Доцент Г.А.Осадченко
Первичное опухолевое заболевание костного мозга, характеризующееся злокачественной, неконтролируемой пролиферацией гемопоэтических клеток на ранних стадиях созревания с угнетением нормальных ростков гемопоэза Острый и хронический лейкоз
Normal Hematopoiesis Нормальное кроветворение
Острый лимфобластный лейкоз ОЛЛ (75%) Острый нелимфобластный лейкоз (ОнЛЛ) 25% Заболеваемость ОЛЛ – 2,5-5 случаев на 100 тыс. детского населения Наиболее высокая заболеваемость в 2-4 года («младенческий пик») и в 11-12 лет; Мальчики болеют чаще в 1,5 раза, чем девочки
Не установлена ! Известно, что лейкозы возникают вследствие мутации (повреждения) генетического аппарата кроветворной клетки. Новый, аномальный («химерный) ген TEL / AML формируется внутриутробно. Нарушается процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза
Ионизирующая радиация – «радиационные лейкозы» Контакты родителей (на работе) с красками, хлорированными растворителями, бензолом, ядохимикатами В период беременности контакт матери с химическими веществами (на работе в прачечной, магазинах парфюмерии, хим.чистках и др.) Прием некоторых токсических лекарственных препаратов (циклофосфан); Вирусные факторы - ретровирусы (Т-клеточные лейкозы), герпес- вирус Эпштейна-Бар (лимфома Беркетта) Внутриутробное облучение при рентгенологическом обследовании беременной матери
Иммунологические факторы – врожденные и приобретенные иммунодефициты Генетические и наследственные факторы, хромосомные аномалии : а) лейкозы у однояйцовых близнецов (риск 25%) б) доминантный тип наследования ОЛ в семьях с высокой частотой заболевания в) синдром Дауна (риск ОЛ увеличен в 50 раз), синдром Кляйнфельтера и др. г) транслокации: t (12;21), t (4;11), t (1;19), t (9;22) Гипопластические состояния: анемия Фанкони, Блекфена-Дайемонда
Онковирусы Эндо- и экзоканцерогены Облучение Мутация клеток-предшественниц кроветворной или лимфатической ткани Нарушение пролиферации клеток (доброкачественный опухолевый рост) Вторичные мутации Нарушение пролиферации и дифференцировки (злокачественный опухолевый рост) Накопление массы опухолевых клеток Гиперпластический синдром Угнетение нормального Кроветворения и иммунитета Анемический, геморрагический, иммунодефицитный синдромы
I.Морфологическая классификация ОЛЛ ( FAB ) L1 – лимфобласты небольших размеров с гомогенным ядерным хроматином, без ядрышек, небольшим количеством цитоплазмы; Прогноз – более благоприятный! L2 – большие лимфобласты, гетерогенные, с неправильной мембраной ядра, четким ядрышком, большим количеством цитоплазмы ; Прогноз – менее благоприятный! L3 – лимфобласты большие, размеры их не варьируют, выраженная базофилия цитоплазмы с характерной вакуолизацией ее Прогноз – очень плохой!
ОЛЛ В-линии ( CD79 α или CD22 или CD19 ) В I – Про-В-ОЛЛ – чаще у новорожденных В II – Ранний пре-В ОЛЛ ( common ) - благоприятный В III – Пре-В-ОЛЛ В IV –Зрелый В ОЛЛ – самый агрессивный ОЛЛ Т-линии ( экспрессия CD3 ) – у 15% больных Т I – Про Т-ОЛЛ Т II – Пре Т-ОЛЛ Т III – Кортикальный ОЛЛ Т IV – Зрелый Т-ОЛЛ
1. Первично-активная стадия: Начальный период Период выраженных клинико-гематологических проявлений Терминальный период 2. Период ремиссии: Частичная ремиссия Клиническая ремиссия Полная (клинико-гематологическая) ремиссия 3. Период рецидива 1, 2, 3 и т.д. Нейролейкоз
Острое начало заболевания (у 1\2 больных) «Маски ОЛ» : грипп, ангина, ревматизм, остеомиелит, сепсис, ревматоидный артрит, туберкулез и др. Диагноз устанавливается не ранее 2-3х недель после появления первых симптомов. У 10% больных заболевание может начинаться с геморрагического синдрома DDS : «тромбоцитопеническая пурпура», «апластическая анемия», «вит.В 12 - дефицитная анемия» и др. Медленное начало Заболевание выявляется при случайном исследовании периферической крови через 4-6 недель
Анемический синдром Пролиферативный или гиперпластический синдром Геморрагический синдром Костно-суставной синдром Интоксикационный синдром Синдром иммунодефицита Поражение нервной системы (нейролейкоз) Поражение внутренних органов: органов пищеварения, почек, легких, сердца, половых желез Поражение глаз, кожи и слизистых
Общий анализ крови: - синдром панцитопении (нормохромная гипорегенераторная анемия, лейкопения, тромбоцитопения; - «лейкемическое зияние»; - наличие бластных клеток Трепанобиопсия костного мозга – наличие бластных клеток более 30% Цитохимическое исследование бластных клеток: при ОЛЛ – гликоген в гранулах (+), р-ция на МПО (-); при ОМЛ – гликоген диффузно (+), р-ция на МПО (+), липиды (+) Морфологическая характеристика бластных клеток: L 1, L 2, L 3 Миелограмма : наличие бластных клеток более 30%
Иммунологическое исследование (иммунофенотип): - ОЛЛ В - клеточные (В I, BII, BIII, BIV ): экспрессия в цитоплазме СД 79, СД 19, СД22 - ОЛЛ Т – клеточные ( TI, TII, TIII, TIV ): экспрессия в цитоплазме СД3, СД2, СД7 Исследование спиномозговой жидкости Дополнительные методы диагностики : УЗИ и КТ органов брюшной полости, грудной клетки, головного мозга Биохимические показатели функции почек, печени, уровень мочевой кислоты, ионограмма, ЛДГ и др. Цитогенетическое исследование – нарушения кариотипа (транслокации, филадельфийская хромосома – Ph -хромосома) Пункционная биопсия экстрамедуллярных очагов
Фактор риска Благоприятный Неблагоприятный Возраст Старше 1 г и младше 9 лет 1-й год жизни и старше 9 лет Лейкоцитоз при диагностике ОЛЛ < 50х10 9 > 50х10 9 Количество хромосом в бластах Более 50 (гиперплоидный) < 45, особенно 24-38 Цитогенетика Трисомии 4 и 10 t(4 ; 11), t(9 ; 22), t(1 ; 19) Иммунофенотип В-предшественники Т-предшественники Ответ на 8 день лечения Нет бластов в крови Есть бласты в крови
Лечение ОЛ проводится согласно разработанным программам терапии (в основе программа BFM -90), включающим: Интенсивную полихимиотерапию цитостатиками в течение 6 мес. и поддерживающую терапию в течение 2-х лет Общая длительность лечения – 104 недели Периоды лечения: Индукция ремиссии Консолидация ремиссии Профилактика нейролейкоза Поддерживающая и противорецидивная терапия Лечение проводится с учетом прогностических факторов риска !
1) Антиметаболиты : метатрексат, 6 меркаптопурин, цитозар) – блокируют S -фазу клеточного цикла (удвоение ДНК) 2) Алкилирующие соединения : циклофосфан – снижает синтез РНК (действует на все фазы митотического цикла) 3) Алкалоид растительного происхождения – винкристин. Действует на все фазы клеточного цикла 4) Ферментный препарат : L -аспарагиназа ( G 1 – S период) 5) Противоопухолевые антибиотики : рубомицин, доксорубомицин – подавляют разные фазы цикла 6) Глюкокортикостероиды: преднизолон, дексаметазон (цитолитическое действие на лейкозные клетки)
DNR 45 mg/mІ VCR 1,5 mg/mІ DEXA 6 mg/mІ ASP 10 KU/mІ ЛП КМ 15 22 29 36 1 8 Более 10% бластов в к.м. дни 43 Острые лимфобластные лейкозы у детей Протокол МБ 91 стандартный риск, индукция НИИ детской гематологии
недели 7 13 15 21 29 23 31 MTX 30 mg/mІ VCR 1,5 mg/mІ DEXA 6 mg/mІ 6-MP 50 mg/mІ ASP 10 KU/mІ ЛП Острые лимфобластные лейкозы у детей Протокол МБ 91, консолидация НИИ детской гематологии
Острые лимфобластные лейкозы у детей Протокол MB 91, высокий риск консолидация недели 7 13 15 21 29 23 31 MTX 30 mg/mІ VCR 1,5 mg/mІ DEXA 6 mg/mІ 6-MP 50 mg/mІ L-ASP 10 KU/mІ ЛП DNR 30 mg/mІ cran.irrad. НИИ детской гематологии
Специфические: Винкристин – нейротоксичность Рубомицин – кардиотоксичность Аспарагиназа – аллергичесике реакции Циклофосфан – токсический гепатит, геморрагический цистит Неспецифические осложнения – «цитостатическая болезнь» (угнетение нормального кроветворения, токсическое поражение почек, печени, нервной системы, др.)
Сан.эпид.режим в отделении, уход за кожей, слизистыми у у больного, уход за катетером и др. Заместительная терапия препаратами крови (эритромасса, свежезамороженная плазма, тромбоконцентрат) Профилактика и лечение инфекционных осложнений : антибиотики, сульфаниламиды, противовирусные, противогрибковые препараты Симптоматическая терапия : противорвотные, гепатопротекторы, аллопуринол, и др. Стимуляторы гемопоэза: рекомбинантный эритропоэтин, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы и др. Инфузионная терапия : V = 2- 3- 4 л\м 2 (физ.р-р, 5% глюкоза, бикарбонат натрия)
Отсутствие клинических симптомов острого лейкоза Показатели миелограммы: Бластных клеток менее 5%; Сумма бластов с лимфоцитами менее 20%; Нормальная морфология и соотношение эритроцитарного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков Нормализация клиники, показателей периферической крови и миелограммы д.б. не менее 1 месяца ! Нормализация гемограммы: Отсутствие бластов в периферической крови; Hb не ниже 100 г\л; лейкоцитов – не менее 1,5 х10 9 ; тромбоцитов не менее 100 х10 9
Аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток вместо костного мозга ( CD34+) - пуповинная кровь, костный мозг - родственная (д.б. совместимость по 5 а\генам HLA - не родственная (д.б. совместимость по 10 а\генам HLA Проблемы: Не более 15-25% пациентов имеют гистосовместимых родственников ! Для 20-25% - нельзя найти донора в международном регистре (т.к. население в РФ характеризуется гетерогенным составом) Длительный поиск донора! Высокая стоимость ТКМ
Полная ремиссия в течение 5 лет – ВЫЗДОРОВЛЕНИЕ! При ОЛЛ у детей – 50-70% При ОМЛ – 15-30% Если первая ремиссия продолжается у девочек 2 года, а у мальчиков 3 года – можно прекратить лечение!
Опухоль кроветворной системы, исходящая из клеток-предшественниц миелопоэза, основной морфологический субстрат которой составляют зрелые гранулоциты
Взрослый тип ХМЛ характеризуется постепенным началом, отмечается астено-вегетативный синдром, м.б.снижение массы тела, боли в левом подреберье. У 54% больных - выраженная спленомегалия при умеренной лимфоаденопатии. У 20% больных – м.б. гепатоспленомегалия М.б. диагностирован случайно, при проф.осмотрах! Различают 3 фазы течения ХМЛ : а) хроническая (длится около 3х лет) б) акселерации (1-1,5 года) – развернутая клиника в) финальная - по типу острого бластного криза с геморрагическим синдромом и интоксикацией, генерализованной лимфоаденопатией Ювенильный тип ХМЛ наблюдается у детей до 2-3 лет и клинически напоминает острый лейкоз
Общий анализ крови: Гиперлейкоцитоз более 100х10 9 Отсутствует лейкемическое зияние, характерно наличие молодых клеток нейтрофильного ряда (промиелоциты, миелоциты, палочкоядерные, др.) Лимфопения, базофильно-эозинофильная диссоциация М.б. тромбоцитоз, анемия легкой степени Цитогенетика: Ph (+) хромосома ( t (9;22) – характерно для «взрослого» типа ХМЛ Миелограмма: повышенная клеточность, соотношение лейкоцитарных и эритроидных элементов крови м.б. 10 :1 Повышенный уровень HbF (30-70%) – характерно для ювенильного типа ХМЛ
Полихимиотерапия : гидроксимочевина («Гидреа») и миелосан – торможение синтеза ДНК. 5-летняя безрецидивная выживаемость (у взрослых) – 4-5 % Современная терапия ХМЛ – иматиниб («Гливек»). Механизм действия – связывается с молекулой BCR-ABL, блокируя ее функции (снижает активность тирозинкиназы), в результате прекращается стимуляция опухолевого роста ! Препараты интерферона (Интрон α ) – а) антипролиферативное действие на опухолевые клетки б) иммуномодулятор; в) улучшается дифференцировка гемопоэтических клеток Выживаемость – 10-15%
