Павлова Вера Юрьевна к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии, проф.болезней, клинической иммунологии и эндокринологии.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) – самый частый вид лейкозов у взрослых. В европейских странах его частота составляет 4:100 000 в год и непосредственно связана с возрастом. У лиц старше 80 лет она составляет > 30:100 000 в год.
Медиана возраста на момент установления диагноза в европейских странах – 69 лет. В Российской Федерации ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза составляет 62 года, соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян.
Вирусная инфекция (Эпштейн-Барра) Хромосомные аномалии в области 12, 13, 14-й хромосом. Самая частая форма лейкоза у кровных родственников, как по горизонтальной, так и вертикальной линии. Частота развития ХЛЛ в семье, где есть больные с ХЛЛ в 30 раз выше. Во втором поколении болезнь развивается в более раннем возрасте и течет более агрессивно.
увеличение лимфатических узлов, лейкоцитоз лимфоцитоз; Основными критериями начального периода хронического лимфолейкоза являются: незначительное или умеренное увеличение нескольких лимфатических узлов одной или двух групп; лейкоцитоз, не превышающий 50 х 10 9 /л; отсутствие тенденции к значительному увеличению лейкоцитоз удовлетворительное состояние больного, отсутствие нарушения функции других органов и систем (состояние компенсации).
Синдром интоксикации; Прогрессирующая лимфоаденопатия ( как проявление гиперпластического синдрома ) Параллельное увеличение печени и селезенки; Инфильтрация всех отделов и органов ЖКТ; Инфильтрация легких; Инфильтрация всех отделов нервной системы; Инфильтрация проводящей системы сердца; Полиорганная недостаточность
Спленомеглаия и гиперспленизм → анемия и тромбоцитопения ; Инфильтрация всех органов и систем с развитием снижения их функций - ЖКТ (язвы, диспепсия, мальабсорбция, - инфильтрация легких (пневмонии, ДН по рестриктивному типу, очень частые воспалительные процесс на любом уровни ;
В общем анализе крови : количество лейкоцитов от 50х10 9 /л до 100 х 10 9 /л и даже 200х10 9 /л; резкое увеличение количества лимфоцитов до 100 х 10 9 /л или до 80-90% в лейкоцитарной формуле; клетки Боткина-Гумпрехта—- полуразрушенные ядра лимфоцитов; нормохромная нормоцитарная анемия тромбоцитопения; увеличение СОЭ ;
Лейкоциты (4 - 9*10 9 /л) юные ( 0% ) эоз (1-5) баз (0-1) п/я (1-6) с/я (47-72) л/ф (19-37) мон (2-8) 88,2 2 16 81 1 Хронический лимфолейкоз
лейкозная инфильтрация костного мозга (обычно развивается через 3-7 лет от начала заболевания); появление антител класса IgG к эритроцитам (аутоиммунная гемолитическая анемия). Гемолитическая анемия сопровождается неконъюгированной гипербилирубинемией и ретикулоцитозом; повышенное разрушение эритроцитов в селезенке;
Иммунная тромбоцитопения; Иммунная нейтропения; Паранеопластическая пузырчатка;
резким прогрессирующим ухудшением общего состояния; истощение; выраженная интоксикация; постоянная лихорадка; тяжелый инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в различных органах и системах. (тяжелая генерализованная инфекция, пневмококковая, стафилококковая, стрептококковая пневмония, герпетическая инфекция и др). тяжелая почечная недостаточность; выраженная анемия;
Стадия Клиническая характеристика Средняя продолжительность жизни, мес А Лимфоцитоз в крови и костном мозге Hb > 100 г/л; количество тромбоцитов крови > 100х 10 9 /л Определяемое папьлаторно увеличение лимфоидной ткани менее чем в 3 областях. > 120 В Лимфоцитоз в крови и костном мозге Hb ≥ 100 г/л; количество тромбоцитов крови ≥ 100х 10 9 /л Определяемое папьлаторно увеличение лимфоидной ткани в 3 областях и более. 61 С Лимфоцитоз в крови и костном мозге Hb < 100 г/л; количество тромбоцитов крови < 100х 10 9 /л Любое количество областей, в которых пальпируется увеличенная лимфоидная ткань. 32
ОАК + лейкоцитарная формула: Нормохромная нормоцитарная анемия Тромбоцитопения Лейкоцитоз за счет лимфоцитоза Клетки Боткина -Губрехта Увеличение СОЭ
Лейкоциты (4 - 9*10 9 /л) юные ( 0% ) эоз (1-5) баз (0-1) п/я (1-6) с/я (47-72) л/ф (19-37) мон (2-8) 23,2 1 - 10 21 66 2 Лейкоциты (4 - 9*10 9 /л) юные ( 0% ) эоз (1-5) баз (0-1) п/я (1-6) с/я (47-72) л/ф (19-37) мон (2-8) 50,5 43% - - - 57 57 - Острый лейкоз Хронический лимфоолейкоз бласты или
Лимфоцитарная лимфома/хронический лимфолейкоз характеризуется гетерогенной экспрессией CD20, коэкспрессией CD5, CD23, CD43- ИФТ Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Рекомендуется проводить скрининг на делецию 17p у всех больных, имеющих показания к началу терапии.- цитогенетика.
Для постановки диагноза хронического лимфолейкоза требуется анализ крови и иммунофенотипическое исследование. Диагноз устанавливается при выявлении более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.
Иммунофенотипирование лимфоцитов!!!! – ведущий метод диагностика – определение – CD - кластеров на поверхности лимфоцитов. - Исследование крови или других жидких сред (ликвор) – методом проточной цитофлюориметрии; - Исследование костного мозга, лимфатического узла - методом иммуногистохимии Эти методы дифдиагностики ХЛЛ от других лимфопролиферативных заболеваний.
- Биохимический анализ крови : определение содержания белка, белковых фракций, билирубина, аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, ЛДГ, железа, креатинина, мочевины. Иммунологический анализ крови : реакция Кумбса (для исключения гемолиза) Стернальная пункция. Трепанобипсия (по показаниям, в редких случаях).
Цитогенетический анализ клеток крови и костного мозга. Биопсия периферических лимфоузлов с проведением цитологического исследования и ИГХА. Рентгенография и томография легких для выявления увеличенных внутригрудных лимфоузлов. УЗИ органов брюшной полости и почек. КТ органов брюшной полости.
Стернальная пункция: Выраженная лимфоидная инфильтрация. Лимфоциты составляют более 30% (иногда 50-60% и даже больше) от общего количества миелокариоцитов. Значительное уменьшение количества клеток гранулоцитарного ряда.
Возраст старше 55-60 лет; Увеличение л/ узлов сверху –вниз; Лейкоцитоз, лимфоцитоз; Определённый набор CD - рецепторов;
Стадия по классификации Binet указывается на текущий момент. Указание на наличие высокого риска (наличие делеции 17p, мутаций TP53). Информация о предшествующей терапии 4. Фаза: без показаний к терапии, ремиссия, ранний рецидив, поздний рецидив (первый, второй, n- ный ), прогрессирование 5. Осложнения
ХЛЛ, стадия А, без показаний к терапии. ХЛЛ, стадия B, массивная абдоминальная лимфаденопатия, высокий риск. ХЛЛ, стадия В, состояние после 6 курсов FC, ремиссия. ХЛЛ, стадия А, состояние после терапии хлорамбуцилом, прогрессирование. ХЛЛ, стадия C, аутоиммунная гемолитическая анемия II степени тяжести. ХЛЛ, стадия С, состояние после 5 курсов FCR, 6 курсов R-CHOP, монотерапии алемтузумабом, третий рецидив. Аспергиллез легких.
режим цитостатическая терапия лечебный лимфоцитоферез лучевая терапия спленэктомия ГКС лечение инфекционных осложнений
Верификация диагноза > наблюдение (месяцы, годы). Контроль ОАК – 1 раз в месяц – только при стадии А по Binet. Прогрессирование > монотерапия – несколько месяцев; Полихимиотерапия – длительность зависит от возраста, сопут.патологии.
1. Один или более симптомов интоксикации : • потеря веса >10% массы тела за 6 месяцев (если пациент не принимал меры к похуданию); • слабость ( ECOG ≥2, нетрудоспособность); • субфебрильная лихорадка без признаков инфекции; • ночные поты, сохраняющиеся более месяца без признаков инфекции. 2. Нарастающая анемия и/или тромбоцитопения, обусловленная инфильтрацией костного мозга.
3. Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения, резистентные к преднизолону. 4. Большие размеры селезенки (>6 см ниже реберной дуги), явное увеличение органа. 5. Массивная и нарастающая лимфаденопатия. 6. Время удвоения лимфоцитов (ВУЛ) менее 6 месяцев.
Монотерапия: Хлорамбуцил (лейкеран) - таб по 2 мг. - Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение. Бендамустин – препарат для в/в введения. Противоопухолевое средство с алкилирующей активностью.
ЦВП: циклофосфан+винкристин+преднизолон; СНОР: циклофосфан+адриамицин+винкристин+преднизолон; ВАМП: винкристин+метотрексат+6-меркаптопурин+преднизолон; ЦВАМП: ВАМП+циклофосфан.
Ритуксимаб (Мабтера) - моноклональное антитело к антигену С D 20. Вызывает: апоптоз в клетках лимфомы и нормальных лимфоцитах, которые экспрессируют антиген CD 20. обладает синергическим взаимодействием как с химиопрепаратами, так и глюкокортикоидами, обеспечивает сенсибилизацию химиорезистентных клеточных линий
Опухолевая клетка CD 20 Мабтера Клетки иммунной системы
Принципиальное отличие от препаратов химиотерапии – избирательное повреждение только клеток-мишеней при минимальном негативном влиянии на нормальные ткани. По структуре Мабтера относится к иммуноглобулину класса G 1; В среднем после окончания лечения препарат определяется в организме до 4-6 мес ; Перед началом терапии проводится премедикация: 1 г парацетамола внутрь за 30 мин до инфузии и 20-40 мг димедрола в/в непосредственно перед введением.
Наиболее перспективные комбинации сочетание : ритуксимаба с флударабином ( режим FR ) флударабином и циклофосфамидом (режим RFC ) Общая эффективность терапии составила 87%, при этом ПР были достигнуты у 33% больных и ЧР у 55% больных.
Ранее использовались схемы CHOP, M2. В настоящее время : R – ритуксимаб (мабтера)-375 мг/м 2 в 1 й день – на один цикл около 90 000 руб *2 = 180 000 руб F – флударабин – 25 мг/м 2 в 2, 3, 4 й день – на один цикл около 50 000 руб * 2 = 100 000 руб C – цклофосфан – 300 мг/м 2 в 2, 3, 4 й день – 500 руб Перерыв 4 недели – проводится 6-8 циклов
Лимфоцитоферез : применяется при гиперлейкоцитозе (более 200*10 9 /л), анемии, тромбоцитопении, а так же при резистентности к цитостатической терапии. Лучевая терапия: провидится при резко выраженном увеличении отдельных групп лимфоузлов и селезенки, а также генерализованной лимфоаденопатии. Спленэктомия : нет эффекта от цитостатической терапии и лучевой терапии, вызывающая выраженный болевой синдром и компрессию окружающих органов; частые инфаркты селезенки; варианты заболевания, протекающие с преимущественным увеличением селезенки; аутоиммунная гемолитическая анемия и тромбоцитопения, не поддающаяся терапии ГКС;
гемолитическая анемия и тромбоцитопения; сублейкемический вариант ХЛЛ, протекающий со значительным увеличением лимфоузлов, печени, селезенки, когда невозможно использовать лучевую или цитостатическую терпию; цитопения, вследствие цитостатической терапии Симптоматическая терапия
1.Инфекционные заболевания : 1.1.Вирусные (инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит, цитомегаловирусная инфекция, опоясывающий лишай, краснуха, ВИЧ-инфекция). 1.2.Бактериальные (бруцеллез, листериоз, филиноз, стафилококковая, стрептококковая, сальмонеллезная, бруцеллезнаяинфекция и др.). 1.3.Глубокие микозы — кокцидиоз, гистоплазмоз. 1.4.Хламидийные (трахома, паховая лимфогранулема). 1.5.Микобактериальные (туберкулез, лепра). 1.6.Вызванные спирохетами (сифилис, лептоспироз). 1.7.Паразитарные (токсоплазмоз). 2. Диффузные болезни соединительной ткани (СКВ, РеА, дерматомиозит). 3.Метастазы солидных опухолей (меланома, семинома, рак легко го, молочной железы, почек, предстательной железы, опухоли головы и шеи).
Апластическая ( гипопластическая) анемия – это заболевание для которого характерны: качественные и количественные изменения стволовых клеток гемопоэза, развивающиеся под влиянием большого количества эндогенных и экзогенных факторов и характеризующееся уменьшением (до полного отсутствия) клеток крови с замещением клеток костного мозга жировыми и с развитием панцитопении в периферической крови.
Костный мозг – при анемии
Анемии, связанные с костномозговой недостаточностью. - Гипопластическая (апластическая) анемия. -Рефрактерная анемия при миелодиспластическом синдроме. Патогенетическая
I.) Нормоцитарная анемия (диаметр эритроцитов 7.2-7.5 мкм) Недавняя кровопотеря Значительное увеличение объема плазмы ( беременность, гипергидратация) Гемолиз эритроцитов Гипо- и апластическая анемия Инфильтративные изменения в костном мозге (лейкемия, множественная миелома, миелофиброз) Эндокринная патология (гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность) Различные хронические заболевания Болезни почек Цирроз печени Классификация анемии (продолжение) Морфологическая
Анемия нормохромная Анемия при хронической почечной недостаточности. Анемия при гипофизарной недостаточности. Гипопластическая (апластическая) анемия. Анемия при миелодиспластическом синдроме. Лекарственная и лучевая цитостатическая болезнь. Анемия при злокачественных новообразованиях и гемобластозах. Анемия при системных заболеваниях соединительной ткани. Анемия при хроническом активном гепатите и циррозе печени (кроме хронической постгеморрагической анемии). Гемолитическая анемия (кроме талассемии). Острая поттеморрагическая анемия. Классификация анемии (продолжение) По цветовому показателю:
Встречается редко- 4-13 случаев в год на 1 млн. жителей (по разным странам); Два пика заболеваемости: 20 (воздействие вирусов) и 65 лет (химические вещества); В Китае и Юго – Восточной Азии – распространенность в 3-4 раза выше других регионов.
Экзогенные факторы : Ионизирующее излучение; Токсическое действия (органические растворители и.т.д); Лекарственные препараты сульфаниламиды антитериоидные (мерказолил) гипотензивные (каптоприл, эналаприл, допегит) НПВП цитостатики антибиотики - Идиосинкрозия (повышенная чувствительность); -Вирусные заболевания (гепатит, герпес, ЦМВ и.т.д)
Эндогенные : - Аутоиммунные процессы и заболевания Гипофункция щитовидной железы Беременность Генетическая предрасположенность Иммунный процесс зависит от степени реактивности: нормо-, гипо – или гиперреакция.
АА – при лечение в течение 8 лет и более у 75% больных переходит в один из гемобластозов. В настоящее время в основе развития АА лежит мутация стволовой клетки. Гипофункци я иммунной системы лейкоз Нормофункция дефект элиминируется; Гиперфункция будет заблокирована как матировавшая клетка, так и нормальные клетки костного мозга;
Внутренний дефект стволовой клетки крови Иммунная реакция на гемопоэтическую ткань. Дефект поддерживающей функции микроокружения. Наследственный генетический дефект ; Пути реализации патогенетических механизмов Укорочение продолжительности жизни эритроцитов; Снижение утилизации железа костным мозгом; Снижение скорости синтеза клеток в костном мозге; Внутрикостномозговой гемолиз;
Классификация по механизму развития - Наследственные - Приобретенные - Иммунные
Анемический синдром Геморрагический синдром Иммунодефицит Синдром интоксикации
Классический анемический синдром (гипоксия): Слабость Головокружение Тахикардия Шум в ушах Мелькание мушек перед глазами Одышка Сонливость Обморочные состояния Клиника
Гемаррогический синдром: В норме тромбоциты: 180-320* 10 9 /л 60-50 * 10 9 /л – нет проявлений 49-20 * 10 9 /л – только увеличение длительности кровотечения при повреждениях; ниже 20* 10 9 /л – самопроизвольные кровотечения и гематомы без внешних воздействий. Клиника
150- 50 *10 9 /л – легкой степени ; 49-20*10 9 /л – средней степени Ниже 20*10 9 /л – тяжелой степени
Иммунодефицит : Функции лейкоцитов: -нейтрофилы – фагацитоз, цитотоксический эффект, синтез провоспалительных цитокинов (преимущественно клеточный иммунитет); -базофилы – очищение организма от большого количества биологически активных веществ, повреждающих организм (особенно при аллергических реакциях); -эозинофилы – фагацитоз, инактивация продуктов, выделяемых эозинофилами (повышение при всех аллергических состояних, а так же в период выздоровления после тяжелого инфекционного процесса; -моноциты (макрофаги) – фагацитоз, противоинфекционный и противораковый иммуниетет, синтез цитокинов ; -лимфоциты – выработка АТ (гуморальный иммунитет), Клиника
Общий анализ крови Развернутая иммунограмма Общий анализ мочи Стернальная пункция Трепанобиопсия – основной метод для верификации диагноза. Дополнительные исследования в зависимости от причины анемии
Основные критерии диагноза апластической анемии: трехростковая цитопения : -анемия ( Hb менее 110 г/л) -гранулоцитопения (менее 2,0*10 9 /л) -тромбоцитопения (менее 100,0*10 9 /л) аплазия костного мозга : Снижение клеточного состава костного мозга, отсуствие мегакариоцитов, преобладание жирового костного мозга над деятельным в биоптате подвздошной кости.
Нетяжелая: - гранулоцитопения более 0,5*10 9 /л; тяжелая апластическая анемия : -нейтрофилы – менее 0,5 х 10 9 / л -тромбоцитопения – до 20,0 х 10 9 / л - ретикулоциты – до 20,0 х 10 9 / л очень тяжелая апластическая анемия : -гранулоцитопения - менее 0,2 х 10 9 / л -тромбоцитопения - менее 20,0 х 10 9 / л -в сочетании с аплазией костного мозга в биоптате подвздошной кости.
Поиск и устранение этиологических факторов; ГКС; При иммунном генезе – цитостатики; Трансфузия компонентов крови Лечение колонийстимулирующими факторами Пересадка костного мозга; Посиндромное лечение (геморрагический, лейкопения)
Антитимоцитарный глобулин (АТГ) через 2 недели от начала курса АЛГ/АТГ после купирования симптомов сывороточной болезни начинается терапия циклоспорином А (СуА), курс лечения продолжается не менее 12 месяцев. Доза циклоспорина – 10 мг/кг Через 3, 6 месяцев от начала иммуносупрессивной терапии при отсутствии положительной клинико-гематологической динамики – спленэктомия
Форма выпуска: Раствор для инъекций: 1 мл 1 амп. 50 мг 250 мг 5 мл - ампулы (5) - пачки картонные.
Расчет дозы: Легкая степень тяжести - 0,3-0,5 мг/кг/ сут Средняя степень тяжести - 0,5-0,7 мг/кг/ сут Тяжелая степень тяжести - 0,7-1,0 мг/кг/ сут Распределение в течение дня : утро : обед : вечер – 3: 2 : 1. Обязательно после еды, запивать стаканом воды Особенности фармакотерапии ГКС (преднизалон)
Пульс – терапия – введение больших доз ГКС для обрыва высокой степени активности иммунного процесса. Метилпреднизалон (метипред, солу-медрол): по 1000 мг в\в капельно ежедневно в течение 3-х дней подряд, с последующим переходом на поддерживающую дозу таблетировнного ГКС ( преднизалон -5 – 15 мг/сут)
Ульцерогенное действие на всем протяжении ЖКТ; Объем зависимая АГ; Стероидный сахарный диабет; Остеопроз; Повышение чувствительности рецепторов к КА При очень больших дозах (80 – 90 мг/сут – per os – развитие психозов;
гемоглобин > 100,0 г/ л гранулоциты > 1,5 х 10 9 / л тромбоциты > 100,0 х 10 9 / л отсутствие потребности в гемотрансфузиях.
Эритроцитарная масса Отмытые эритроциты Свежезамороженная плазма Тромбоконцентрат Лейкоцитраная масса Концентрат нативной плазмы Криоприципитат
«3нание только тогда знание, когда оно приобретено усилиями своей мысли, а не памятью». Л.Н. Толстой
«Три пути ведут к знанию : - путь размышления - это путь самый благородный, -путь подражания - это путь самый легкий -путь опыта - это путь самый горький». Конфуций (551 — 479 до н. э.) — китайский философ
«Нет ничего опасней неполного знания». Английская пословица Реланиум: противопоказания – закрытоугольная глаукома; – миастения; – тяжелая хроническая дыхательная недостаточность; – ночное апноэ; – хроническая дыхательная недостаточность с гиперкапнией ; – тяжелый абстинентный синдром; – выраженные нарушения функции печени; – выраженные нарушения функции почек;
