План лекции
Актриса Блайт Дэннер и ее дочь Гвинет Пэлтроу Певец Джон Леннон и его сын Шон Леннон
А если посмотреть шире?
Image from the National Cancer Institute
Image from U.S. Department of Energy Human Genome Program http://www.ornl.gov/hgmis Что такое ДНК?
Сложная дисциплина «Сухая» наука Высокоспециализированная медицинская специальность (но порой пациенты знают о генетике больше, чем Вы :) Очень сложный предмет разговора и объяснения причины болезней при беседе с пациентами и членами их семьи
Прикладной раздел медицинской генетики, изучающий наследственные заболевания и методы их предупреждения, диагностики и лечения. (Бочков Н.П., 2004) Медицинская генетика Система знаний о роли генетических факторов в патологии человека и система методов диагностики, лечения и профилактики наследственной патологии в широком смысле. (Гинтер Е.К., 2003)
Изучение роли наследственности и среды в возникновении заболеваний. Разработка методов диагностики и лечения наследственных заболеваний. Прогноз в семьях, где имеются наследственные заболевания. Медико-генетическое консультирование.
► 2-3 % всех беременностей завершается рождением ребенка с серьезными наследственными болезнями или врожденными аномалиями, которые являются причиной инвалидности, умственной отсталости или ранней смерти. ► К 25 годам 50-70 из 1000 живорожденных индивидуумов имеют болезни со значительной генетической компонентой. ► Более 25 % пациентов детских клиник имеют наследственную патологию. ► У более 50 % детей не способных к обучению – генетические причины. « Употребление термина «негенетические» совершенно не обосновано ввиду малой вероятности, что какие-то болезни полностью не зависят от генетических факторов» Генетические болезни не так редки, как предполагалось ранее Пузырев В.П., 2006
Хромосомные болезни Моногенные болезни Мультифакториальные болезни Новорожденные Подростки Взрослые Возраст дебюта наследственных болезней Пузырев В.П., 2006
«Ненаследственных заболеваний нет» Простота данного определения: Зачем, казалось бы, с этих пор задумываться о том, что есть наше наследство, а что собственное приобретение? Сложность данного определения: Раз каждое заболевание, «принадлежащее» человеку, является наследственным, то есть закрепленным у него на генном уровне, то значит, что его можно диагностировать, а как следствие – предупреждать или лечить!
«Это разные понятия» Термин «врожденное заболевание» говорит нам о том, что патология присутствовала у человека с момента его рождения. И явиться она могла следствием как «поломки» его генов, так и результатом воздействия на развивающийся плод неблагоприятных факторов во время беременности или травмы во время родов. Термин «наследственная болезнь» подразумевает то, что причина нарушения кроется в структурном изменении наследственной информации клеток человека. А будет заболевание передано по наследству или нет – зависит от конкретной нозологии.
Spina bifida Анэнцефалия
Изменения в ДНК, которые приводят к искажению генетической информации
Выделяют 2 пути, которые могут привести к появлению мутации: Мутации могут быть унаследованы: От родителя к ребенку Мутации могут быть впервые возникшими: Экологическое повреждение ДНК Ошибки при копировании ДНК
Моногенные болезни Хромосомные болезни Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные) Генетические болезни соматических клеток Болезни генетической несовместимости матери и плода
Болезни, возникшие в результате структурных изменений в одном гене. Включают в себя: «менделевские болезни» (наследуемые согласно законам Менделя, например, с аутосомной передачей или сцепленные с полом), «неменделевские», которые наследуются не по законам Менделя (например, митохондриальные заболевания, передающиеся по материнской линии).
Нейрофиброматоз 1 типа
Нейрофиброматоз 1 типа
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута
Наследственная нейропатия Шарко-Мари-Тута 23-24 сентября 2011 г. – Всемирный День повышения осведомленности о болезни Шарко-Мари-Тута 23 сентября (ПТ) в 16.00 – СНО кафедры медицинской генетики. Приглашаем всех заинтересованных!
Обусловлены геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3—5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мёртворождений.
Болезнь Дауна – трисомия 21 47,ХХ,(+21)
Болезнь Дауна – трисомия 21
Синдром Шерешевского-Тернера 45, X Девочки Недоразвитие половых органов Стерильность Короткий рост
Могут быть моногенными и полигенными. Для их реализации недостаточно только соответствующей генетической «особенности» индивида - нужен ещё фактор или комплекс факторов среды, «запускающих» формирование мутантного фенотипа (или болезни).
Артериальная гипертония Бронхиальная астма
Бронхиальная астма Мутации генов интерлейкина-9 и интерлейкина-4, картированные на хромосоме 5q31-q33. Значимая ассоциация с локусом хромосомы 20р13, где локализован ген мембран-ассоциированного белка клеточного сурфактанта из семейства цитокинов/цитокиновых рецепторов. Гены локализованных в хромосомных регионах - 6р21.3 - р21.1(TNFA), Hql2-q13(IGEL и FCERlb), 12ql5-q24.1 (IGIF и NOS1), 13ql4.2-ql4.3 (ESD).
Это изменения в генетическом материале клеток, которые являются этиопатогенетическими для злокачественного роста и поэтому могут быть отнесены к категории генетической патологии. Вероятно, что аутоиммунные процессы и старение могут быть отнесены к этой же категории генетической патологии.
Рак кожи Мутагенное действие ультрафиолета основано на необратимых повреждениях ДНК и РНК - носителей наследственной информации.
Рак кожи
Развиваются в результате иммунной реакции матери на антигены плода. Кровь плода в небольшом количестве попадает в организм беременной. Если плод унаследовал от отца такой аллель антигена (Аг+), которого нет у матери (Аг-), то организм беременной отвечает иммунной реакцией. Антитела матери, проникая в кровь плода, вызывают у него иммунный конфликт.
Гемолитическая болезнь новорожденных
Гемолитическая болезнь новорожденных
Генетический принцип классификации наследственных заболеваний Аутосомно-доминантные, Аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, Y-сцепленные (голандрические), Митохондриальные. Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико- генетической помощи.
= больные
= Больные
Клинический принцип классификации наследственных болезней Основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни : нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, легких.
Клинический принцип классификации наследственных болезней Основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни: нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, легких. нейрогенетика офтальмогенетика кардиогенетика
Патогенетический принцип классификации наследственных заболеваний Например, наследственные болезни обмена по патогенезу классифицируют на: Наследственные болезни аминокислот, Наследственные болезни обмена углеводов, Наследственные болезни обмена липидов, Наследственные болезни обмена витаминов, Наследственные болезни обмена металлов и др.
Болезнь Вильсона-Коновалова Патогенетическая классификация НБ: НБО металлов Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова) – наследственное заболевание обмена меди
Online Mendelian Inheritance in Man – OMIM www. Omim.org Gene Clinics www.geneclinics.org National Newborn Screening and Genetics Resource Center web site: NNSGRC – www.genes-r-us.uthscsa.edu/ Alliance of Genetic Support Groups www.medhlp.netusa.net/www/agsg.htm
Электронная база данных "Менделевское наследование у человека" (OMIM) OMIM - on-line mendelian inheritance of man). Для каждой болезни суммированы клинические и молекулярно-генетические данные (о картировании, идентификации гена, практических возможностях генодиагностики). База находится в Национальном центре биотехнологической информации (США). Адрес в Интернете: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/
раскрывает закономерности наследования признаков в границах одной семьи, поэтому его называют методом родословного дерева; позволяет установить тип наследования данного наследственного заболевания; оформление родословного дерева проводится путем специальных обозначений и правил; полученные данные должны быть отражены в легенде (генетической карте).
Надеюсь, что вы не относитесь к тем, Кого история своей семьи не интересует вовсе, Кто не хочет узнать о своих предках больше, Кого не интересует своя судьба и судьба своих детей и внуков.
- Сбор данных обо всех родственниках обследуемого (анамнез); - Построение родословной ; - Оформление легенды к родословной; Клинико-генеалогический анализ родословной : выявление наследственных болезней и врожденных пороков развития в родословной, определение типа наследования болезни, зиготности (гомо-, гетерозигота) и пенетрантности гена, расчет генетического риска (вероятности рождения ребенка с наследственной патологией), выводы и рекомендации для пробанда и членов родословной.
Запишите все, что знаете вы. Расспросите своих родителей и других родственников. Запишите всю полученную информацию – наличие братьев и сестер, место рождения, возраст на момент заполнения родословной (или на момент смерти), кто были по профессии, чем болели. Русская традиция – имя и отчество – очень важно, ведь если, вы знаете как звали вашего деда по имени отчеству, значит вы уже знаете и имя прадеда, хотя его никто и не помнит.
- В зависимости от цели исследования родословная может быть полной или ограниченной. - Желательно стремиться к наиболее полному составлению родословной по восходящему, нисходящему и боковым направлениям. - Сложность сбора анамнеза : пробанд должен хорошо знать родственников по линии матери и отца не менее трех поколений и состояние их здоровья, что бывает крайне редко. - Одного опроса, как правило, недостаточно : для некоторых членов родословной приходится назначать полное клиническое, параклиническое или лабораторное обследование для уточнения состояния их здоровья.
Подробное клинико-генеалогическое исследование проводится во всех случаях, когда при первичном клиническом осмотре возникает подозрение на наследственную болезнь.
В виде схемы (со стрелочками, квадратиками и кружочками). На листе бумаги формата А4 – проще, быстрее, понятнее. Лист имеет свойство заканчиваться в самый не подходящий момент, не мучайтесь с какого места начать, все равно не угадаете и листа не хватит, лучше подклейте еще один лист. Можно сделать родословную в программах MS Word или MS Exel или других программах. Существует несколько программ, позволяющих составить свою родословную (генеалогические компьютерные программы).
Родословную начинают строить с пробанда. - Каждое поколение нумеруется римскими цифрами слева сверху-вниз - Символы, обозначающие особей одного поколения, располагаются на одной горизонтальной линии и нумеруются арабскими цифрами слева-направо Дети одной супружеской пары (сибсы) располагаются слева-направо в порядке рождения, Основой родословной является пробанд — лицо, с которого начинается исследование семьи
Пробанд (человек для которого начинают строить родословную) обозначается стрелкой. Сибсы (поколение одной супружеской пары) располагаются на «коромысле». Больные члены родословной закрашиваются.
Гетерозиготные носители мутаций заштриховываются наполовину. Необследованные члены родословной (имеющие риск наследственного заболевания или сходную клиническую симптоматику) обозначаются знаком вопроса.
Близкородственные браки обозначаются двойной линией. Инце́ст (лат. incestus — преступный, греховный) — кровосмешение, половая связь между кровными родственниками (родителями и детьми, братьями и сёстрами). Экзогамия – выбор брачного партнера из другого племени. Отцу — соложник сын и детям брат, Что с матерью преступное общенье и с ней детей рожу я На отвращенье смертным племенам, Я ль не порочней всех во Ойкумене? Софокл («Царь Эдип») Х. Гольциус («Лот с дочерьми»)
Отцу — соложник сын и детям брат, Что с матерью преступное общенье и с ней детей рожу я На отвращенье смертным племенам, Я ль не порочней всех во Ойкумене? Софокл («Царь Эдип») Х. Гольциус («Лот с дочерьми»)
Политические и экономические кланы. Эмигранты оказываются в генетической изоляции, о чём писал в своём романе „Милый бо-пэр“ венгерский писатель Тибор Дери: „ За границей выходцы из одной нации лепятся обычно друг к другу, как слова хорошо написанной фразы; они полагают, что только вместе имеют какой-то смысл“.
8 8 8 7 7 7 6 6 6 5 4 4 3 3 3 3 2 2 1 2 1 2 1 1 4 4 5 5 5 6 I II III IV ! ! ! !
Составление родословной – задача непростая, требующая и массу интеллектуальных расходов и немало временных затрат. В век информатизации для облегчения сбора и хранения генеалогической информации предложены различные русскоязычные и англоязычные электронные программы, позволяющие облегчить и ускорить составление родословной.
«Всеобщая родословная» COPE (Всеобщая Родословная, описывающая Среду обитания) - включает в себя программу Java для рисования родословных и стандартную программу для хранения родословных. В отличие от других существующих программ для создания родословных, она особенно удобна для эпидемиологических генетических исследований, поскольку позволяет использовать автоматически настроенный рисунок для большого количества родословных и осуществлять дистанционные консультации по родословным.
«Кириллица» CYRILLIC (Кириллица) – позволяет оформить родословную с полностью интегрированным анализом риска и возможностью импорта стандартных баз данных ( MS Access and Corel Paradox ). Программа разработана для консультирующих генетиков и врачей других специальностей, которые работают с пациентами, страдающими наследственными заболеваниями. Если Вы используете данные генетических маркеров, Вам стоит использовать Cyrillic 2. ( version 2). Эта версия Cyrillic рисует родословные, работает с данными генетических маркеров, позволяет Вам производить предварительное типирование и экспортировать анализ редактирования в базу данных.
«Генотипирование» GGT (Графический пакет GenoTyping ) - комбинирует генетические данные карты и данные местоположения, показывая графические генотипы. Данные могут рассматриваться человеком или группой, а также сортируются по генетическим маркерам. Есть возможность вычислять статистические данные автоматически и одновременно проводить фильтрацию/выбор в многократно отредактированных группах. Возможна печать рисунков генотипа с высокой разрешающей способностью непосредственно на принтер или трансформировать их в emf / jpeg / bitmap изображение.
«Родня» KINDRED (Родня) - программа, которая сохраняет и пополняет данные по семьям и членам семей; автоматически рисует родословные в формате, подходящем для доклада/публикации. MAPCHART (Программное обеспечение Windows для графического представления карт редактирования и QTLs ) - рисует диаграммы клинико-генеалогического анализа родословных. Диаграммы составлены из последовательности вертикальных панелей, представляющих группы редактирования или хромосомы. На этих панелях обозначены положения мест, а рядом с ними можно показать интервалы QTL и графы QTL. MapChart считывает информацию редактирования (то есть местоположение и названия QTL и их положения) из текстовых файлов. Существует множество вариантов использования диаграмм в различных целях.
«Родословная» PED (Программа для рисования родословных) - мощная программа для создания родословных с функцией построения чертежей с двумя режимами рисования: вводный режим для быстрого и автоматического рисования и режим редактирования текстовых аннотаций, легенд, специальных символов; 2) вводный режим, и режим редактирования обеспечивают автоматическую нумерацию, автоматическое изменение размеров символов и шрифтов, и изменения масштабов изображения. PED 4.2 a использует при работе "Рекомендации для стандартизированного составления родословных", предложенной PSTF ( Bennet RL et al, Am J Hum Genet 56:745-752,1995). Кроме редактируемой по размеру распечатки результатов, родословные могут быть экспортированы как вставки в фактически любой текстовый редактор Windows или программу построения чертежей.
Другие программы PEDHUNTER (Охотник за родословными) - пакет программ, который облегчает создание и проверку родословных в пределах больших генеалогий. PEDIGRAPH (Рисование родословных) - программа визуализации родословных, специально разработанная для рисования больших, сложных родословных. PEDIGREE/DRAW – пакет для рисования родословных. PEDIGREE-VISUALIZER (Визуализатор родословных) – пакет программ для создания родословных, разработанный Национальным Университетом Сингапура.
MyHeritage.com
«Древо жизни»
Текущая версия: 3.1.1. Пробный период не ограничен, но не более 40 персон в файле данных. Требуется Microsoft Windows® 2000, XP или Vista. http://genery.com/ru/drevo/ «Древо жизни»
Первая задача при анализе родословной — установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (болезнь) несколько раз, то можно думать о его наследственной природе. После обнаружения наследственного характера признака (болезни) необходимо установить тип наследования. Для этого используются принципы генетического анализа и различные статистические методы обработки данных многих родословных.
0-9% - низкий 10-19% - средний 20% и выше - высокий
Идентификация генов Понимание механизмов Развитие специфической терапии и персонализированный подход к профилактике Генетический скрининг индивидуумов группы высокого риска
Главные итоги медицинской генетики к концу ХХ века Область медицины Решаемые вопросы Теоретическая «Инвентаризация» болезней по нозологическому принципу Расшифровка патогенеза болезней Причины клинического полиморфизма Причины хронического течения болезней Фармакогенетика Клиническая Диагностика наследственных и инфекционных заболеваний Патогенетическое лечение наследственных заболеваний Генотерапия Производство лекарств на основе генной инженерии Профилактика наследственных болезней Профилактическая Генетико-гигиеническое нормирование факторов окружающей среды Предупреждение мутагенных, тератогенных и канцерогенных эффектов Создание новых вакцин
Этап изучения наследственной болезни Клиническое приложение Регистрация болезни как наследственной формы Медико-генетическое консультирование Локализация гена в хромосоме Дифференциальная диагностика на основе анализа сцепления генов Выделение гена Генотерапия Клинические приложения сведений о геноме человека Определение дефекта гена Диагностика (ДНК-специфическая) Обнаружение первичного продукта гена Диагностика (биохимическая) Улучшение профилактики и лечения на основе понимания патогенеза заболеваний Геном – полный состав ДНК клетки, т.е. совокупность всех генов и межгенных участков. Геном – это полный набор инструкций для формирования и функционирования индивида.
