активация «приобретенного» иммунитета (аберантный ответ дентритных клеток клеток, Т и В лимфоцитов) в первичных и вторичных иммунных органах, ведущих к нарушению толерантности и развитию иммунных реакций против нативных белков (аутоантигенов) собственных тканей.
Воспалительная реакция, связанная локальными тканевыми факторами, ведущими к активации «врожденного» иммунитета и развитию тканевого повреждения
Связанные с инфекцией Молекулярная мимикрия инфекционных агентов и собственных антигенов Гиперчувствительность к антигенам персистирующих микроорганизмов Иммунная активация суперантигеном Аутогенная активация ретровирусом Усиление презентации скрытого эпитопа Не связанные с инфекцией Нарушение периферической толерантности Т-хелперов Нарушение апоптоза CD4+ Т лимфоцитов Нарушение Т-опосредованной супрессии
РФ, АЦЦП, АНА, АФЛ, АНЦА
Лейкоцитоз Анемия хронических и острых состояний Тромбоцитоз Повышение СОЭ С-реактивный протеин SAA Фибриноген, ферритин ПКТ
ФНО – а р ФНО Р1 ИЛ -1 ИЛ1 р ИЛ-2 ИЛ – 2р ИЛ -6,4,8, 10, 15, 17, 18, 23, ИФН, VEGF Р СD 40L Хемокины нептерин
Провоспалительные цитокины Ил1. 6. 7 12.16.17.18 ФНО ά ИФ γ Антивоспалительные Ил-4.6.10.11.13 тфр β
Поражение сосудов, связанное с образованием ИК Геморрагический васкулит Криоглобулинемический васкулит Системная красная волчанка Сывороточная болезнь При инфекционном эндокардите Паранеопластический синдром Ревматическая лихорадка и РА Б-нь Шегрена Поражение сусудов, связанное с органоспецифическими антителами Анти БМК (с-м Гудпасчура ) Антиэндотелиальные антитела (б-нь Кавасаки) АНЦА -ассоциированные Гранулематоз Вегенера, Микроскопический ПА С-м Черга –Стросса Лекарственные васкулиты Опухолевые васкулиты ОСНОВНЫЕ ИММУННЫЕ МЕХАНИЗМЫ СИСТЕМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Серологический анализ ANCA Анти-БМК ИК Без системных проявлений Системный некротизи-рующий васкулит Легочный некротизи- рующий гранулематоз С легочным кровотечением Без легочного кровотечения Анти- ДНК Анти- стрептокок-ковые антитела Крио- глобулины Другие Идиопатичес- кий ГН с “полулуниями” МПА Грануле-матоз Вегенера Синдром Гудпасчера Анти-БМК- ГН СКВ Постстрепто- кокковый ГН Криоглобу- линемичес-кий ГН Другие ИК-ГН ГН, ассоциирован- ный с ANCA ГН, обусловлен- ный анти-БМК ГН, вызванный ИК системные заболевания
Оценка активности воспаления и степени повреждения органов Определение циркулирующих аутоантител - уточнение диагноза, контроль лечения Маркеры воспаления – уточнение степени активности заболевания, контроль лечения
Определение циркулирующих аутоантител Антитела к базальным мембранам ( с-м Гудпасчура) Антитела к кардиолипину (АФС) Антитела Jo-1 (АТ к гистидил-тРНК-синтетазе) – (полимиозит) Антитела к окисленным липопротеинам НП - атеросклероз
СПЕКТР АНТИТЕЛ
СПЕКТР АНТИТЕЛ АNCA – антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела: Цитоплазматические (с-АNCA)- направленные против протеиназы-3 в азурофильных гранулах лейкоцитов Периферические (р-АNCA)- направленные против множества антигенов лейкоцитов, включая миелопероксидазу (МРО), лактоферрин и др.
С антигенами ядерных фрагментов (СКВ) С иммуноглобулином А (геморрагический васкулит, б-нь Берже) С криоглобулинами IgM κ + IgGанти HCV (СКГ) С инфекционными антигенами (ПБЭ)
СИСТЕМНЫЕ ВАСКУЛИТЫ Специфические лабораторные маркеры Аутоантитела: АНФ а- нат. ДНК, - СКВ, аутоиммунные гепатит, б-нь Шегрена АNCA - ГВ, МПА Анти-БМК – синдром Гудпасчура Антимитохондриальные (антиJ) - полимиозит
Гранулематозные Височный артериит Артериит Такаясу Гранулематоз Вегенера С-м Черга -Страусса Негранулематозные Узелковый периартериит Болезнь Кавасаки Пурпура Шенляйн-Геноха Кожный цитопластический васкулит Криоглобулинемический васкулит СКВ
Неспецифические симптомы Слабость Лихорадка; ночные поты Артралгии, миалгии Потеря массы тела
Неспецифические лабораторные данные анемия Лейкоцитоз (иногда с эозинофилией) СОЭ С-реактивный белок
Специфические лабораторные данные АNCA – антинейтрофильные цитоплазматические аутоантитела: Цитоплазматические (с-АNCA)- направленные против протеиназы-3 в азурофильных гранулах лейкоцитов Периферические (р-АNCA)- направленные против множества антигенов лейкоцитов, включая миелопероксидазу (МРО), лактоферрин и др.
Нозологическая форма Этиоло-гия морфология Клиника (Критерии АРА) Синдром Гудпасчура Не известна М > Ж, легочно-почечный синдром без системного васкулита, антитела к БМК
Нозологическая форма Этиоло-гия морфология Клиника (Критерии АРА) УП – классический узелковый периартериит; ( Kussmaul, Maier 1866г.) Вирусы гепатита В–30-90% С-5% Некротизирующий панартериит артерий среднего и мелкого калибра, аневризмы артерий, полимор-фно-клеточные инфильтраты, очагово-сегментарные поражения сосудов М > Ж, лихорадка, АГ, миалгии, орхит, сетчатое ливедо, корона-риит, полиневрит асимметричный, абдоминальный синдром, пораже-ние почек с сыв..креатинина, HBV, изменения при артериографии
Нозологическая форма Этиоло-гия морфология Клиника (Критерии АРА) УП – астматический узелковый периартериит; (J. Churg., L. Strauss 1951г.) Лекарствавирусы гепатита В и С Мелкие артериолы и венулы, некротизи-рующие гранулемы (экстраваскулярные), полиморфно-клеточные инфильтраты, с преобладанием эозинофилов Ж > М, лихорадка, гиперэозинофильная бронхиальная астма, полиневрит асимметричный, абдоминальный синдром, пораже-ние почек, сердца, поражение кожи
Нозологическая форма Этиоло-гия морфология Клиника (Критерии АРА) ГВ – гранулематоз Вегенера Инфекции(золотистый стафи-лококк ) Панваскулит артерии мелкого калибра, мелкие вены, полиморфно-клеточные инфильтраты, гигантские клетки типа Пирогова-Лангханса. Язвенно-некротическое поражение верхних дыхательных путей, поражение легких (инфильтраты с распадом), поражение почек
Нозологическая форма Этиоло-гия морфология Клиника (Критерии АРА) МПА – микроско-пический полиангиит Не известна Микроциркулятор-ное русло (капилляры, венулы, артериолы ), полиморфно-клеточные инфильтраты, с преобладанием нейтрофилов. М > Ж, поражение почек, поражение легких, геморрагический альвелит ), поражение кожи, органа зрения, верхних дыхательных путей, полиневрит симметричный, поражение кожи
Системная красная волчанка (СКВ) - наиболее частое заболевание из группы диффузных болезней соединительной ткани, развивающееся на основе генетического несовершенства иммунной системы, характеризующееся выработкой широкого спектра аутоантител к компонентам клеточного ядра и цитоплазмы, нарушением клеточного звена иммунитета, приводящим к развитию иммунокомплексного воспаления.
Повреждающие цитокины: Fasl, TNF Защитные факторы: факторы роста Генетические факторы стресс: эмоции, инсоляция, гормональный, вирусные инфекции, прививки и др. FAS BAX BAD Bcl2 / BclxL M BID Каспаз-независимая смерть клетки Каспаза-8 Апоптоз: Эффекторы каспаз Цитохром С Каспаза-9 ПОЭТАПНОЕ УПЛОТНЕНИЕ ЯДРА И ОГРАНИЧЕНИЕ ХРОМАТИНА, СГУЩЕНИЕ ЦИТОПЛАЗМЫ, ОБРАЗОВАНИЕ ПУЗЫРЬКОВ В МЕМБРАНАХ, ИХ СЛИЯНИЕ С ОБРАЗОВАНИЕМ АПОПТОТИЧНЫХ ТЕЛЕЦ,ФАГОЦИТЗ СОСЕДНИМИ КЛЕТКАМИ В СОЧЕТАНИИ С ФРАГМЕНТАЦИЕЙ ЯДЕР
Пролиферация р53 bcl2 клетка c-myc АПОПТОЗ
LE-клетка КГГТ- круглые гомогенные гематоксилиновые тельца розетка Денатурированная ДНК Нативная ДНК Ядерные антигены
Активация апоптоза Высвобождение нуклеосом Локальное связывание нуклеосом с БМК Аутореактивные Т - клетки АТ к нуклеосомам АТ к ДНК Отложение ЦИК c нуклеосомами или нат.ДНК Связывание АТ к нуклеосомам в БМК Активация комплемента, привлечение в очаг воспалительных клеток, выработка повреждающих факторов ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ Нарушение фагоцитоза (LE-феномен)
1. Эритема лица (“бабочка”) 2.Дискоидная сыпь 3.Фоточувствительность 4.Хейлит, язвы полости рта, капилляриты 5. Неэрозивный артрит. 6.Серозит (плеврит, перикардит). 7.Поражение почек 8.Неврологические расстройства 9.Гематологические нарушения ( гемолитическая анемия, лейкопения/ лимфопения, тромбоцитопения). 10. Повышение уровня анти-Днк антител, наличие анти-Sm антител, положительные антифосфолипидные антитела (включая IgG и IgM антитела или волчаночный антикоагулянт) 11. Положительный антинуклеарный фактор
В 1966г. M.Meltzer et al. описал «эссенциальную» смешанную криоглобулинемию (состоящую из иммуноглобулинов разных изотипов ), которая ассоциировалась с клиническими симптомами: Пурпура (менее часто: крапивница, ливедо, экзантема, акронекроз, язвы нижних конечностей) Артралгии/артриты Слабость Гломерулонефрит
В 1933г. M. Wintrobe и M. Buell описали «необычную гиперпротеинемию» у женщины с множественной миеломой, имеющей симптомы повышенной зябкости и побеления конечностей, с наличием в крови субстанции, которая преципитировала после удаления крови из организма.
В основе криоглобулинемического синдрома лежит иммунокомплексный васкулит с поражением сосудов преимущественно малого и менее часто среднего калибра.
Клиническое проявление Частота встречаемости по данным различных авторов Е.Н. Семенкова, О.Г. Кривошеев 2005 (n=105) Kerr S., Klaire V. 2003 (n=60 ) Артериальная гипертензия 54 % 37 % Хроническая сердечная недостаточность 16 % 8 % Недостаточность аортального клапана 9 % 20 % Стенокардия 15 % 16 % Инфаркт миокарда 10 % 2 %
ССД – системное заболевание соединительной ткани, характеризующееся дегенерацией, воспалением и прогрессирующим фиброзом кожи, кровеносных сосудов, скелетной мускулатуры и внутренних органов (жедудочно-кишечный тракт, легкие, сердце, почки).
1987 год 1995 год
Пурпура Шенлейна—Геноха — системный васкулит, преимущественно поражающий сосуды микроциркуляторного русла и характризующийся отложением в их стенке иммунных депозитов, состоящих преимущественно из иммуноглобулинов А. Клинически заболевание проявляется кожной геморрагической сыпью, или собственно пурпурой, в сочетании с поражением суставов, ЖКТ и почек.
Эпидемиология (07) Эпидемиологическое исследование, проведенное в Великобритании, показало, что заболеваемость пурпурой Шенлейна—Геноха составляет 20 человек на 100 000 населения в год, а среди детей в возрасте от 4 до 6 лет достигает 70 человек на 100 000 населения в год. Частота развития болезни не зависит от этнической принадлежности. Пурпура Шенлейна—Геноха чаще возникает у детей, чем у взрослых, а среди взрослых — чаще у лиц более молодого возраста (до 30 лет).
кожная сыпь (пурпура) — 100%; артропатия — 82%; абдоминальный синдром — 63% (в т.ч. желудочно-кишечное кровотечение — 33%); поражение почек — 40% (IgA -нефропатия) Поражение нервной системы и легких
Ранним проявлением поражения почек у больных васкулитами, ассоциированными с антителами к цитоплазме нейтрофилов, является очагово-сегментарный некроз капиллярных петель с последующим притоком мононуклеарных лейкоцитов, разрушением базальной мембраны капилляров и формированием «полулуний». С.O.S.Savage et al., 2004
Секреция антипротеаз - Pi MM – благоприятный прогноз (?) - Pi ZZ – неблагоприятный прогноз (?) Генетический полиморфизм молекулы PR3 (?)
I. Инфекционные: септические, реактивные II. Иммуновоспалительные: ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии, артриты при диффузных болезнях соединительной ткани III. Дегенеративные: остеоартроз (первичный, вторичный), болезнь Форестье IV. Метаболические: подагра, псевдоподагра, охроноз, артриты при гиперпаратиреозе, гемохроматозе, болезни Вильсона-Коновалова V. Нейрогенные: остеоартропатии при поражениях спинного мозга VI. Первичные болезни синовиальной оболочки: пигментный виллезонодулярный синовит, остеохондроматоз суставов
Возраст больных 40-70 лет Женщины болеют в 2 раза чаще мужчин Воспалительный ритм болевого синдрома Утренняя скованность более 45 минут Стойкий симметричный артрит Более частое поражение дистальных суставов Склонность к развитию деформаций суставов Частое развитие системных проявлений Воспалительные изменения крови Рентгенологические изменения в суставах: остеопороз эпифизов, эрозии (узуры), сужение суставных поверхностей
Утренняя скованность более 1 часа Артрит 3 и более групп суставов Артрит хотя бы одной из следующих групп суставов: проксимальные межфаланговые, пястнофаланговые, лучезапястные Симметричность поражения Наличие ревматоидных узелков Наличие в крови ревматоидного фактора Наличие рентгенологических признаков поражения суставов: остеопороз, эрозии, сужение суставной щели
Заболевания Нозологические формы Ревматические Ревматоидный артрит, СКВ, склеродермия, болезнь Шегрена, саркоидоз, криоглобулинемический васкулит Вирусные инфекции ВИЧ, мононуклеоз, гепатит С Паразитарные инфекции Трипаносомоз, малярия, шистосомоз, филяриаз Бактериальные инфекции Туберкулез, лепра, сифилис, бруцеллез, сальмонеллез, ПИЭ
Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) Реактивные артриты (урогенные, постэнтероколитические) Энтерогеные артропатии в рамках болезни Крона, язвенного колита, болезни Уиппла Псориатический артрит Недифференцированный спондилоартрит SAPHO-синдром: синовит, акне, пустулез ладоней и подошв, грудино-ключичный гиперостоз, остеит
Асимметричный моно/олигоартрит нижних конечностей Частое поражение периартикулярных тканей (энтезит ахиллова сухожилия, подошвенного апоневроза, большого вертела бедренной кости, седалищного бугра) Боли в спине воспалительного характера Рентгенологические признаки сакроилеита и/или анкилозирующего спондилита Отсутствие в крови ревматоидного фактора Наличие общих внесуставных признаков: поражение глаз (конъюктивит, увеит), кожи (узловатая эритема, гангренозная пиодермия) Повышенная частота заболевания среди родственников больного Ассоциация с HLA-В27
Преимущественно мужской пол Возраст больных до 40 лет Боли в поясничном отделе позвоночника воспалительного характера Асимметричный моно/олигоартрит н/конечностей Энтезопатии (ахиллодиния, талалгия) Клинические и/или рентгенологические признаки сакроилеита Поражение глаз (увеит) Семейная агрегация Ассоциация с HLA-B27 у 90% больных
Появление болей в возрасте до 40 лет Постепенное начало болезни Длительность болей более 3 месяцев Наличие утренней скованности Уменьшение болей и скованности после физических упражнений
Симптомы Кушелевского (I,II,III) Симптом Томайера Симптом Шобера Симптом Отта Симптом «подбородок-грудина Симптом Форестье
Боль и припухание дистальных межфаланговых суставов кистей и стоп «Осевое» поражение пальцев (дактилит): одновременное вовлечение всех 3-х суставов одного пальца руки или ноги с сосискообразной дефигурацией Талалгия (боли в пятках) Псориаз у больного или у его близких родственников Рентгенологические изменения в виде акроостеолиза, периостальных наложений, шпор
Внезапное начало болезни Асимметричный моно/олигоартрит н/конечностей Быстрое (в течение 1-х суток) развитие местного воспаления (припухлость, гиперемия) Наличие подобных приступов в анамнезе Гиперурикемия, кристаллы уратов в синовиальной жидкости Тофусы Симптом «пробойника» на рентгенограмме
НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ (НПВП) КОРТИКОСТЕРОИДЫ ЦИТОСТАТИКИ (метотрексат, ЦФА, АЗА, колхицин) ПРЕПАРАТЫ СЕЛЕКТИВНО ВОЗДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ (циклоспорин-А, инфликсимаб) 4-АМИНОХИНОЛИНОВЫЕ Д-пеницилламин ПРЕПАРАТЫ ЗОЛОТА ПРОИЗВОДНЫЕ аминосалициловой кислоты (сульфасалазин и салазопиридазин) ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ОСТЕОПОРОЗА
