Ст.н.с., доцент кафедры онкологии к.м.н. Семиглазова Т.Ю. 85 лет НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова СЗГМУ им. И.И.Мечникова
Абу-Али ибн-Сина Авицена (980-1037г.г.) Гиппократ (460-377 г.г. до н.э.) Клавдий Гален (130-200 г.г.) Парацельс (1493-1541 г.г.) « Не зная прошлого, невозможно понять подлинный смысл настоящего и цели будущего». М. Горький
«Химиотерапия» - лечение системных паразитарных заболеваний химическими веществами. Идея систематического скрининга химических веществ. Формулирование методологии исследования химиотерапевтических агентов на соответствующих моделях.
«…Ученые начали понимать механизм действия терапевтических веществ…». «Я надеюсь также, что, если эти направления будут систематически развиваться, вскоре нам станет легче, чем до сих пор, разрабатывать рациональные пути синтеза лекарств». Пауль Эрлих, 1908 год :
1500 18 96 1930 1940 1950 1990 2000 201 1 1960 1970 1980 Хирургическое лечение Гормональные манипуляции Лучевая терапия Химиотерапия : имбихин (на основе иприта) 5- фторурацил, метотрексат цисплатин таксаны : таксотер, таксол гемцитабин, капецитабин Таргетная терапия Гормонотерапия иксабепилон винорельбин Трастузумаб и … липосомальный доксорубицин антрациклины
Адаптировано Bergers G, et al. Nat Rev Cancer 2002;3:401–10 Опухоль в преинвазивной стадии (1–2 мм ) лишена сосудов находится в состоянии покоя Злокачественная опухоль кровоснабжается сосудами способна к метастазированию «Запуск» ангиогенеза в результате гиперэкспрессии проангиогенных факторов, таких как VEGF VEGF - фактор роста эндотелия сосудов
Гибель наибольшего числа опухолевых клеток при приемлемом уровне токсичности. Малая избирательность действия цитостатиков обусловливает повреждение и нормальных клеток ЖКТ, кроветворения … Интервалы в 3-4 недели обеспечивают полную регенерацию повреждённых нормальных тканей.
В клиническую практику вошло более 100 противоопухолевых средств. Не существует универсального средства, эффективного при всех злокачественных новообразованиях. Спектр действия цитостатиков ограничивается несколькими опухолями.
Группа Препараты Механизм действия Алкилирующие агенты Мелфалан, циклофосфан, хлорбутин, имифос, нитрозометилмочевина, тиотепа, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин Образованием прочных ковалентных связей с цепочкой ДНК путем реакции алкилирования. Антиметаболиты Метотрексат, меркаптопурин, фторпиримидины, гемцитабин Блокирование естественных метаболических процессов в клетке. Антибиотики Дактиномицин, блеомицин, даунорубицин, доксорубицин, митомицин С Подавляют синтез нуклеиновых кислот. Препараты растительного происхождения Винкаалколоиды, таксаны, иринотекан, подофилотоксины Связывание белка тубулина …
Чувствительность к химиотерапии Злокачественные опухоли Возможно излечение с помощью химиотерапии Хориокарцинома матки, герминогенные опухоли, острый лимфобластный лейкоз у детей, лимфома Ходжкина, опухоль Беркитта Химиотерапия даёт высокую частоту регрессии, продление жизни и в 10% полное излечение Острые лейкозы, миеломная болезнь, саркома Юинга, рак яичников, рак тела матки, неходжкинские лимфомы Достигается регресс опухоли у 20-50% больных, редко продление жизни РМЖ, МРЛ, КРР, остеогенные и мягкотканные саркомы Малочувствительные к химиотерапии опухоли Рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, рак влагалища, РШМ Н.И. Переводчикова
Увеличить продолжительность жизни больных. Добиться регресса опухолевых изменений. Облегчить основные симптомы заболевания.
Выбор оптимальной дозы, режима и способа применения препарата, обеспечивающий лечебный эффект без необратимых побочных эффектов. Подбор препарата соответственно спектру его противоопухолевого действия. Учёт факторов, требующих коррекции доз и режимов во избежание тяжёлых осложнений химиотерапии. ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ
Морфологическая верификация. Условия для диагностики и лечения побочных эффектов противоопухолевого препарата. Важнейшие условия для проведения химиотерапии :
Рост и вес пациента. Гематологические показатели. Биохимические показатели. Схема химиотерапии, дозировка препаратов. Путь и длительность введения препаратов. Последовательность введения препаратов в схеме. Количество и тип растворителя. Частота введения препаратов и длительность цикла. С опутствующая терапия (гидратация, премедикация..).
Доза определяется из расчёта площади поверхности тела пациента ( m 2 ). S= вес х рост 3600 Для карбоплатина методом определения дозы является AUC (4-7): ( формула Кальверта ). Доза карбоплатина = AUC х ( клиренс креатинина+25 ) Клиренс креатинина = К х (140-возраст) х (вес в кг) креатинин сыворотки крови
Опухоли со значительной фракцией роста более чувствительны к цитостатикам. Эффективность химиотерапии обратно пропорциональна массе опухоли, при которой начинают лечение. Имеется разница в чувствительности первичной опухоли и метастазов к противоопухолевым препаратам.
Per os Болюсно ( струйно ) Внутривенно капельно (30 минут – 4-6 часов) Длительные инфузии (24 часа – 120 часов) Время инфузии влияет на механизм действия препарата, концентрацию, фармакодинамические показатели, токсичность и эффективность.
Объективный ответ Время до прогрессирования процесса Общая выживаемость Качество жизни пациентов
Опухоли оцениваются: - измеряемые (≥20 мм при стандартной КТ; ≥ 10 мм при спиральной КТ); - неизмеряемые (меньше указанных выше размеров). Сумма наибольших диаметров до лечения рассматривается как базовый размер и сравнивается с таковой после лечения. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ОЦЕНКА ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ (ПО RECIST )
ПОЛНЫЙ РЕГРЕСС ИСЧЕЗНОВЕНИЕ ВСЕХ ОЧАГОВ ПОРАЖЕНИЯ НА СРОК НЕ МЕНЕЕ 4 НЕДЕЛЬ ЧАСТИЧНЫЙ РЕГРЕСС УМЕНЬШЕНИЕ СУММЫ ВСЕХ ОПУХОЛЕВЫХ ОЧАГОВ НА 30% И БОЛЕЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ УВЕЛИЧЕНИЕ НА 20% НАИМЕНЬШЕЙ СУММЫ ИМЕЮЩИХСЯ ОЧАГОВ ПОРАЖЕНИЯ ИЛИ ПОЯВЛЕНИЕ НОВЫХ ОЧАГОВ СТАБИЛИЗАЦИЯ НЕТ УМЕНЬШЕНИЯ, ДОСТАТОЧНОГО ДЛЯ ОЦЕНКИ, КАК ЧАСТИЧНЫЙ РЕГРЕСС ИЛИ УВЕЛИЧЕНИЯ, КОТОРОЕ МОЖНО ОЦЕНИТЬ КАК ПРОГРЕССИРОВАНИЕ
Изменение общего статуса больного (статус больного оценивается до начала лечения, в процессе и после его окончания по ECOG, шкале Карновского ). Уменьшение или исчезновение болей: 0 - нет симптомов, 1 - умеренные симптомы, 2 - средней выраженности, 3 - тяжёлые, 4 - особенно тяжёлые, угрожающие жизни. Изменение массы тела.
Изменение общего статуса больного (статус больного оценивается до начала лечения, в процессе и после его окончания по ECOG, шкале Карновского ). Уменьшение или исчезновение болей: 0 - нет симптомов, 1 - умеренные симптомы, 2 - средней выраженности, 3 - тяжёлые, 4 - особенно тяжёлые, угрожающие жизни. Изменение массы тела.
Особое значение придаётся оценке качества жизни больных ( QL ) в процессе лекарственного лечения онкологических больных.
Интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии. Степень удовлетворения человеческих потребностей. Bowling A, 1996; Spilker B, Cella D.F. 1996; M.J. Staquet 1998; Новик А.А., Ионова Т.И., 1999
ВАЖНЕЙШИЕ АСПЕКТЫ ЖИЗНИ ЧЕЛОВЕКА, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗДОРОВЬЕМ Физическое благополучие
Физическое благополучие Социальное благополучие ВАЖНЕЙШИЕ АСПЕКТЫ ЖИЗНИ ЧЕЛОВЕКА, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗДОРОВЬЕМ
Физическое благополучие Социальное благополучие Психологическое благополучие ВАЖНЕЙШИЕ АСПЕКТЫ ЖИЗНИ ЧЕЛОВЕКА, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ЗДОРОВЬЕМ
Физическое благополучие Социальное благополучие Духовное благополучие Психологическое благополучие ВАЖНЕЙШИЕ АСПЕКТЫ ЖИЗНИ ЧЕЛОВЕКА, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗДОРОВЬЕМ
РАННИЕ СТАДИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ Физическое благополучие Духовное благополучие Психологическое благополучие Социальное благополучие
Психологическое благополучие Социальное благополучие Духовное благополучие Физическое благополучие ПОЗДНИЕ СТАДИИ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ
Качество жизни является главной целью лечения пациентов при заболеваниях, не ограничивающих продолжительность жизни. Качество жизни является дополнительной целью лечения пациентов при заболеваниях, ограничивающих продолжительность жизни (главной целью в этой группе является увеличение продолжительности жизни). КАЧЕСТВО ЖИЗНИ является единственной целью лечения пациентов в инкурабельной стадии заболевания. А.А. Новик, Т.И. Ионова, 2002
Mapi Research TRUST www.mapi-trust.org International Society for Quality of Life Research www.isoqol.org Российский Межнациональный центр исследования качества жизни www.quality-life.ru/ocentre.php
Многомерность (информация об основных сферах жизнедеятельности человека) КОНЦЕПЦИЯ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ Изменяемость во времени (мониторинг за состоянием больного для коррекции лечения) Участие больного в оценке своего состояния
НАДЕЖНОСТЬ (точность измерения) ТРЕБОВАНИЯ ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ОПРОСНИКАМ ВАЛИДНОСТЬ (достоверность) ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ
В 70-е годы разработаны : - Индекс благополучия ( Quality of Well-Being Index, QWB); - Профиль влияния заболевания ( Sickness Impact Profile, SIP). В 80-е годы : - Ноттингемский профиль здоровья ( Nottingham Н ealth Profile, NHP); - Индекс качества жизни ( Quality of Life Index, QLI). В 90-е годы : - Европейской группы качества жизни ( EuroQoL ); - Общий опросник здоровья ( SF-36).
Индекс функционирования при раке ( Functional Living Index Cancer, FLIC). Опросник оценки трудностей при раке ( Cancer Inventory of Problem Situations, CIPS). Система оценки реабилитации ( Rehabilitation Evaluation System, CARES). Опросник Европейской организации исследования и лечения рака ( EORTC QLQ-C30). Опросник оценки функций в онкологии ( FACT-G).
Шкала оценки симптомов Эдмонтона ( Edmonton Symptom Assessment Scale, ESAS) Шкала оценки симптомов Андерсона ( M.D. Anderson Symptom Inventory, MDASI) Мемориальная шкала оценки симптомов ( Memorial Symptom Assessment Scale, MSAS) Роттердамский перечень для оценки симптома ( Rotterdam Symptom Checklist, RSC)
Краткий опросник оценки боли ( Brief Pain Inventory, BPI) Опросник боли МакГилла, ( McGill Pain Questionnaire) Шкала оценки боли ( Symptom D istress Scale, SDS ) Карта оценки боли ( Memorial Pain Assessment Card) Визуальная аналоговая шкала ( VAS )
Какими словами Вы можете описать свою боль? СЕНСОРНАЯ ШКАЛА (1) 1. пульсирующая, 2. схватывающая, 3. дергающая, 4. стягивающая, 5. колотящая, 6. долбящая. (2) подобна: 1. электрическому разряду, 2. удару тока, 3. выстрелу. (3) 1. колющая, 2. впивающаяся, 3 буравящая, 4. сверлящая, 5. пробивающая. (4) 1. острая, 2. режущая, 3. полосующая. (5) 1. давящая, 2. сжимающая, 3. щемящая, 4. стискивающая, 5. раздавливающая. (6) 1. тянущая, 2. выкручивающая, 3. вырывающая. (7) 1. горячая, 2. жгучая, 3. ошпаривающая, 4. палящая. (8) 1. зудящая, 2. щиплющая, 3. разъедающая, 4. жалящая. (9) 1. тупая, 2. ноющая, 3. мозжащая, 4. ломящая, 5. раскалывающая. (10) 1. распирающая, 2. растягивающая, 3. раздирающая, 4. разрывающая. (11) 1. разлитая, 2. распространяющаяся, 3. проникающая, 4. пронизывающая. (12) 1. царапающая, 2. саднящая, 3. дерущая, 4. пилящая, 5. грызущая. (13) 1. немая, 2. сводящая, 3. леденящая. Какое чувство вызывает боль, какое воздействие оказывает на психику? АФФЕКТИВНАЯ ШКАЛА ( 14) 1. утомляет, 2. изматывает. (15) вызывает чувство: 1. тошноты, 2. удушья. (16) вызывает чувство: 1. тревоги, 2. страха, 3. ужаса. (17) 1. угнетает, 2. раздражает, 3. злит, 4. приводит в ярость, 5. приводит в отчаяние. (18) 1. обессиливает, 2. ослепляет. (19) 1. боль-помеха, 2. боль-досада, 3. боль-страдание, 4. боль-мучение, 5. боль-пытка. Как Вы оцениваете свою боль? ЭВАЛЮАТИВНАЯ ШКАЛА (20) 1. слабая, 2. умеренная, 3. сильная, 4. сильнейшая, 5. невыносимая.
КАК ВЫ СЕБЯ ЧУВСТВУЕТЕ?
Шкала Карновского (активность в % ) % ECOG-B0З (активность в баллах) Состояние нормальное, жалоб нет 100 0 Нормальная активность Способен к нормальной деятельности, незначительные симптомы или признаки заболевания. 90 1 Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию. Нормальная активность с усилием. 80 Обслуживает себя самостоятельно, не способен к нормальной деятельности или активной работе. 70 2 Больше 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лежа. Нуждается порой в помощи, но способен сам удовлетворять большую часть своих потребностей. 60 Нуждается в значительной помощи и медицинском обслуживании. 50 3 Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени. Инвалид. Нуждается в специальной помощи, в том числе - медицинской. 40 Тяжелая инвалидность, показана госпитализация, хотя смерть не предстоит. 30 4 Не способен обслуживать себя. Прикован к постели. Тяжелый больной. Госпитализация не обходима. Необходимо активное лечение. 20 Умирающий. 10
Правильная постановка задачи исследования. Выбор адекватного опросника. Корректный выбор точек обследования. Основные трудности заключаются в сборе данных, их анализе и интерпретации. НО…
«Качество жизни является вторым по значимости критерием оценки результатов противоопухолевой терапии после выживаемости и является более важным показателем, чем первичный опухолевый ответ.»
Оценка эффективности лечения Экспертиза новых методов лечения (в 1985 году FDA рекомендовало включить оценку качества жизни в клинические исследования) Выбор стратегии лечения
Общая выживаемость КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БЕЗРЕЦИДИВНАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ВРЕМЯ ДО ПРОГРЕССИРОВАНИЯ Непосредственная эффективность Фармакоэкономическая целесообразность ПОКАЗАТЕЛИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ASCO, 1990
ECOG БАЛЛ Нормальная активность 0 Есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию 1 Более 50% дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лёжа 2 Нуждается в пребывании в постели более 50% дневного времени 3 Не способен обслуживать себя, прикован к постели 4
Определение степени токсичности противоопухолевого лечения осуществляется по шкале CTC NCIC. Важное значение при модификации доз препаратов.
Степень Препараты Высоко эметогенное цисплатин, дакарбазин, произв. нитрозомочевины, циклофосфамид Умеренно эметогенное доксорубицин, этопозид, цитарабин Слабо эметогенное метотрексат, фторурацил, блеомицин, винкрист
До прогрессирования опухоли (10-14 циклов и более ) или до непереносимой токсичности. Д о 4-8 циклов, но не менее 2 циклов после достижения максимального эффекта. Показатели общей выживаемости одинаковы. НО… Первый подход обеспечивает большую продолжительность ВДП, ухудшая или улучшая качество жизни больных. ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ТЕРАПИИ
Системная химиотерапия; Регионарная химиотерапия; Локальная химиотерапия.
Введение препаратов: внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, подкожное, внутрь. Воздействие на опухолевые и на здоровые клетки. Низкая концентрация препаратов в ЦНС и яичке.
Монохимиотерапия: один противоопухолевый препарат. Полихимиотерапия - комбинация нескольких цитостатиков. Комбинированное лекарственное лечение: - цитостатики и модуляторы биологических реакций ; - цитостатики и таргетные препараты;
Индукционная (паллиативная) Адьювантная (профилактическая) Неоадьювантная (предоперационная )
Создание условий для проведения других методов (хирургия и/или лучевая терапия). Улучшает качество жизни, увеличивает безрецидивную и общую выживаемости больных.
Для планирования химиотерапии учитывается длительность эффекта: ≥10-12 месяцев – рекомендовано вернуться к прежней схеме; ≤10 месяцев – смена лекарственного режима.
Максимально раннее начало системного воздействия. Создание абластичных условий хирургического вмешательства. Увеличение числа органосберегающих операций.
Позволяет оценить лекарственный патоморфоз (морфологический ответ опухоли на лечение). П одбор адьювантной терапии: - полный патоморфоз продолжение прежней схемы терапии; - недостаточный патоморфоз смена схемы лечения.
После радикального хирургического или лучевого лечения. Цель - уничтожение или длительное подавление микрометастазов. Способствует увеличению времени до появления рецидива или метастазов.
Применяется по показаниям: - базалиомы кожи не метастазируют, не требуют АХТ; - РШМ I стадии – излечение в 90%, не требует АХТ. РМЖ, КРР, МРЛ, рак яичников, остеогенная саркома, саркома Юинга, герминогенные опухоли, опухоли мозга и др.: адьювантная терапия улучшает отдалённые результаты, является обязательной.
Death rates (% / year: total – rate in women without recurrence) & log rank analyses 10 0 5 10 50 0 40 30 20 % ± SE 10-year gain 4.3 % (SE 1.0) Log rank 2 P <0.00001 Years Control 36.4% CMF 32.2% 20.5 17.8 T аксаны > Антрациклины > CMF > без химиотерапии Peto, et al. SABCS 2007 (abst P1) EBCTCG метаанализ 10-летней выживаемости больных РМЖ ( 2005–2006 г.г.) 5 10 0 10-year gain 4.3 % (SE 1.0) Log rank 2 P <0.00003 Years CMF 31.3% Anthr 27.0% 19.9 16.5 0 5 10 Anthr 31.0% Taxane 25.9% 10-year gain 5.1 % (SE 1.6) Log rank 2 P <0.00001 15.3 12.8 Years
Остеомодифицирующие агенты Эффективная системная терапия Хирургическое лечение Дистанционная или системная лучевая терапия
Противоречивость рекомендаций. Сложность в выборе стандартов лечебной тактики.
Неоднородность течения заболевания (от латентного до агрессивного). Умеренная чувствительность опухоли к химиотерапии. Отсутствие абсолютных признаков чувствительности и резистентности к современным препаратам.
Антиэстрогены : Тамоксифен… 19 7 0 Анти -HER2 терапия : Трастузумаб 19 8 0 1990 2005 КЛОНИРОВАНИЕ HER2 201 1 200 0 Ингибитор VEGF: Бевацизумаб Ингибитор HER1, HER2: Лапатиниб Анти -HER2 терапия : Пертузумаб, T-DM1 Ингибитор mTOR: Эверолимус Ингибитор HSP90: Танеспимицин Ингибитор PARP: Эрибулин 19 6 0 ОТКРЫТИЕ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ Ингибитор HER1, HER2, HER4: Нератиниб … 19 5 0 Ингибитор PI3K: GDC0941
Название препарата Лекарственное средство Мишень Трастузумаб моноклональное антитело HER2 Т- DM1 трастузумаб+мейтанзин HER2 Пертузумаб моноклональное антитело HER2 Бевацизумаб моноклональное антитело VEGF Цетуксимаб моноклональное антитело EGFR Бавитуксимаб моноклональное антитело мембранные фосфолипиды Циксутумумаб моноклональное антитело IGF-1R Деносумаб моноклональное антитело RANKL Лапатиниб малая молекула EGFR и HER 2 Нератиниб, Канертиниб малая молекула HER Типифарниб, Лонафарниб малая молекула фарнезилтрансфераза Эверолимус, Темсиролимус малая молекула mTOR Акситиниб, Пазопаниб, Сунитиниб малая молекула VEGFR Сорафениб малая молекула RAF Дазатиниб, C аракатиниб малая молекула SRC, BCR-ABL Инипариб, Олапариб малая молекула PARP 1/2 GDC 0941 малая молекула PI 3 K Селуметиниб малая молекула МЕК Панобиностат, Вориностат малая молекула HDAC Танеспимицин противоопухолевый антибиотик HSP90 ЭРА ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ
С каждым десятилетием страницы истории противоопухолевой химиотерапии переворачивались все быстрее, и это позволяет надеяться, что в сравнительно недалеком будущем будут созданы препараты, которые позволят осуществить мечту больных и здоровых людей — излечивать рак с помощью лекарств. проф., д.м.н. Д.Б. Корман, 2006г.
Пабло Пикассо «Женщины, бегущие по пляжу», 1923 г.
