Выполнил: Комек Е.Б Группа : 624-ОВП Проверил: Жампейсов К.Ж
1) приобретение клеткой способности к неограниченному числу делений, сохранение способности к дифференцировке ( иммортализация клетки ) 2) потеря способности к дифференцировке 3) пролиферация наиболее злокачественных субклонов
Онкомаркеры — специфические вещества, которые обнаруживаются в крови и/или моче больных раком В незначительных концентрациях онкомаркеры присутствуют в крови здорового человека
Антигены Ферменты Гормоны Гликопротеиды Липиды Белки метаболиты Аномальная экспрессия генов в результате которой продуцируются
Проверка эффективности терапии Мониторинг течения заболевания и прогнозирование опухолевого процесса Идентификация резидуальных и рецидивных опухолей Раннее обнаружение опухоли
Референтные величины РЭА: содержание активного антигена до 5 нг/мл у мужчин в до 10 МЕ/мл. Норма зависит от тест-систем
Особенность молекулярной структуры раковоэмбрионального антигена, является высокое содержание углеводов (до 60%). РЭА, вырабатывается в тканях пищеварительного тракта и поджелудочной железы эмбриона и определяется в сыворотке плода. После рождения ребенка синтез его подавляется. В сыворотке здоровых взрослых людей, в том числе беременных женщин, практически отсутствует. В очень малых количествах обнаруживается только в некоторых тканях взрослого: кишечной, печеночной, поджелудочной железе. Но при наличии опухолевого процесса концентрация РЭА в крови значительно повышается. Также у взрослых при опухолях раковоэмбриональный антиген может определяться в плевральной жидкости, в выпоте при асците, секретах желудочно-кишечного тракта и моче. Уровень антигена может повышаться при некоторых соматических заболеваниях.
цирроз печени и хронические гепатиты; колоректальные полипы; язвенный колит; панкреатит; туберкулез; пневмония; муковисцидоз; почечная недостаточность; болезнь Крона; аутоиммунные заболевания; курение.
рак легкого; метастазы злокачественных опухолей в печень, костную ткань; колоректальные карциномы; рак молочной железы; карциномы поджелудочной железы; опухоли простаты, яичников.
Са 19-9 - гликопротеин с молекулярной массой около 1000 кДа, модифицированная форма антигена группы крови Levis (у пациентов с отсутствием гена Levis Са 19-9 опухолями не продуцируется). СА 19-9 присутствует в норме в неопухолевых клетках поджелудочной железы, желудка, печени, желчного пузыря и легких. Вырабатывается клетками карциномы поджелудочной железы, реже опухолей желудка (второй по значимости маркер этих опухолей) и печени. Измерение концентрации СА 19-9 имеет большое значение в диагностике карциномы поджелудочной железы (повышение СА 19-9 наблюдается в 40% случаев малых, локализованных карцином и у 90% больных с более крупными опухолями). Уровень СА 19-9 коррелирует со стадией заболевания. Постоянное увеличение содержания СА 19-9 после оперативного лечения, возможно, свидетельствует о метастазировании или рецидиве заболевания. В комбинации с РЭА используется для контроля над пациентами с возможным рецидивом рака желудка (совместная чувствительность до 94%). Повышенный уровень СА 19-9 является плохим прогностическим признаком у больных раком толстой и прямой кишки. В качестве отдельного теста СА 19-9 является предпочтительным тестом для пациентов с раком поджелудочной железы, РЭА - для пациентов с колоректальным раком. При доброкачественных опухолях желудочно-кишечного тракта повышение СА 19-9 выявляется реже, чем РЭА. Этот маркер выводится из крови исключительно с желчью. Поэтому заболевания печени, особенно цирроз печени, а также любой холестаз, сопровождаются повышением концентрации СА 19-9. СА 19-9 не обладает высокой специфичностью, поэтому не рекомендуется для скринингового обследования
Повышение значений: Онкопатология (значительное повышение уровня): Рак поджелудочной железы (чувствительность 70 -100%): Рак желчного пузыря или желчных путей и первичный рак печени (при раке гепатобилиарной системы чувствительность - от 22 до 51%.). Рак желудка. Колоректальный рак. Рак молочной железы. Рак яичников, матки. Соматическая патология (незначительное повышение обычно до 100 Ед/мл, реже до 500 Ед/мл): Острый и хронические гепатиты. Холелитиаз (желчнокаменная болезнь). Холецистит. Цирроз печени. Муковисцидоз.
СА242 на сегодняшний день один из основных маркеров, используемых для диагностики и мониторинга рака поджелудочной железы, толстого кишечника и прямой кишки. Эпитоп СА242 экспрессируется на том же муциновом апопротеине, что и СА19-9 - Sialyl Lewis ( SLea ). В зависимости от природы опухоли - доброкачественной или злокачественной, экспрессия эпитопов СА242 и S Lea имеет различия. В доброкачественных опухолях экспрессия СА242 низкая, в то время как в случае злокачественных опухолей его экспрессия значительно выше по сравнению с SLea, поэтому и специфичность СА242 по сравнению с СА19-9 намного выше. СА242 – уникальный маркер, позволяющий проводить диагностику уже на ранних стадиях заболевания. При доброкачественных заболеваниях возможны только единичные случаи повышения уровня СА242. Так, по результатам исследований, менее 6% пациентов с доброкачественными опухолями или воспалительными процессами ЖКТ имеют незначительное повышение СА242.
На рис. 1 и 2 показаны чувствительность тестов СА242 и СА19-9 при дифференциальном диагнозе рака поджелудочной железы (РПЖ) и хронического панкреатита, и прогностическое значение тестов при РПЖ в зависимости от стадии заболевания. Чувствительность теста СА242 при РПЖ выше по сравнению с чувствительностью теста СА19-9 на всех стадиях заболевания. При первой стадии заболевания специфичность СА242 достигает 90%, а чувствительность тестов СА242 и СА19-9 составляет 41% и 29% соответственно. При диагностике рака толстого кишечника и прямой кишки СА242 также является более чувствительным, чем другие онкомаркеры. При специфичности теста 90% чувствительность составляет 40%, в то время, как чувствительность теста СА19-9 и СА50 составляет 23%. Практика показала, что серийные определения СА242 позволяли выявить развитие рецидивов колоректального рака за 5-7 месяцев до клинического выявления. Совместное использование СА242 и СА19-9 не увеличивает чувствительность теста по сравнению с использованием теста СА242 в отдельности. По различным данным с помощью теста СА242 удается прогнозировать развитие рецидивов колоректального рака за 5-6 месяцев. Высокая специфичность СА242 позволяет успешно использовать тест для дифференциальной диагностики онкологических и доброкачественных гепатобилиарных заболеваний. РЭА и СА242 экспрессируются независимо друг от друга. Комбинация онкомаркеров СА242 + РЭА повышает чувствительность теста на 25-40% по сравнению с ситуацией, в которой бы использовался только один СА242 (рис.3).При обследовании больных после лечения использование комбинации тестов СА242 и РЭА дает возможность раньше выявить рецидив заболевания, при этом чувствительность увеличивается на 20% по сравнению с использованием теста РЭА в отдельности.
Муциноподобный опухолеассоциированный гликопротеин TAG 72
Производители Анализаторы серии Elecsys, MODULAR ANALYTICS E 170 и Cobas e 411 и 601 ( Roche)
Повышенные уровни при доброкачественных заболеваниях: Панкреатит Цирроз печени Легочные, ревматические и заболевания молочных желез
Повышенные уровни при злокачественных заболеваниях: Карциномы молочной железы Карциномы толстого кишечника Немелкоклеточная карцинома Эпителиальные карциномы яичника, карциномы эндометрия, поджелудочной железы, желудка и другие…
Альфа-фетопротеин ( АФП ) — это гликопротеин с молекулярным весом 69 000 Да, состоящий из одной полипептидной цепи, включающей ~ 600 аминокислот и содержащей около 4% углеводов. Образуется при развитии эмбриона и плода.
По структуре и физико-химическим свойствам АФП очень близок главному белку сыворотки крови взрослых – сывороточному альбумину (СА). Функция СА транспортная, перенос низкомолекулярных веществ в ткани. АФП как бы заменяет СА у эмбриона, его часто называют эмбриональным СА, и его функция, скорее всего, тоже транспортная. АФП обладает исключительно высоким сродством к полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК), веществам, необходимым для построения клеточных мембран и особого класса биологически активных веществ – простогландинов. Наиболее вероятная функция АФП – избирательное связывание ПНЖК в плаценте и перенос их из крови матери в кровь и клетки эмбриона. ПНЖК не синтезируются ни эмбрионом, ни взрослым и поступают в организм только с растительной пищей. Поэтому должна быть специальная система их переноса из крови матери в эмбрион. Для осуществления транспортной функции в клетках эмбриона должны быть рецепторы к АФП – ПНЖК, с помощью которых доставка ПНЖК осуществляется в клетки плода. Однако такие рецепторы изучены еще очень мало [1]. К числу других вероятных функций АФП относится иммуносупрессорная, то есть подавление иммунных реакций на антигены у развивающегося плода. Поскольку в процессе развития появляются новые белки (антигены), на них будут возникать антитела, что приведет к серьезным осложнениям. Поэтому в эмбрионе собственная иммунная система подавлена, и это подавление, возможно, осуществляет АФП. На первых неделях беременности АФП вырабатывается желтым телом яичников матери. Уже с пятой недели плод сам начинает вырабатывать АФП. Ребёнок выделяет его с мочой в амниотическую жидкость, откуда она попадает в кровь матери для экскреции (выведения). АФП предохраняет плод от иммунного отторжения организмом матери [1]. С ростом концентрации АФП в крови зародыша, увеличивается уровень АФП в крови матери. На 12-16 неделе беременности развития плода уровень АФП достигает оптимального для диагностики значения. Максимальный уровень АФП определяется в 32-34 недели беременности, после чего начинает постепенно снижаться. Нормальные значения альфа-фетопротеина в сыворотке крови здорового человека не превышают 15 нг/мл [3
Выявление, мониторинг терапии и оценка ее эффективности при первичной гепатоцеллюлярной карциноме Мониторинг, эффективность терапии и диагностика гермином Выявление пороков развития плода (Дефект нервной трубки и брюшной стенки, синдром Дауна), мониторинг состояния беременности
Имеются два основных клинических аспекта применения АФП-теста: выявление и мониторинг первичной гепатоцеллюлярной карциномы, которая возникает, как правило, в цирротической печени мониторинг эффективности терапии Повышенный уровень АФП определяется приблизительно у 9% пациентов с метастатическим поражением печени. Возможно незначительное повышение уровня АФП при злокачественных опухолях молочной железы, бронхов и колоректальной карциноме. C целью диагностики используют измерения уровня серологического АФП при гепатоцеллюлярном раке печени. У взрослых людей увеличение концентрации АФП бывает связано с развитием хронических гепатитов, рака печени, опухолей яичек у мужчин, особенно при наличии метастазов.
При беременности АФП может быть повышен в следующих ситуациях: многоплодная беременность, крупный плод некроз печени плода (вследствие вирусной инфекции) порок развития нервной трубки плода (анэнцефалия, расщелина позвоночника) пупочная грыжа плода аномалий почек и мочевыводящих путей несращение передней брюшной стенки плода другие пороки развития плода (атрезия пищевода и двенадцатиперстной кишки) синдром Шерешевского-Тернера. Низкий уровень АФП позволяет предполагать: синдром Дауна у плода (после 10 недели беременности) трисомию 18 задержку развития плода гибель плода угрозу самопроизвольного выкидыша пузырный занос ложную беременность [3
Исследование концентрации СА – 125 в крови применяют главным образом для мониторинга серозного рака яичников и диагностики его рецидива, а также метастазов опухолей в серозные полости При точке разделения 65 МЕ/мл СА – 125 имеет чувствительность до 87%, в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли. У 83% больных раком яичника его уровень составляет в среднем 124 – 164 МЕ/мл [ Mier W. et al., 1990]. Для серозного рака яичников уровень повышения СА – 125 зависит от стадии опухоли: при I – II стадии СА – 125 повышается примерно в 50% случаев, а при III – IV – у всех пациенток. У больных с асцитическими формами рака яичников концентрация СА – 125 в сыворотке крови может превышать 10000-20000МЕ/мл.
Злокачественные процессы: рак яичников; рак матки; рак эндометрия; рак молочной железы; рак поджелудочной железы; рак прямой кишки; рак желудка. Доброкачественные процессы: доброкачественные заболевания яичников (кисты) и эндометрия (эндометриоз) почечная недостаточность острый пакреатит, острый гепатит цирроз печени Возможно физиологическое повышение СА – 125 при беременности
СА 15-3 в основном используется для мониторинга лечения и диагностики рецидивов при раке молочной железы. Маркер обладает достаточно высокой специфичностью по отношению к раку молочной железы по сравнению с ее доброкачественными заболеваниями. Повышенный уровень наблюдается примерно у 80% женщин с метастазирующим раком молочной железы. Высокое содержание СА15-3 в послеоперационном периоде может означать присутствие остаточных опухолей, а рецидив часто сопровождается значительным повышением уровня СА15-3 в сыворотке задолго до клинических проявлений. Иногда отмечается небольшое повышение маркера при циррозе, гепатите, аутоиммунных расстройствах, доброкачественных заболеваниях яичников и молочной железы. При других опухолях, таких как карцинома яичников, шейки матки, эндометрия, повышенный уровень СА15-3 отмечается только на поздних стадиях заболевания.
Референтные величины СА – 125: у женщин в сыворотке крови до 21 МЕ/мл, при беременности - до 100 МЕ/мл; у мужчин до 10 МЕ/мл. Период полураспада – 4 дня.
СА–125 – гликопротеин, присутствующий в серозных оболочках и тканях. У женщин детородного возраста основным источником СА-125 является эндометрий, с чем связано циклическое изменение уровня СА-125 в крови в зависимости от фазы менструального цикла. В период менструации концентрация этого белка в крови увеличивается. При беременности СА-125 выявляется в экстракте плаценты, в сыворотке крови беременной ( I триместр), в амниотической жидкости (16 – 20нед). У здоровых женщин на уровень СА – 125 в крови оказывает влияние синтез этого белка в мезотелии брюшной и плевральной полостей, перикарде, эпителии бронхов, маточных труб, яичников, а у мужчин (в дополнение к серозным полостям) – в эпителии семенников.
Концентрация СА – 125 в крови повышается при различных неопухолевых заболеваниях, при вовлечении в процесс серозных оболочек – перитоните, перикардите, плеврите различной этиологии. Более значительное увеличение уровня СА – 125 в крови наблюдается иногда при различных доброкачественных опухолях (кисты яичников), а также при воспалительных процессах, вовлекающих придатки, и доброкачественной гиперплазии эндометрия. Однако, в большинстве таких случаев концентрация СА – 125 в сыворотке крови не превышает 100 МЕ/мл. Незначительный подъем уровня этого маркера выявляют в I триместре беременности, при различных аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы),гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени. У больных с застойной сердечной недостаточностью концентрация СА – 125 коррелирует с уровнем натрийуретических пептидов, поэтому может быть использована в качестве дополнительного критерия оценки тяжести сердечной недостаточности [ Nagele H. et al., 1999]
Исследование концентрации СА – 125 в крови применяют главным образом для мониторинга серозного рака яичников и диагностики его рецидива, а также метастазов опухолей в серозные полости При точке разделения 65 МЕ/мл СА – 125 имеет чувствительность до 87%, в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли. У 83% больных раком яичника его уровень составляет в среднем 124 – 164 МЕ/мл [ Mier W. et al., 1990]. Для серозного рака яичников уровень повышения СА – 125 зависит от стадии опухоли: при I – II стадии СА – 125 повышается примерно в 50% случаев, а при III – IV – у всех пациенток. У больных с асцитическими формами рака яичников концентрация СА – 125 в сыворотке крови может превышать 10000-20000МЕ/мл.
Злокачественные процессы: рак яичников; рак матки; рак эндометрия; рак молочной железы; рак поджелудочной железы; рак прямой кишки; рак желудка. Доброкачественные процессы: доброкачественные заболевания яичников (кисты) и эндометрия (эндометриоз) почечная недостаточность острый пакреатит, острый гепатит цирроз печени Возможно физиологическое повышение СА – 125 при беременности
T1a - опухоль обнаружена случайно при гистологическом исследовании резецированной железы (ТУР) и занимает 5% и менее от общего объёма препарата (Глисон < 6) T1b - опухоль обнаружена случайно при гистологическом исследовании резецированной железы и занимает более 5% от общего объёма препарата (Глисон ≥ 6) T1c - не пальпируемая опухоль, обнаружена при биопсии, в связи с повышением уровня ПСА. T2a - опухоль ограничена пределами простаты, поражает не более чем половину одной доли T2b - опухоль ограничена пределами простаты, поражает более половины одной доли T2c - опухоль ограничена пределами простаты, поражены обе доли железы T3a - опухоль прорастает капсулу предстательной железы T3b - опухоль врастает в семенные пузырьки T4 - опухоль распространяется на смежные органы (сфинктер уретры, прямую кишку, стенки таза) N1 - метастазы в регионарные лимфоузлы M1a - метастазы в отдаленные лимфоузлы М1b - метастазы в кости М1c- метастазы иной локализации Для определения распространенности и метастазирования рака предстательной применяются компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), остеосцинтиграфия. Показаниями к расширенному обследованию (т.е. метастазирование рака предстательной железы) возникают, когда уровень ПСА выше 10 нг/мл или Глисон более 7.
в 1979 г. М. С. Wang et al. выделили из экстракта предстательной железы и описали новый гликопротеин, который оказался специфичным для эпителиальных клеток ПЖ ПСА в крови количественно определяют по его антигенным свойствам, что и зафиксировано в традиционном названии ПСА Является мономерной молекулой состоящий из одной, полностью секвенированной полипептидной цепи (237 аминокислот) с пятью дисульфидными связями Ген ПСА расположен на длинном плече 19-й хромосомы на 80 % гомологичен человеческому железистому калликреину ПРОСТАТИЧЕСКИЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ АНТИГЕН (ПСА)
Использование новых методов выявления ПСА, позволило обнаружить его в крови: здоровых беременных женщин (Зезеров Е. Г. И соавт.,1999; Yu He. et al.,1995,1995б). С помощью иммуногистохимических методов ПСА выявлен: в слюнных железах и их опухолях, в потовых железах, в анальных и периуретральных железах мужчин и женщин (Graves H.,1995), в легочной ткани некоторых здоровых мужчин и женщин идентифицирована мРНК ПСА, при раке легких - у 69% мужчин и 53% женщин.( Mannello F. et al., 1997).
ВОЗРАСТ (годы) Общий ПСА (нг/мл) До 49, n=12 2,4±0,12 50-59,n=19 3,6±0,17 60-69,n=23 4,7±0,22 Старше 70, n=21 6,3±0,55
ПСА ниже 4,0 нг/мл 0,55±0,02% ПСА 20-30 нг/мл 37,4±1,9 % ПСА 30-50 нг/мл 65,8±2,7% ПСА более 60 нг/мл 98,7±2,1%
Использовании различных справочных величин (нормы) в зависимости от возраста, что обеспечивает наибольшую чувствительность для относительно молодых мужчин и наибольшую специфичность для пожилых. Отслеживании концентрации ПСА во времени — увеличение концентрации более чем на 0,75 мкг/л или на 20% за 1 год рассматривается как аномалия Исследование плотности. В норме плотность не должна быть выше 0,15 нг/мл/см3, увеличение является признаком ракового заболевания.
В сыворотке крови ПСА находится в двух формах: свободной (ПСАсв) связанной (ПСАсвяз) с различными антипротеазами.: с а1-антихимотрипсином (а1-АХТ) с а2-макроглобулином (а2-М), [недоступна для определения обычными иммунологическими («сандвич») методами
Дискриминационное в среднем 17,6±1,7% (7,8 до 25,4%). ПСА выше 4 нг/мл при дискриминационном значении 24,8±1,1 чувствительность метода 91,7±3,3% ПСА ниже 4 нг/мл при дискриминационном значении 17,3±1,8%. чувствительность метода 96,7±2,1% Пока необходимы два дискриминационных уровня свободного ПСА около 17% (ниже которого вероятность наличия РПЖ очень велика) и около 24% (выше которого вероятность наличия РПЖ очень мала).
обратно-транскриптазная цепная полимеразная реакция (ОТ-ЦПР) с идентификацией моноклонального специфического антигена (mПСА)- ДНК-продукта в 95% наблюдений позволяет выявить начальные стадии рака (По данным американского противоракового общества Chan D. et al.,1987; Conner W. et al.,1988; Littrup P. et al.,1991).
Экспрессия ПСА: а - высокая; б - умеренная ; в - низкая
ПСА - химотрипсинподобная протеаза и как фактор роста для эпителиальных клеток при патологически высокой секреции является одним из элементов инициации и прогрессии РПЖ
При оценке уровня ПСА в крови необходимо ориентироваться на следующие показатели : 0 – 4 нг/мл – норма 4 – 10 нг/мл – подозрение на рак предстательной железы 10 – 20 мг/мл – высокий риск рака предстательный железы 20 – 50 нг/мл – риск диссеминированного рака предстательной железы 50 – 100 нг/мл – высокий риск метастазов в лимфатические узлы и отдаленные органы более 100 нг/мл – всегда метастатический рак предстательной железы.
Злокачественные процессы: рак простаты; рак легких; рак прямой кишки; гепатоцеллюларная карцинома; рак почки Доброкачественные процессы: доброкачественная гиперплазия простаты простатит механическое раздражение простаты.
РЭА АФП СА 199 СА 72-4 SCC Толстый кишечник +++ ++ Поджелудочная железа + +++ Желудок ++ + +++ Пищевод + Печень (ГЦК) +++ Билиарные протоки +++
РЭА НСЕ SCC CYFRA Легкие ( SCLC) +++ ++ Легкие ( NSCLC) + +++ Носоглотка + +++
РЭА СА 199 СА 72-4 СА 125 SCC ХГЧ СА 153 Яичники ++ +++ Молочная железа +++ +++ Шейка матки ++ + +++ +++ Хорион +++
