Лечебный факультет
2 Полипрагмазия – комбинированная лекарственная терапия в 17-23% случаев комбинированная терапия может быть потенциально опасна; количество нежелательных эффектов возрастает с увеличением числа вводимых препаратов; по данным США от нерациональной терапии ежегодно умирает 160 000 больных
3 Лекарственное средство - лекарственное средство Лекарственное средство – продукт питания Лекарственное средство – биологически активные добавки к пище Лекарственное средство – средства косметики Лекарственное средство – физические факторы (баня, массаж, охлаждение, перегревание и т.д.) Объект взаимодействия лекарственных средств
4 Лекарственные средства, которые склонны вызывать взаимодействие: лекарственные средства, которые активно связываются с белками плазмы крови (аспирин, сульфаниламиды, фенилбутазон); лекарственные средства, стимулирующие (фенитоин, карбамазепин, рифампицин и т.д.) или ингибирующие (аллопуринол, левомицетин, метронидазол и т.д. ) метаболизм других лекарственных веществ в печени; лекарственные средства, изменяющие функцию почек (диуретики и т.д.).
5 Виды взаимодействий лекарственных препаратов Суммация – аддитивный синергизм Э АБ = Э А + Э Б Потенцирование – супрааддитивный синергизм Э АБ > Э А + Э Б Антагонизм Э АБ < Э А + Э Б Обозначение: Э – эффект лекарства
6 Виды взаимодействия лекарственных средств Фармацевтическое взаимодействие Фармакологическое взаимодействие фармакокинетическое фармакодинамическое
7 Фармацевтическое взаимодействие Взаимодействие лекарственных средств друг с другом или с компонентами лекарственной формы (растворители, мазевые основы и т.д.) на этапах изготовления. Наибольшее внимание требуют к себе создаваемые смеси (в шприце или инфузионной системе) медицинским персоналом. Механизм фармацевтического взаимодействия Физико-химическое взаимодействие ( in vitro и in vivo – взаимодействие сорбентов или лекарственных основ с лекарственными средствами) Химическое взаимодействие (тетрациклины взаимодействуют с двух- и трехвалентными металлами и т.д.)
8 Стабильность лекарственных средств в солевом растворе и растворе глюкозы Нестабильные (введение в течение 2-4 часов) Ампициллин (только на растворе глюкозы, в солевом растворе стабилен в течение 12 часов) Эритромицин Стабильны в течение 6-8 часов Бензилпенициллин Дакарбазин Диазепам Фуросемид (используется только в солевом растворе) Тетракозактрин Стабильны в течение 12 часов Флуклоксациллин Окситетрациклин Тетрациклин Фоточувствительные препараты Амфотерицин Дакарбазин Натрия нитропруссид Препараты, которые не следует вводить через 6 часов после приготовления раствора Цефалоридин Колистин
9 Фармакокинетическое взаимодействие Взаимодействие на этапе адсорбции: изменение рН желудочного сока (снижение рН снижает всасывание аспирина, дигоксина, сульфаниламидов); изменение моторики желудка и кишечника (снижение перистальтики усиливает раздражающее действие аспирина, уменьшает активность леводопы; усиление перистальтики повышает всасывание спирта, тетрациклина, сибазона и т.д.); изменение мембранных транспортных систем ЖКТ (неомицин снижает всасывание дигоксина, дифенин уменьшает всасывание фолиевой кислоты).
10 Фармакокинетическое взаимодействие Взаимодействие в процессе распределения в организме: взаимодействие через изменение регионарного кровотока (лекарственные средства, повышающие или понижающие кровоток через органы и ткани, изменяют органный кровоток и распределение лекарств по камерам организма); взаимодействие за счет вытеснения из связи с белками (варфарин, фенитоин и бутамид вытесняют сульфаниламиды, салицилаты, фенилбутазон).
11 Фармакокинетическое взаимодействие Взаимодействие во время метаболизма: индукция метаболизма лекарственного препарата (алкоголь, барбитураты, карбамазепин, фенилбутазон и т.д.); ингибирование метаболизма препарата (левомицетин, циметидин, макролиды, аллопуринол, хинолоны и т.д.).
12 Взаимодействие лекарственных препаратов вследствие индукции метаболизма Препарат-индуктор Препарат-объект Алкоголь Кумариновые антикоагулянты, фенитоин Барбитураты Аминазин, кортикостероиды, кумариновые антикоагулянты, доксициклин, пероральные контрацептивы, фенитоин Карбамазепин Фенитоин Дихлоралфеназон Варфарин Глютеримид Кумариновые антикоагулянты Гризеофульвин Варфарин Орфенадрин Аминазин Фенилбутазон Кортикостероиды Фенитоин Кортикостероиды, кумариновые антикоагулянты, пероральные контрацептивы, бутамид Рифампицин Кумариновые антикоагулянты, пероральные контрацептивы, бутамид
13 Взаимодействие препаратов вследствие ингибирования метаболизма Ингибирование оксидаз со смешанной функцией «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Азапропазон Фенитоин Левомицетин (хлорамфеникол) Фенитоин, бутамид, варфарин Циметидин Диазепам, пропанолол, варфарин Макролиды Теофиллин Изониазид («медленные ацетиляторы») Фенитоин Метронидазол Фенитоин, бутамид, хлорпропамид, S (-) варфарин Хинолоны Теофиллин, варфарин Сульфинпиразон Варфарин
14 Взаимодействие препаратов вследствие ингибирования метаболизма ( продолжение ) Ингибирование специфических метаболизирующих ферментов «Провоцирующий» препарат Фермент Препарат-объект Аллопуринол Ксантиноксидаза Азатиоприн Карбидопа и бенсеразид Дофа-декарбоксилаза L- дофа Дисульфирам Алкоголь-дегидрогеназа Алкоголь Ингибиторы МАО Моноаминоксидаза Аминосодержащие пищевые продукты (см.ниже), фенамин
15 Взаимодействие препаратов вследствие ингибирования метаболизма ( продолжение ) Аминосодержащие продукты, которые могут взаимодействовать с ингибиторами МАО Сыр (зрелый, особенно чеддер; сливки и плавленый сыр безопасны) Мясо и дрожжевые экстракты Некоторые красные вина Несвежие белки (особенно мясо куропаток или домашней птицы; консервированные или замороженные продукты безопасны при употреблении сразу после вскрытия упаковки)
16 Взаимодействие препаратов вследствие изменения выделения одного из них «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Последствие Адсорбенты – активированный уголь, полифепан и т.д. Любые лекарственные средства Снижение биодоступности Диуретики Литий Задержка лития Петлевые диуретики Гентамицин Нефротоксичность Фенилбутазон Ацетогексимид, хлорпропамид Гипогликемия Пробенецид Пенициллин Задержка пенициллина Хинидин Дигоксин Токсичность дигитоксина
17 Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств Прямое фармакодинамическое взаимодействие Антагонизм в одном и том же месте приложения Синергизм в одном и том же месте приложения Суммирование или синергизм сходных действий в разных местах приложения Непрямое фармакодинамическое взаимодействие (усиление или ослабление основного эффекта или токсичности напрямую не связаны друг с другом) Гепатотоксические препараты (гризеофульвин, левомицетин, парацетамол, тетрациклины и т.д.) Нефротоксические средства (аминогликозиды, бутадион, сульфаниламиды, цефалоспорины и т.д.) Ототоксическое действие (аминогликозиды, фуросемид, этакриновая кислота и т.д.) Ульцерогенное действие (глюкокортикостероиды, индометацин, аспирин и т.д.)
18 Фармакодинамические взаимодействия препаратов: прямое взаимодействие «Провоцирующий» препарат Препарат - объект Результат Аминогликозиды, хинидин, хинин Деполяризующие мышечные релаксанты расслабления скелетной мускулатуры Препараты центрального действия Препараты центрального действия действия Антагонисты -адренорецепторов Верапамил Аритмия, асистолия, сердечная недостаточность Физостигмин Трициклические антидепрессанты Устранение антихолинергического действия
19 Фармакодинамические взаимодействия препаратов: прямое взаимодействие «Провоцирующий» препарат Препарат - объект Результат Налоксон Опиатные анальгетики Устранение действия опиатов Витамин К 1 Кумариновые антикоагулянты антикоагулянтного эффекта Анаболические стероиды, клофибрат, кортикостероиды, эстрогены, тетрациклины Варфарин антикоагулянтного эффекта
20 Фармакодинамические взаимодействия препаратов: непрямое взаимодействие «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Результат Класс 1 антиаритмические препараты и амиодарон Класс 1 антиаритмическе препараты и амиодарон риска сердечной аритмии Препараты, воздействующие на адгезивность тромбоцитов Антикоагулянты Нарушение гемостаза Препараты, вызывающие желудочно-кишечные изменения Антикоагулянты риска кровотечения Препараты, вызывающие фибринолиз Антикоагулянты Нарушение гемостаза
21 Фармакодинамические взаимодействия препаратов: непрямое взаимодействие (продолжение) «Провоцирующий» препарат Препарат-объект Результат Препараты, вызывающие потерю калия Сердечные гликозиды Антиаритмические препараты Производные сульфанилмочевины действия риска аритмий действия Препараты, вызывающие гиперкалиемию Сердечные гликозиды действия (например, соли кальция, витамин D ) Препараты, вызывающие задержку жидкости Диуретики действия Сосудорасширяющие средства Антагонисты -адренорецепторов контроля гипертензии или стенокардии
22 Клинически важные взаимодействия лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Литий Диуретики Местные анестетики Адреналин Меркаптопурин Аллопуринол Петидин, пептидин, пищевые амины Ингибиторы МАО Пенициллин Пробенецид Сердечные гликозиды Гипокалиемия (диуретики, слабительные средства, кортикостероиды, амфотерицин В), гипокалиемия (соли кальция, витамин D ), хинидин, спиронолактон, верапамил, амиодарон
23 Клинически важные взаимодействия лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается (продолжение) Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Фенитоин Азапропазон, левомицетин (хлорамфеникол), кумариновые антикоагулянты, тетурам, изониазид, фенилбутазон Хлорпропамид Антагонисты -адренорецепторов, фенилбутазон Цефалоридин Этакриновая кислота, фуросемид Цефокситин Пробенецид Теофиллин Макролиды, хинолоны L -дофа Ингибиторы дофадекарбоксилазы (бенсеразид, карбидопа)
24 Клинически важные взаимодействия лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается (продолжение) Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Азатиоприн Аллопуринол Алкоголь Тетурам, метронидазол Амфетамины Ингибиторы МАО Ацетогексимид Антагонисты -адренорецепторов, фенилбутазон Бутамид Левомицетин (хлорамфеникол), клофибрат, кумариновые антикоагулянты, фенилбутазон, салицилаты, сульфаниламиды
25 Клинически важные взаимодействия лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта уменьшается Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Аминазин Барбитураты, орфенадин Антихолинергические препараты Ингибиторы холинэстеразы, агонисты холинорецепторов Бетанидин Трициклические антидепрессанты Бутамид Рифампицин Гидрокортизон Барбитураты, фенилбутазон, фенитоин Гуанетидин, дебрисохин, клофелин, метилдофа Трициклические антидепрессанты Кумариновые антикоагулянты Алкоголь, барбитураты, карбамазепин, холестирамин, дихлоралфеназон, глютеримид, гризеофульвин, гидрокортизон, нортриптилин, фенитоин, рифампицин, витамин К Опиаты Налоксон Пероральные контрацептивы Барбитураты, карбамазепин, фенитоин, римфампицин
26 Клинически важные взаимодействия лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается (продолжение) Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Гентамицин Этакриновая кислота, фуросемид Гипогликемические препараты Антагонисты -адренорецепторов Кумариновые антикоагулянты Амиодарон, анаболические стероиды, хлоралгидрат, левомицетин (хлорамфеникол), циметидин. Клофибрат, дипиридамол, тетурам, D- тироксин, индометацин, кетоконазол, мефенасифенбутазон, метронидазол, неомицин, оксифенбутазон, хинолоны, салицилаты, сульфинпиразон, тетрациклины
27 Клинически важные взаимодействия лекарственных препаратов: взаимодействия, при которых действие препарата-объекта усиливается, снижается или непредсказуемо (?) Препарат-объект «Провоцирующий» препарат Усиление действия ингибиторов АХЭ Калийсодержащие диуретики Усиление действия алкоголя Препараты центрального действия Усиление действия антагонистов -адренорецепторов Верапамил Усиление действия барбитуратов Фенитоин Усиление активности п репаратов центрального действия Препараты центрального действия Усиление активности антиаритмических средств 1 класса и амиодарона Антиаритмические средства 1 класса и амиодарон Ослабление действия салицилатов Сульфинпиразон ? антагонисты -адренорецепторов Вазодилататоры
28 Рекомендации для избежания лекарственных взаимодействий. Используйте готовые комбинированные лекарственные средства или официально рекомендованные смеси. При создании новых смесей внимательно читайте инструкции производителей лекарственных средств. Помните, что при смешивании лекарственных средств в шприце или инфузионной системе отсутствие видимых изменений (помутнение, осадок, изменение цвета или температуры) не гарантирует отсутствие фармацевтических взаимодействий. В случае необходимости вводите препараты в разные вены. Если возникают сомнения, посмотрите справочную литературу: Регистр лекарственных средств России : Взаимодействие лекарств - РЛС Энциклопедия лекарств - РЛС
29 Доказательная медицина ( evidence based medicine) – это раздел медицины, основанный на доказательствах, предполагающий поиск, сравнение, обобщение и широкое распространение полученных доказательств для использования в интересах больных ( Evidence Based Medicine Working Group, 1993) Принципы доказательной медицины: - достоверность - обобщаемость
30 С момента возникновения научной медицины прошло 2,5 тыс. лет ( Гиппократ) В разных странах произошло формирование методов доказательств (начиная от мнения специалиста до формирования национальных стандартов) Глобализация процессов в формировании критериев оценки эффективности лекарственных средств и методов их производства ( GLP, GCP, GSP, GMP и т.д.)
31 Уровни достоверности эффективности лекарственных средств А. Высокая достоверность Основана на заключениях систематических обзоров. Систематический обзор получают путем системного поиска данных из всех опубликованных клинических испытаний, критической оценки их качества и обобщения методом мета-анализа В. Умеренная достоверность Основана на результатах по меньшей мере нескольких независимых рандомизированных контролируемых клинических испытаний С. Ограниченная достоверность Основана на результатах по меньшей мере одного клинического испытания, не удовлетворяющего критериям качества, например, без рандомизации D. Неопределенная достоверность Утверждение основано на мнении экспертов; клинические исследования отсутствуют
32 « Золотым стандартом » клинического испытания признано рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование
33 Ключевые процессы, обеспечивающие успешное проведение рандомизированных контролируемых испытаний Соответствие плана (дизайна) цели исследования Четкие критерии включения/не включения Выборка, хорошо отражающая свойства популяции Достаточная выборка Точная установка границ исследования Статистический анализ Публикация результатов в рецензируемых источниках
34 Требования GCP к методическому уровню и ходу рандомизированных контролируемых исследований Контрольная группа Рандомизация «Слепота» Структура исследования Определение клинического фенотипа (критерии включения/не включения в исследование) Границы исследования (жесткие, мягкие)
35 Контрольная группа Плацебо-контроль Контроль другими методами лечения (например, лечение разными лекарственными препаратами сравнения) Контроль с отсутствием лечения (когда нельзя применять плацебо) Параллельный контроль (при исследовании в разных дозах) Исторический контроль (используют проведенное в прошлом большое широкомасштабное исследование)
36 Методы рандомизации Простая (разделение больных на группы с помощью датчиков (таблиц) случайных чисел; недостаток – формируются группы различные по численности больных) Последовательность номеров (присваивается номер, является случайным из таблицы случайных чисел; равные группы к концу процедуры рандомизации) Адаптивная (поддерживает равное число пациентов в группе) Блочная (рандомизация групп больных) Стратификация на группы (равномерное распределение по группам наиболее значимых показателей) Метод «игра на лидера» Метод «однорукий бандит» Мультицентровая
37 «Слепота» Открытая Одиночный слепой Двойной слепой Тройной слепой
38 Определение клинического фенотипа Рандомизированные контролируемые испытания проводятся на основании четких критериев включения/не включения в исследование на пациентах, однородных по возрасту, полу, сопутствующей патологии и т.д.
39 Конечная цель лечения (границы исследования) излечение, предотвращение рецидива, снижение нетрудоспособности, предотвращение последствий и осложнений, облегчение симптомов и т.д. (исходы заболеваний по приказу МЗ РФ №303) Улучшение качества жизни пациентов (данные критерии считаются наиболее клинически значимыми конечными результатами) Показатели экономического характера (коэффициенты затрат и эффективности и т.д.)
40 Промежуточный исход (суррогатный исход, суррогатная конечная точка) это «относительно легко измеряемый параметр, предсказывающий редкий или отдаленный исход токсического фактора (например, загрязняющий агент), терапевтического вмешательства (например, лекарственный препарат, хирургическая процедура, совет), но не являющийся сам по себе прямым показателем клинической пользы или вреда» (требуются обязательные доказательства клинической значимости промежуточных точек)
41 Крупномасштабные рандомизированные контролируемые исследования эффективности новых лекарственных средств (мультицентровые исследования) План мультицентрового исследования включает на основе клинической гипотезы: Цель исследования Единый протокол исследования Выборку из нескольких тысяч пациентов во всех точках мира Наблюдение за выбывшими из исследования больными Электронную карту с круглосуточной технической поддержкой Аудит центров, проводящих исследования Преимущества: Сокращение сроков сбора необходимого объема информации Число пациентов возрастает не пропорционально P.S. Некоторые авторы приравнивают результаты подобных исследований к мета-анализу
42 Систематические обзоры Совокупность результатов всех рандомизированных контролируемых исследований нового препарата позволяет провести адекватные обобщения научных результатов Этапы обобщения результатов рандомизированных контролируемых исследований: Выявление всех надежных источников Оценка каждой статьи по установленным критериям ( GCP : рандомизация, слепота и т.д.) Объединение количественных результатов многих исследований (с учетом числа наблюдений) С помощью статистических методов выводится объединенный результат (мета-анализ) (проводят, как правило, крупные международные или национальные центры доказательной медицины, объединенные международной организацией «Кокрановское Сотрудничество»)
43 Разновидности мета-анализа Кумулятивный мета-анализ позволяет построить кумулятивную кривую накопления оценок при появлении новых данных Проспективный мета-анализ попытка разработки мета-анализа планируемых испытаний Проспективно-ретроспективный мета-анализ объединение новых результатов с ранее опубликованными Мета-анализ индивидуальных данных основан на изучении результатов лечения отдельных больных (ограничен изучением основных заболеваний, лечение которых требует крупномасштабных капиталовложений)
44 Фармакоэкономика медицинская наука, определяющая возможность эффективного использования ресурсов и средств в здравоохранении. Учитывает прежде всего соотношение между затратами на лечение лекарственным средством и его эффективностью. Основным инструментом является фармакоэкономический анализ – комплексный клинико-экономический анализ результатов использования медицинских вмешательств.
45 Фармакоэпидемиология наука, изучающая эффективность, безопасность и использование лекарственных средств в реальных условиях на уровне популяции или больших групп людей, способствуя при этом рациональному и приемлемому, с точки зрения соотношения «стоимость/эффективность», применению наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств.
46 Формулярная система система управления лекарственным обеспечением, строго регламентирующая применение лекарственных средств с целью оптимизации фармакотерапии наиболее распространенных заболеваний и снижения финансовых затрат на ее применение с использованием принципов доказательной медицины, фармакоэкономического анализа и фармакоэпидемиологии
47 Фармакотерапевтические стандарты схемы лечения определенных заболеваний и синдромов, разработанные и утвержденные главными и ведущими специалистами с целью достижения максимального терапевтического эффекта с наименьшими финансовыми затратами
48 GLP, GCP, GSP, GMP Фармакоэкономика и фармакоэпидемиология Формулярная система Фармакотерапевтические стандарты Уровни достоверности: А, В, С, D
49 Информационные ресурсы Кокрановская электронная библиотека Кокрановская база данных систематических обзоров содержит завершенные обзоры и протоколы готовящихся обзоров Кокрановский регистр контролируемых испытаний представляет собой библиографическую базу данных всех выявленных публикаций контролируемых испытаний Реферативная база данных обзоров по эффективности медицинских вмешательств содержит структурированные рефераты тех систематических обзоров, которые прошли критическую оценку сотрудниками Йоркского Центра по составлению и распространению обзоров (Великобритания) либо сотрудниками журналов “American College of Physicians’ Journal Club” и “Evidence-Based Medicine” Кокрановская база данных по методологии обзоров представляет собой библиографию статей, посвященным методам синтеза и анализа результатов клинических исследований Официальный сайт Российского отделения Кокрановского сотрудничества http://www.cochrane.ru
50 Информационные ресурсы WWW сервер Московского центра доказательной медицины и фармакотерапии Методические материалы и публикации по доказательной медицине Практические рекомендации по терапии (подготовленные на основании систематических обзоров с использованием методов доказательной медицины) Ссылки на Internet- ресурсы доказательной медицины http://evbmed.fbm.msu.ru
