. 4 балла и менее - напряжение кислорода в крови 40 мм.рт.ст. и менее в течение 1 часа и более - рН капиллярной крови 7,1 и и менее в течение 1 часа и более - ректальная температура 35 и менее - концентрация сывороточного альбумина 25 г/л и менее - ухудшение неврологического статуса на фоне гипербилирубинемии - генерализованное инфекционное заболевание или менингит
Факторы, повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина: гиперосмолярность крови, ацидоз, кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия. Факторы, повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированного билирубина: недоношенность, тяжелая асфиксия, голодание, гипогликемия, анемия. Факторы, снижающие способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин : недоношенность, гипоальбуминемия, инфекция, ацидоз, гипоксия, повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови, использование сульфаниламидов, фуросемида, дифенина, диазепама, индометацина, салицилатов, полусинтетических пеницилинов, цефалоспоринов
Показана: - при отечной форме (коррекция тяжелой анемии) - при неэффективности фототерапии для лечения желтушной формы Компоненты крови: - резус-конфликт: одногруппная резус-отрицательная эритромасса и плазма - АВО-конфликт: эритроцитарная масса О ( I ) группы, совпадающая по резус-фактору с ребенком и одногруппная или АВ ( IV ) плазма
Объем: - масса (кг) х ОЦК х 2 ОЦК для недоношенных 100-110 мл/кг, для доношенных – 80-100 мл/кг - частичное обменное переливание – 45-90 мл/кг
Проводится в ОРИТН, ПИТ с мониторированием витальных функций при строгом соблюдении правил асептики и антисептики. Используется центральный венозный доступ (пупочная вена, при наличии противопоказаний – любая другая центральная вена). Компоненты донорской крови необходимо предварительно согреть до температуры 36-37 град. Объем одного замещения не должен превышать 5 мл/кг. Скорость одного замещения – 3-4 мл/мин. На 2 шприца эритроцитарной массы вводится 1 шприц свежезамороженной плазмы
После каждых 100 мл замещающей среды ввести 1,0-2,0 мл 10% раствора глюконата кальция, предварительно разведенного в 5 мл 5% глюкозы (только между шприцами с эритроцитарной массой). Первая и последняя порция выводимой крови отправляется на биохимический анализ. Длительность операции не менее 2 часов. Суммарный объем вводимых компонентов донорской крови должен быть равен суммарному объему выведенной крови ребенка. Эффективность ОЗПК при снижении уровня билирубина более чем в 2 раза. Контроль уровня билирубина через 12 часов после ОЗПК.
Проводится у новорожденных с отечной формой ГБН в максимально короткие сроки после рождения. У наиболее тяжелых пациентов процедура проводится в родильном зале. Учитывая тяжелую анемию и гемическую гипоксию тканей и органов ребенка с отечной формой ГБН, сразу после первичной стабилизации в родильном зале необходимо осторожно провести частичное заменное переливание крови, избегая перегрузки кровообращения в условиях сердечной недостаточности (гипоксическое повреждение миокарда). Частичное заменное переливание осуществляется с заменой 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем эритроцитарной массы 0 (I) резус-отрицательной группы. Исходный уровень гемоглобина при этом у ребенка может не учитываться. Техника проведения аналогична вышеописанной ОЗПК, только выведенный объем крови замещается исключительно эритроцитарной массой. После стабилизации общего состояния ребенка, на которую может потребоваться от 1 до 12 часов, операция должна быть продолжена для замены крови ребенка на донорскую в объеме, эквивалентном 2ОЦК.
Ранняя интенсивная высокодозовая фототерапия в непрерывном режиме Оценка эффективности только по контролю уровня билирубина в крови! Снижение необходимости в проведении операции заменного переливания крови на 40%!
Механизм действия: блокада Fc -рецепторов Стандартные иммуноглобулины Схемы введения: - 1 г/кг каждые 4 часа - 500 мг/кг каждые 2 часа - 800 мг/кг ежедневно в течение 3 дней Более предпочтительно раннее введение иммуноглобулинов (в первые 2 часа жизни)
Инфузионная терапия – при отсутствии возможности энтерального введения достаточного объема жидкости Использование сорбентов Использование противоанемических препаратов ( раннее ЗПК при уровне гемоглобина менее 120 г/л, эпоэтин альфа 3 раза в неделю 200 МЕ/кг 2-3 нед., препараты железа 2 мг/кг) Посиндромная терапия
Переливание крови с учетом резус-принадлежности пациентки и донора!!! Сохранение первой беременности у женщины с резус-отрицательной кровью!
- максимальная вирусная безопасность - жесткие стандарты пригодности плазмы - стандартизация препарата - разрешенные препараты: ГиперРоу, КамРоу, Резонатив
- при нормальном течении первой и последующей беременности, на 28 нед. 300 мкг (1500 МЕ) 1доза - родильнице не позднее 72 часов после родов 300 мкг (1500 МЕ) 1доза - при спонтанном или искусственном аборте, при прерывании внематочной беременности на любом сроке 300 мкг (1500 МЕ) 1 доза - при угрозе прерывания на любом сроке беременности, после инвазивных вмешательств, при травме органов брюшной полости 300 мкг (1500 МЕ) 1доза - при попадании в кровоток матери более 15 мл крови плода – увеличение дозы - не предназначены для использования у резус-сенсибилизированных женщин, не используются у новорожденных!
Проводится у беременных с резус-отрицательной кровью без явлений сенсибилизации На 28 неделе гестации После инвазивных процедур ( амниоцентеза, биопсии хориона, кордоцентеза, редукция одного из эмбрионов при многоплодии) При отслойке плаценты в любом сроке беременности При проведении серкляжа при ИЦН После травмы живота
Высокие показатели перинатальной смертности – 15-16%о Своевременная и всеобщая профилактика резус- иммунизации на популяционном уровне!!! Оптимизация ведения беременности у женщин с резус-отрицательным генотипом с учетом возможности неинвазивного определения резус-генотипа плода уже в конце первого триместра беременности
Достижения преимплантационной генетической диагностики в программе ЭКО при гетерозиготном генотипе отца по резус-фактору позволяют отобрать и перенести в полость матки эмбрионов с резус-отрицательным генотипом Затраты на профилактику резус-иммунизации существенно ниже затрат на лечение гемолитической болезни плода и новорожденного!!!
При определении показаний для проведения резус-иммунизации учитывается резус-принадлежность крови отца Антенатальная профилактика проводится в 28 нед. б еременности при отсутствии антирезус -антител (в/м 1 доза – 1250-1500МЕ-250-300 мкг антирезус -иммуноглобулина) При отсутствии профилактики в 28 нед, - в любом сроке беременности
Дополнительная антенатальная профилактика после проведения инвазивных мероприятий: в первом триместре 625 МЕ (125 мкг), во втором-третьем триместрах 1250-1500 МЕ (250-300 мкг) антирезус -иммуноглобулина Перечень инвазивных мероприятий: биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, серкляж, редукция эмбрионов, поворот плода, абдоминальная травма, акушерские кровотечения
Обязательное введение антирезус -иммуноглобулина при неудачном завершении беременности! Дополнительная профилактика не исключает планового введения антирезус -иммуноглобулина в 28 нед. беременности! Нецелесообразно проведение скрининговых исследований после профилактического введения антирезус -иммуноглобулина
После родов резус-положительным плодом – в/м введение 1500 МЕ (300 мкг) антирезус -иммуноглобулина в первые 72 часа после родов (желательно в первые 2 часа, возможно до 10 суток) Эффективность профилактики резус-иммунизации оценивается через 6-12 мес. п осле родов на основании определения в крови антирезус -антител
Критерии тяжести ГБН по уровню билирубина и гемоглобина при рождении: - легкая - гемоглобин более 140 г/л, билирубин менее 68 мкмоль /л - среднетяжелая - гемоглобин 100-140 г/л, билирубин 68-85 мкмоль /л - тяжелая - гемоглобин менее 100 г/л, билирубин более 85 мкмоль /л
Уточнен алгоритм ведения новорожденных с риском развития ГБН Основной консервативный метод лечения ГБН – фототерапия! Конкретизирована тактика ведения новорожденных с отечной формой ГБН Расставлены акценты на возможность использования дополнительных методов лечения ГБН и грудного вскармливания
