Воспаление
Воспаление — типовой патологический процесс, развивающийся в ответ на повреждение ткани и приводящий к отграничению, уничтожению и элиминации флогогенного фактора с последующим восстановлением ткани Воспаление включает 3 стадии: альтерации, экссудации и экставазации лейкоцитов, пролиферации
Функции воспаления 1. Уничтожение и удаление патогенов 2. Если деструкция невозможна, ограничение эффектов путем формирования барьера и предотвращения диссеминации 3. Репарация и замещение поврежденной ткани
Местные признаки воспаления
Экзогенные Эндогенные Некроз ткани ( инфаркт ) ; Хроническая интоксикация; Нарушения обмена; Аутоиммунитет Биологические Физические Химические
Классификация воспаления (I) : Септическое ( инфекционное ): - неспецифическое ( острое, гнойное, вызванное кокками ) - специфическое ( хроническое, вызванное внутриклеточно персистирующими микроорганизмами, н-р, Mycobacterium tuberculosis ) 2. Асептическое ( обычно вызвано эндогенными факторами, н-р, ишемией, метаболическими нарушениями и др. )
Классификация воспаления (II) : Альтеративное ( некротическое ) Экссудативное : - гнойное - серозное - фибринозное - геморрагическое - гнилостное 3. Пролиферативное Классификация воспаления (III) : Острое ( экссудативное ) Подострое 3. Хроническое ( пролиферативное )
Динамика развития альтерации, экссудации и пролиферации в ходе воспаления Флогоген Пролиферация Экссудация Альтерация Восстановление
Первичная ( вызванная экзогенным фактором, например, денатурация белка под влиянием повышенной температуры ) Вторичная ( эндогенная ): Местные нарушения кровообращения Агрессивные медиаторы ( н-р, протеазы) Иммунные механизмы Изменения рН и осмолярности
Медиаторы острого воспаления Гуморальные (система комплемента, кинины, ф-ры свертывания, система фибринолиза ) Клеточные Предсуществующие Вновь образованные Биогенные амины Нейропептиды Лизосомальные ферменты Липидные ПГ, ТР, ЛТ ФАТ АФК NO 4. Цитокины
Кратковременный спазм ( катехоламины ) Артериальная гиперемия Смешанная гиперемия Венозная гиперемия Стаз
Сдавление венул экссудатом Уменьшение просвета венул вследствие интенсивной адгезии лейкоцитов Тромбоз венул Спазм венул (ТхА 2, серотонин) Местные нарушения реологических свойств крови
Экссудат результат воспаления повышенная сосудистая проницаемость высокое содержание белка удельный вес >1.020 Транссудат результат гидростатического или осмотического дисбаланса ультрафильтрат плазмы низкое содержание белка удельный вес < 1.015
Экссудация — накопление богатой белком жидкости в интерстиции воспаленной ткани вследствие повышенной проницаемости микрососудов Геморрагическое воспаление века при сибирской язве Гнойное воспаление при панариции
Фибринозный экссудат глотки при дифтерии Серозный экссудат (содержимое ожоговых пузырей) Различные типы экссудатов
Различные типы экссудатов Катаральный
Характеристики экссудатов Тип экссудата Характеристики ( состав ) Серозный Сходен с плазмой ( соломенно-желтый, прозрачный ), содержит незначительное кол-во лимфоцитов Фибринозный Фибриноген → фибрин → белые пленки Геморрагический Эритроциты → красный или темный цвет Гнойный Большое количество лейкоцитов ( полинуклеары ), от белого до зеленого, плотный, гистолитическая активность
Норма Воспаление Механизмы экссудации Сокращение эндотелиоцитов Трансцитоз Частичная деградация базальной мембраны Повышенное гидростатическое давление Повышенное осмотическое и онкотическое давление
Две фазы повышения проницаемость микрососудов при воспалении Немедленная фаза Отсроченная фаза Продолжитель-ность 20–30 мин. Спустя 1 ч Длится до нескольких дней Механизмы Изменения формы эндотелиоцитов, расширение пространств между эндотелиоцитами, повреждение эндотелия Формирование трансэндотелиальных каналов, повышенная проницаемость новых сосудов Медиаторы Гистамин, серотонин, брадикинин, субстанция Р, С5а, С3а, LT С 4 и D 4 Протеазы, цитокины, VEGF, FGF (новые сосуды)
Стадии эмиграции лейкоцитов
Стадии эмиграции лейкоцитов
Трансцеллюлярная миграция лейкоцитов: лимфоциты, моноциты
Общее представление о стадиях фагоцитоза
Детализированный процесс созревания фагосомы и образования фаголизосомы Flannagan RS et al., 2009
Разрешение воспаления после инфаркта миокарда
Прекращение острого воспаления Элиминация патогенного агента должна приводить к прерыванию процесса воспаления Нейтрофилы имеют короткий срок жизни (несколько часов -1 день ) Большинство медиаторов являются короткоживущими и немедленно подвергаются распаду Противовоспалительные цитокины (TGF- β, IL-10) могут подавлять продукцию провоспалительных цитокинов ( ФНО ) В процессе метаболизма арахидоновой кислоты образуются липоксин и резолвины, имеющие противовоспалительные эффекты
Системные эффекты воспаления Лихорадка Лейкоцитоз Анемия Диспротеинемия ( глобулинов, альбуминов ) скорости оседания эритроцитов катаболизма
Системные эффекты воспаления : лейкоцитоз Нейтрофилия Бактерии Эозинофилия Паразиты Лимфоцитоз Вирусы
1. Антиоксидантный эффект – церулоплазмин, сывороточный амилоид А, гаптоглобин, ЦРБ, 2 -МГ 2. Антимикробный эффект– ЦРБ, лактоферрин, система комплемента 3. Регуляция гемостаза и антигемостаза – факторы свертывания и антикоагулянты 4. Ограничение доставки Fe и Zn в ткань, снижение доступности Fe и Zn для микроорганизмов 5. Антипротеазная активность ( ингибиторы сывороточных протеаз ) 6. Активация фагоцитоза ( ЦРБ, C3b) Функции белков острой фазы
Причины хронического воспаления Инфекции с внутриклеточной персистенцией микроорганизмов ( M. tuberculosis, Tr. pallidum, Micoplasma spp., протозойные инвазии ) Аутоиммунные заболевания ( н-р, ревматоидный артрит ) Инородные тела Дефекты фагоцитоза Как правило, хроническое воспаление развивается в том случае, когда флогогенный фактор не может быть полностью удален из организма
Ревматоидный артрит – аутоиммунное воспаление, характеризующееся хроническим воспалением суставов Грубые деформации суставов
Эпителиоидная гранулема, содержащая гигантскую клетку Лангханса ( стрелка )
Схема строения гранулемы при туберкулезе легкого
Гранулема инородного тела : марлевая салфетка в области шеи, оставленная после хирургического вмешательства Инкапсулированная салфетка Многоядерные гигантские клетки
Факторы, влияющие на эмиграцию моноцитов : 1. Активация эндотелия ( IL -1, TNF 1, I FN , IL -4, etc. ) 2. Адгезия моноцитов ( MIP -1 , МСР-1, MIF, PAF, etc. ) Факторы, влияющие на пролиферацию моноцитов, макрофагов, фибробластов и др. клеток : ( IL -1, IL -6, TNF , TGF , FGF, etc. ) Факторы, стимулирующие ангиогенез: ( TNF , PDGF, TGF , FGF, etc. ) Факторы, активирующие моноциты и макрофаги : ( INF , IL -4, TNF , etc. ) Медиаторы хронического воспаления
Острое Хроническое Клетки Нейтрофилы Макрофаги, лимфоциты Течение Интенсивное, завершается обычно в течение 1-2 недель Длится >2 недель ( иногда годами ) Иммунный ответ Менее специфический Более специфический Последствия Обычно без долговременных последствий Гранулема, фиброзная капсула Проявления Повышенная проницаемость, отек, эмиграция ПМЯЛ Инфильтрация мононуклеарами Сравнительная характеристика острого и хронического воспаление
Этиология и патогенез лихорадки 20 1 5 / 20 1 6 учебный год
Лихорадка – типовой патологический процесс, характеризующийся повышением температуры тела вследствие смещения «установочной точки» на более высокий уровень под влиянием пирогенных веществ
Лихорадка может быть : 1. Инфекционной : бактерии, вирусы, простейшие, риккетсии, грибы 2. Неинфекционной : некроз тканей, асептическое воспаление, аллергические реакции, гемолиз, злокачественные опухоли, хирургическая травма тканей, гемотрансфузии, парентеральное введение вакцин и др.
Классификация пирогенов Экзогенные ( первичные ): компоненты микробных клеток ( липополисахарид Грам-отрицательных бактерий, липотейхоевая кислота и пептидогликан Грам-положительных бактерий ), вирусные белки и др. Эндогенные (вторичные ): ИЛ -1, ИЛ -6, фактор некроза опухолей ( ФНО ), α - интерферон.
Клеточные источники эндогенных пирогенов Макрофаги Нейтрофилы Лимфоциты + Эндотелий, эозинофилы, базофилы
Начальные этапы развития лихорадки: роль патоген-ассоциированных молекулярных образов ( PAMP ) и Toll -подобных рецепторов (TLR) МИКРООРГАНИЗМЫ Вирусная РНК ДНК бактерий TLR Однонитевая РНК Двунитевая РНК Цитозин-Ф-гуанин мотивы ДНК Микобактерии Toll- подобный рецептор 9 Липоарабиноманнан Гр(+) бактерии Пептидогликан Toll- подобный рецептор 4,6 Гр(-) бактерии Липопротеин Липополисахарид Toll- подобный рецептор 4 Toll- подобный рецептор 2 Жгутики бактерий Флагеллин Toll- подобный рецептор 5 Toll- подобный рецептор 7,8 Toll- подобный рецептор 2 Toll- подобный рецептор 3 PAMP Липотейхоевая к-та Toll- подобный рецептор 2
Signaling induced by exogenous pyrogens
Медиаторы лихорадки Микрососуды преоптических ядер переднего гипоталамуса Стимуляция циклооксигеназы-2 ( ЦОГ -2) в эндотелиальных клетках и нейронах Арахидоновая кислота Экзогенные пирогены Эндогенные пирогены Простагландин E 2 Центр терморегуляции Важнейший медиатор лихорадки
Кора и листья ивы – первый известный природный источник салициловой кислоты Салициловая и ацетилсалициловая кислоты – сильные ингибиторы циклооксигеназы
Функциональная организация гипоталамического центра терморегуляции Установочная точка «Холодовые» нейроны «Тепловые» нейроны Центр теплопродукции Центр теплоотдачи Центральные терморецепторы
Измененная частота импульсации теплочувствительных нейронов: механизм сдвига установочной точки Теплочувствительный нейрон ↓ частоты импульсации EP3 ↑ ПГ E 2 G i АЦ ↓ цАМФ ПК G ПК A ↓NO рГЦ ↓ цГМФ ↑ t °
Aronoff, Neilson, 2001
Теплоотдача, теплопродукция и температура тела в различные стадии лихорадки (у взрослых) Stadium incrementi Stadium fastigii Stadium decrementi Температура тела Теплопродукция Теплоотдача
Степень интенсификации обмена Температура тела Интенсивная физическая работа 5000-6000 кал / сут. (↑ на 200-300%) Нормальная Лихорадка Редко более 3500 кал / сут. (↑ до 50%) Разная степень повышения Доказательство ведущего значения ограничения теплоотдачи в повышении температуры в первой стадии лихорадки
Механизмы уменьшения теплоотдачи и увеличения термогенеза в stadium incrementi Кожная адренергическая вазоконстрикция Прекращение потоотделения Пиломоторный рефлекс Поведенческие реакции (теплая одежда, теплосберегающее положение тела) Дрожь Несократительный термогенез ( бурый жир, катаболические гормоны )
Механизмы снижения температуры тела в stadium decrementi Кожная вазодилатация Интенсивное потоотделение → испарение Увеличение диуреза Положение тела, способствующее теплоотдаче
Метаболические изменения при лихорадке Повышение скорости метаболических процессов Активация гликогенолиза в печени Усиление липолиза и мобилизация триглицеридов Усиление протеолиза → отрицательный азотистый баланс Снижение концентрации железа, цинка, меди в крови
Параметр I стадия II стадия III стадия ЧСС ↑ ↑ N АД ↑ ↓ или N ↓ или N ЧДД ↓ ↑ ↑ или N Диурез ↑ ↓ ↑ при литическом ↓ при критическом Изменения функциональной активности органов и систем при лихорадке
Повышение температуры «ядра» Экзогенная гипертермия (тепловой удар) Лихорадка Эндогенная гипертермия
Причины и механизмы эндогенной гипертермии ( не сопровождается увеличением продукции пирогенов ) Воздействия на центр терморегуляции: нейрогенная гипертермия (травма, опухоль, кровоизлияние); психогенная гипертермия (истерия, психические заболевания, стресс) Увеличение теплопродукции: патологический сократительный термогенез (судороги, эпилепсия, столбняк); разобщение окисления и фосфорилирования (гипертиреоз, динитрофенол) Снижение теплоотдачи: снижение потоотделения (холинолитики), спазм кожных сосудов.
Лихорадка Гипертермия Этиология Пирогены Повышение внешней температуры Патогенез Изменение установочной точки ; температура тела не зависит от tºC окружающей среды Истощение механизмов теплоотдачи ; установочная точка не меняется ; tºC тела напрямую зависит от tºC окружающей среды Последствия В основном положительное значение с некоторыми возможными осложнениями ( гиперпирексия и т. д. ) Тяжелые нарушения функции ЦНС ; высокая частота осложнений при тепловом ударе Различия лихорадки и экзогенного перегревания
Эндогенный антипирез – комплекс механизмов, направленных на естественное ограничение чрезмерного повышения температуры тела при лихорадке и понижение температуры в s tadium decrementi
Классификация эндогенных антипиретиков Группа и вещество Возможная область действия Предполагаемый механизм действия Стероидные гормоны адреноглюкокортикоиды ( кортикостерон, кортизол ) ЦНС, передняя доля гипоталамуса Неизвестен, реализуется через глюкокортикоидный рецептор II типа. Нейропептиды / гормоны Аргинин-вазопрессин, Меланокортин, a- МСГ, АКТГ ЦНС, вентральная перегородочная область Кора надпочечников Неизвестен, реализуется через V1 рецептор Неизвестен, реализуется через МС2, MC3/MC4 рецепторы АКТГ-стимулированная секреция глюкокортикоидов Цитокины TNF-a, IL-10 Периферические ткани??? макрофаги Неизвестен Угнетение образования провоспалительных цитокинов (ЭП) Прочие Липокортин-1 Неизвестен Неизвестен (медиатор действия глюкокортикоидов?)
Нарушение репликации некоторых вирусов, размножения бактерий ( S. pneumoniae, Tr. pallidum и др.); Увеличение образования интерферонов, других цитокинов, иммуноглобулинов G, M, A. Усиление фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов и активность НК Снижение концентрации железа в плазме крови → ингибирование роста бактерий Усиление антитоксической функции печени Усиление продукции белков острой фазы
Стимуляция катаболических процессов и высокое напряжение энергетического обмена - истощение и ослабление функций организма; Увеличение нагрузки на сердце; Коллапс (при критическом снижении температуры); Неблагоприятное действие на ЦНС: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, отек мозга (у детей), судороги; Дистрофические изменения паренхиматозных органов (при длительном течении); При беременности – эмбриопатия, повышение риска невынашивания
Опухоль – типовой патологический процесс, представляющий собой патологическое разрастание ткани, не связанное с функцией органа, с наследственно закрепленной способностью к неограниченному, неконтролируемому росту Определение опухолевого роста
1. Бесконтрольность ( автономность ) 2. Беспредельность ( бессмертие опухолевого клона ) 3. Атипизм (клеточный, тканевой, биохимический, антигенный, функциональный) 4. Опухолевая прогрессия ( от моноклональной к поликлональной )
Метаболические особенности опухолевой ткани Повышенная активность анаэробного гликолиза ( эффект Варбурга ) даже в присутствии О 2 → накопление лактата → рН в ткани опухоли 7,2 (в норме 7,4); Нарушения ферментативных систем окислительного фосфорилирования: на 20-50% меньшее число митохондрий, экспрессия ингибирующей субъединицы АТФ-синтазы, нарушение транспорта пирувата в митохондрии, нарушения цикла Кребса (н-р, дефект изоцитрат-дегидрогеназы и др.)
Теория опухолевой прогрессии ( L. Foulds, 1969 ) Прогрессия различных опухолей у одного животного протекает независимо; Различные свойства опухоли прогрессируют независимо друг от друга; Прогрессия может быть как внезапной, так и постепенной; Число альтернативных путей прогрессии бесконечно; Опухоль не достигает высшей точки своего развития из-за гибели ее носителя.
Сравнительная характеристика доброкачественных и злокачественных опухолей Критерий Доброкачественные Злокачественные Поверхность Гладкая, в капсуле Неровная, без капсулы Размер Любой Не могут быть очень большими Скорость роста Низкая Высокая Степень дифференци-ровки Более высокая Более низкая Сосуды Нормальные Многочисленные, дефективные Наличие некроза Редко Часто, наличие кровоизлияний Метастазы Нет Типичны
Нормальное микроциркуляторное русло Васкуляризация опухоли
1. Наследственные факторы ( н-р, ретинобластома ) 2. Физические факторы ( ионизирующее излучение, ультрафиолет … ) 3. Химические факторы - генотоксические ( прямое влияние на геном ) - эпигенетические ( влияние на негеномную клеточную информацию) 4. Биологические факторы ( вирусы )
Классификация химических канцерогенов Экзогенные : 1.1. Неорганические : тяжелые металлы (As, Ni, Cr, Fe), асбест 1.2. Органические : 1.2.1. Ароматические : полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), ароматические амины, бензол, афлатоксин 1.2.2. Алифатические : нитрозосоединения, цитостатики, 2. Эндогенные : эстрогены, желчные кислоты, холестерин
Механизм афлатоксин-индуцированного канцерогенеза: аддукт с N 7 атомом гуанозина
Химическая структура некоторых эндогенных и экзогенных химических канцерогенов: общий механизм химического канцерогенеза Холестерин Эстрадиол Таурохолевая кислота Бензпирен Интеркаляция ДНК молекулой канцерогена
Вирусный канцерогенез В процессе интеграции в геном хозяина вирусы могут активировать клеточные онкогены Онкогенные вирусы : ДНК-содержащие : герпесвирусы вирус Эпштейна-Барр ( лимфома Беркитта ); вирус герпеса 2 типа ( рак шейки матки ); вирус гепатита B ( гепатоцеллюлярная карцинома ); папилломавирусы ( различные доброкачественные и злокачественные папилломатозные опухоли) РНК-содержащие ( обратная транскриптаза ): вирус человеческого Т-клеточного лейкоза (HTLV)
Гиперэкспрессия онкогенов 2. Дефицит антионкогенов 3. Нарушения регуляции апоптоза
1. Факторы роста 2. Рецепторы к факторам роста 3. Белки внутриклеточной сигнализации 4. Регуляторные ядерные белки
Типы онкогенов
Кодирующие факторы роста Трансформирующий фактор роста α Тромбоцитарный фактор роста hst-1, int-2 – факторы роста фибробластов Кодирующие рецепторы к факторам роста erb-B – рецепторы к эпидермальному факторы роста Кодирующие белки-посредники передачи сигнала ras - онкоген (30 – 40% больных) Кодирующие белки, участвующие в транскрипции и репликации ДНК c-myc, c-fos, c-jun – онкогены (гены раннего ответа, у 20 – 40% больных)
Роль RAS -онкогена в канцерогенезе
Спонтанная мутация, ионизирующая радиация Экспрессия Транслокация Филадельфийская хромосома Постоянная активность Как образуются онкогены? Формирование химерного гена BCR-ABL
Rb1 – белок, ингибирующий вступление клетки в S фазу NF-1 – белок, активирующий ГТФазу DDC – белки, регулирующие межклеточные контакты (кадгерины) APC – белок, прикрепляющийся к β - катенину Гены общего контроля BRCA-1, BRCA-2 – контроль репарации двойных разрывов в ДНК p53 – ядерный фосфопротеин p53 (30 – 70% больных), стимулирует апоптоз р16 – контроль клеточного цикла (80% больных)
Механизмы иммортализации опухолевых клеток: роль теломер
Эпигеномные изменения при опухолевом росте Гипометилирование ДНК (остатков цитозина) → активация онкогенов, хромосомная нестабильность Гиперметилирование ДНК → супрессия антионкогенов ( silencing ) Модификация гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование) Мутации митохондриальной ДНК
Эпигеномная супрессия антионкогенов Переход эухроматина в гетерохроматин
МОЛЕКУЛЯРНАЯ МОДЕЛЬ ЭВОЛЮЦИИ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ НОРМАЛЬНЫЙ ЭПИТЕЛИЙ ЗРЕЛАЯ АДЕНОМА ПОЗДНЯЯ АДЕНОМА КАРЦИНОМА мутация ras гена (в 12 хромосоме) потеря DCC гена (в 18 хромосоме) потеря гена p53 (в 17 хромосоме) РАННЯЯ АДЕНОМА потеря или мутация гена АРС (в 5 хромосоме)
н-р, кишечная непроходимость, дыхательная недостаточность и т. д. Влияние опухоли на организм Местное Системное паранеопластические синдромы ( н-р, кахексия, анемия ); не зависят от локализации опухоли
Системное влияние опухоли на организм (паранеопластические синдромы) Раковая кахексия Изменения в системе крови Эндокринные расстройства : синдром Кушинга, карциноидный синдром, гиперкальциемия Неврологические расстройства (н-р, миастения ) Дерматологические расстройства
Патогенез раковой кахексии Раковая кахексия: Понижение массы тела Мышечная слабость Выраженная утомляемость Анорексия и уменьшение потребления пищи Увеличенное образование цитокинов (ФНО α, ИЛ-1, ИЛ-6) Повышенное потребление опухолью субстратов
Патогенез анемии при опухолевом росте Опухоль Активация иммунной системы Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИФН γ, ИЛ-1,6, ФНО α ) Подавление образования эритропоэтина Прямое подавление эритропоэза Гематофагоцитоз Образование аутоантител Иммунный гемолиз ; аплазия костного мозга Метастазирование в костный мозг Кровопотеря Повреждение эндотелия, активация свертывающей системы Механический гемолиз Дефицит Fe, B 12
Арман Труссо (1801-1867) Синдром Труссо – мигрирующий флеботромбоз как признак рака внутренних органов (1865)
Патогенез гиперкоагуляции и тромбоза при опухолевом росте Опухоль Экспрессия тканевого фактора и ракового прокоагулянта Повышение уровня плазменных прокоагулянтов ( V, VIII, IX, XI ) Повреждение эндотелия Цитокины Повышение тромбогенных свойств Снижение активности антикоагулянтов (протеин С, S, AT-III ) Усиленная экспрессия PAI Активация тромбоцитов; индукция синтеза тканевого фактора моноцитами
Патогенез системных неврологических нарушений при опухолевом росте (Darnell & Posner, 2003)
Кожные паранеопластические синдромы (параонкологические дерматозы) Дерматомиозит (рак бронха, рак молочной железы) Acanthosis nigricans (рак желудка, рак легкого, рак матки)
Пути метастазирования злокачественных опухолей 1. Лимфогенный ( в регионарные лимфоузлы ) 2.Через интерстициальную жидкость ( в соседние органы и ткани ) 3.Гематогенный ( отдаленные метастазы )
Особенности структуры и функции опухолевых сосудов Высокая проницаемость (фенестры, дефекты базальной мембраны) Включение опухолевых клеток в структуру сосудистой стенки Вариабельность диаметра Извитой характер Отсутствие иннервации Отсутствие перицитов
Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез (1) Фактор Роль в ангиогенезе Сосудистый эндотелиальный фактор роста ( VEGF ) Секретируется многими опухолевыми клетками; экспрессия коррелирует с плотностью сосудов Фактор роста фибробластов ( FGF ) Важен для поддержания, а не индукции ангиогенеза ; ингибирование FGF подавляет рост сосудов опухоли Интерлейкин-8 ( IL-8 ) Гиперэкспрессируется в опухолевых клетках; экспрессия коррелирует с васкуляризацией
Фактор Роль в ангиогенезе Гепараназа Разрыхление стромы, высвобождение гепаран-связанного FGF Матриксная металлопротеиназа-2 ( MMP-2 ) Экспрессия усиливается IL-8; деградация матрикса Ангиопоэтин 2 ( Ang2 ) Роль двояка: в отсутствии VEGF – деградация сосуда, в присутствии VEGF - ангиогенез Факторы, влияющие на опухолевый ангиогенез ( 2 )
Метастатический каскад ( стадии гематогенного метастазирования )
Эпителиально-мезенхимальная трансформация: один из механизмов инвазии ТФР- β, фактор роста гепатоцитов
Механизмы формирования органоспецифических метастазов Рак молочной железы → легкое, кость Рак предстательной железы → кость Экспрессия лигандов эндотелием сосудов и взаимодействие с рецепторами на циркулирующих опухолевых клетках (аналогия с воспалением) Избирательный рост (экстравазация происходит во все ткани, но рост – только в немногих)
