« Особенности синдрома поликистозных яичников у девушек-подростков: проблемы гипердиагностики и недооценки рисков» Потоцкая Анастасия Андреевна, группа 1428, лечебный факультет
Приоритетные направления государственной политики Беларуси в области здравоохранения : сохранение и укрепление репродуктивного и общесоматического здоровья девушек-подростков; изучение патогенеза подростковых гинекологических заболеваний, раннее выявление нарушений репродуктивной функции, их своевременная коррекция с целью предотвращения развития генеративных расстройств; поддержка научных исследований по выявлению групп риска;
СПКЯ (синдром поликистозных яичников) – наиболее частое эндокринное заболевание у женщин 1. Актуальность ХХ I век – это век эндокринной патологии. Fauser B., Tarlatzis B., Rebar R. et ol. Consensus on women’s health aspects of policystic ovary syndrome(PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3 rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012 1
Несмотря на значительные достижения последних десятилетий, причины и механизмы данного расстройства продолжают оставаться не окончательно ясными и, следовательно, составлять предмет научного и клинического интереса. Особый интерес приобретают вопросы ранней диагностики СПКЯ в детском и подростковом возрасте.
Ведущее место среди гинекологических заболеваний у девушек занимают нарушения менструального цикла (НМЦ) – динамический признак дебюта развивающегося патологического процесса, связанного с несостоятельностью репродуктивной функции.
Это патология структуры и функции яичников. Это полиэтиологичекое эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущими признаками СПКЯ являются: гиперандрогения, менструальная и/ или овуляторная дисфункция, поликистозная морфология яичников с исходом в ановуляцию и бесплодие у взрослых женщин. Синонимы : болезнь поликистозных яичников, первичные поликистозные яичники, синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза, гиперандрогенная дисфункция яичников, синдром Штейна-Левенталя, склеро-поликистозные яичники, «волосатый синдром»( HAIR - syndrome ) КОД ПО МКБ-10 : Е28.2 Синдром поликистоза яичников
Частота данной патологии — примерно 11 % среди женщин репродуктивного возраста, в структуре эндокринного бесплодия доходит до 70%,а у женщин с гирсутизмом СПКЯ выявляют в 65-70% наблюдений. Гинекология. Национальное руководство..Авторы: Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина 2009 г. Среди женщин, имеющих НМЦ, частота выявления СПКЯ по данным различных исследований колеблется от 17,5 % до 46,5 %. У пациенток с клиническими проявлениями гиперандрогении СПКЯ занимает ведущее место, достигая при использовании различных критериев 72%-82%. У женщин с ановуляторным бесплодием СПКЯ выявляется в 55%-91% случаев( МинЗдрав Российской Федерации). По разным данным СПКЯ встречается в популяции от 10%( National Institute of Health ) до 16,6%( Rotterdam Criteria). У пациентов с СПЯ гиперандрогения встречается в 70-80% случаев.
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ), достаточно хорошо изученный у взрослых, представляет значительные трудности для диагностики и лечения при дебюте в подростковом возрасте.
Учитывая незавершенность развития репродуктивной системы, гинекологические заболевания у девушек-подростков протекают иначе, чем у взрослых. Нередко транзиторная стрессорная дисфункция яичников в пубертате, проявляющаяся лишь НМЦ, при пассивной или неадекватной врачебной тактике переходит в тяжелые заболевания, трактуемые как синдром формирующихся поликистозных яичников (СФПКЯ), гипоталамический синдром пубертатного периода (ГСПП), гиперандрогенный и метаболический синдромы, неблагоприятно влияющие на репродуктивный прогноз, фертильность, вызывая перинатальные и онкологические катастрофы.
Причины : наследственная предрасположенность, в результате которой активируются эндогенные механизмы активации стероидогенеза в тека-клетках овариальной ткани, эпигенетические факторы, сопутствующие метаболические расстройства, включающие гиперинсулинизм и инсулинорезистентность, а также нарушения нейроэндокринной регуляции пубертатной реактивации гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Генетические детерминанты, ассоциированные с ГА: ↑ экспрессии генов ферментов стероидогенеза ( P450c17, P450scc ). Патофизиологической основа СПКЯ ─ овариальная гиперандрогения, наблюдаемая у 60–80% пациентов.
нарушения цирхоральной секреции и амплитуды гипоталамусом Гн-РГ ( либерина ) ; Нарушение гонадотропной функции ( гипер секреция ЛГ ) при относительно низком ФСГ; Стимуляция и гиперплазия клеток тека-ткани и стромы яичников; ↑ продукции андрогенов
Клетки гранулёзы Имеют R к ФСГ (в норме или снижен) ↓ активность внутриклеточных ФСГ-зависимых ароматаз Невозможность метаболизировать избыток АНДРОГЕНОВ в ЭСТРОГЕНЫ Клетки theca interna Имеют R к ЛГ (повышен) Синтез большого количества АНДРОГЕНОВ Стойкая гиперандрогения
Дефицит ФСГ и ↑ содержание андрогенов замедляет рост и созревание фолликулов Застывают на стадиях первичных /вторичных фолликулов Фолликулы длительно персистируют Кистозная атрезия Патогномоничный признак С ПКЯ
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия (Инсулин также повышает активность цитохрома Р450с17, таким образом ↑ продукцию овариальных и адренальных андрогенов) ; Овариальные факторы ( дисрегуляция цитохрома Р450с17 ) ; ↓ образования глобулина связывающего половые стероиды в печени (из-за гиперандрогенемии ) Таким образом, патогенез СПКЯ многофакторный, с вовлечением в патологический процесс овариальны х, надпочечниковых и экстраовариальных факторов и имеет различные механизмы у пациенток с нормальной массой тела, ожирением, инсулинорезистентностью. Другие теории патогенеза:
↑ частота и сила импульсной секреции ГнРГ => ↑ уровня гонадотропинов и половых стероидов. Наряду с этим повышается уровень и многих других гормонов — СТГ, ТТГ, АКТГ, кортизола, пролактина, инсулина, лептина и др. Для подростков характерны физиологическая пубертатная ИР и ГИ, могут развиваться физиологический гиперкортицизм и ГА, носящие в большинстве случаев временный, обратимый характер. Известно, что физиологический пубертат сопровождается значительными изменениями количества, суточного ритма, соотношения ряда гормонов.
Следует отметить, что генетически детерминированная гиперсекреция андрогенов, характерная для СПКЯ, программируется внутриутробно, а клинически проявляется в пубертатном возрасте, под влиянием возрастающей секреции ЛГ и инсулина. С другой стороны, физиологические изменения в этом возрасте могут также характеризоваться преходящей ГА и ИР. !!! Трудность диагностики СПКЯ заключается в необходимости дифференцировать физиологические, т. е. транзиторные, изменения гормональной секреции в пубертате с дебютом СПКЯ.
Как было отмечено выше, ключевым звеном патогенеза СПКЯ является синдром ГА. Если клинические проявления ГА носят выраженный, быстро прогрессирующий или «галопирующий» характер и заключаются в ускорении темпов роста и дифференцировки скелета, выраженном гирсутизме, барифонии и др., следует заподозрить ГА опухолевого генеза. При « мягкой » медленно прогрессирующей ГА следует исключить неклассическую форму врожденной гиперплазии коры надпочечников (НК ВГКН), затем — гиперпролактинемию, гиперкортизолиз м и лишь потом обсудить вероятность дебюта СПКЯ .
Гирсутизм (↑ роста стержневых волос в областях,чувствителных к андрогенам); Преждевременное изолированное пубархе (лобковое оволосение у девочек в возрасте моложе 8 лет); Акне ; Алопеция ; НМЦ; Хроническая ановуляция ; УЗ—признаки СПКЯ.
Результаты < 7 баллов – нормальная степень оволосения ; 8 – 12 – пограничная > 12 - избыточная Баллы : 0 — волос нет (только пушок); 1 — единичные волосы; 2 — рассеянные единичны волосы; 3 — незначительное оволосение ; 4 — загущенный рост волос.
Степени тяжести акнэ
Определение одновременно общего и свободного тестостерона (Т ), при этом наиболее информативным считается повышение свободного Т Методы: Высокожидкостная хроматография; Тандемная масс-спектрометрия; Радиоиммунный анализ. Следует отметить, что в настоящее время нет общепринятого значения Т, которое могло бы считаться критерием СПКЯ. Имеются лишь отдельные наработки. Так, итальянские авторы ( Gambrieri и соавт., 2013 г.) на основании результатов когортного исследования предложили в качестве диагностического уровень Т выше 42 нг /дл (1,45 нмоль /л).
умеренное ↑ содержания свободного и общего тестостерона, дегидротестостерона и андростендиона в крови ↑ ЛГ в крови ; ↓ ФСГ ; ↑ соотношения ЛГ/ФСГ (>2,5) ; ↓ базального уровня эстрадиола ; ↓ ГСПС (глобулин связывающий половые гормоны) ; Низкий уровень прогестерона ; ↑ пролактина у части женщин ; Отрицательная 3-хдневная проба с подавлением андрогенов (тестостерона) дексаметазоном (2 мг).
Наличие поликистозных яичников( визуализация в ткани не менее 12 фолликулов диаметром 2-9/10 мм как минимум в одном яичнике ); Наличие в ткани яичника множества мелких гипоэхогенных образований до 5-10 мм в диаметре(фолликулы) в количестве более 10 атретичных фолликулов; Объём яичников более 9/10мл/см 3 (98%) в отсутствие доминантного фолликула; «Эффект бус», или «жемчужного ожерелья» по периферии яичника: более 8 фолликулярных кист диаметром 6-10 мм, окружённых гиперэхогенной гиперплазированной стромой, занимающей более 25% объёма яичников, гипертрофия и лютеинизация клеток theca-interna.
Уплотнение и утолщение ( до 2-5 мм) белочной оболочки (У здоровых женщин при ультразвуковом исследовании капсула не определяется); Увеличение площади стромы яичников на поперечном срезе; Возрастание яичниково-маточного индекса.
Для диагностики СПКЯ у взрослых женщин морфологическая визуализация яичников с помощью УЗИ имеет важное значение. У девушек-подростков, учитывая : особенности созревания репродуктивной системы в пубертнатном возрасте, вероятность у некоторых девушек длительной персистенции ановуляторных циклов, физиологическую подростковую ИР и ГА, ультразвуковые изменения яичников, типичные для СПКЯ взрослых, могут быть основанием для ошибочной диагностики патологии в подростковом возрасте в 30–40% случаев.
Морфологические критерии СПКЯ у взрослых (увеличение объема яичников более 10 мл, наличие мелких фолликулов более 12 в срезе в отсутствие доминантного фолликула и желтого тела) у подростков не могут быть рассмотрены в качестве диагностических … P.S. если только они не сочетаются с симптомами ГА и/или НМЦ.
«Золотого стандарта», который бы помог с достоверностью верифицировать диагноз СПКЯ, НЕ СУЩЕСТВУЕТ! И при наличии лишь УЗИ-признаков поликистозных яичников без других клинико-диагностических критериев диагноз данной патологии может быть ошибочным, особенно в подростковом возрасте.
sCD40L — трансмембранный гликопротеин, регулирующий клетки воспаления. HSp90B1 — стресс-индуцируемый белок шаперон, с предполагаемой его ролью в активации овариальной гранулезы. АМГ( антимюллеров гормон), коррелирующий у взрослых женщин с количеством антральных фолликулов и обычно ↑ при СПКЯ. ОДНАКО! АМГ не может быть использован в диагностике данной патологии у подростков в связи с отсутствием подобных ассоциаций.
Синдром ГА, подтвержденный клинически (прогрессирующий гирсутизм) и биохимически (повышение общего и свободного Т); НМЦ спустя 2 и более года после менархе ( олигоменорея, вторичная аменорея), а также первичная аменорея через 3 и более года после телархе. NB! ИР, ГИ, ожирение, ↑АМГ, соотношение Т/ДГТ, др. протеомные маркеры СПКЯ не могут рассматриваться в качестве диагностических критериев заболевания у подростков.
Критерии диагностики СПКЯ у подростков, в соответствии с международным консенсусом 2017 г.
1. Анамнез и осмотр Менструальный цикл: ( нарушения в виде олиго-/аменореи) Осмотр: ГА( клинически – гирсутизм, биохимически – ↑ общего и свободного Т) Дополнительно: фармакорезистентное акнэ 2. Исключить др. возможные причины олигоменореи /аменореи/ гиперандрогенизма /ожирения 3. Трансвагинальное УЗИ
Критерии Национального института здоровья США ( NIH) от 2012 года: Ановуляция – состояние, при котором в яичниках не созревает яйцеклетка; Гиперандрогенемия (увеличение уровня андрогенов в крови) и/или гирсутизм (избыточное оволосение по мужскому типу). Клинические протоколы допускают использование критериев Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE) от 2003 года: Гирсутизм и/или гиперандрогенемия ; Ановуляция ; Эхопризнаки поликистоза яичников по УЗИ
Нормализация массы тела и метаболических нарушений ; Восстановление овуляторных менструальных циклов - селективные модуляторов эстрогеновых рецепторов ( кломифен ); Восстановление генеративной функции ; Устранение гиперпластических процессов эндометрия ; Устранение клинических проявлений гиперандрогении — гирсутизма, угревой сыпи.
Международный Консенсус по диагностике и лечению СПКЯ у подростков (2017) : низкокалорийная диета, оптимальная физическая активность. При исходно нормальном весе физическая активность способна снизить риски метаболического синдрома. Базисная терапия является терапией первой линии и направлена на модификацию образа жизни —
Первый этап: нормализация веса диета + двигательная активность. Основа рациона - продукты с низким гликемическим индексом(Прил.1). Общие правила: Питание должны быть частым и дробным, 6 раз в сутки ; Общая калорийность пищи снижается до 2 000 ккал в сутки; Доля углеводов в общем объеме составляет 50%, жиров – 30 %, белка – 20%. Ограничивается или полностью исключается употребление острой, пряной, соленой, жареной, жирной пищи; Разгрузочные дни; Голодание и переедание не допускается! Смена рациона должна сопровождаться увеличением физической активности.
Цели терапии : восстановить цикл, запустить овуляцию, устранить симптомы гирсутизма. Гипогликемические средства ( Метформин ): ↓уровень глюкозы и восстановить обменные процессы; KOK с выраженным антиандрогенным эффектом (Диане-35, Ярина, Джес, Жанин ) по стандартной схеме 21+7; Антиандрогенные препараты ( Андрокур ) назначаются с 5-го по 15-й день цикла; Гестагены. Они показаны при низком уровне прогестерона и недостаточности второй фазы. Эти средства помогают вызвать месячные на фоне поликистоза ; Витаминные комплексы ( Цикловита и др.). Способствуют восстановлению гормонального фона и поддержанию иммунитета.
Гипогликемические средства( сенситайзеры инсулина ) Препараты с антиандрогенным действием. Метформин 850 мг/день для снижения ИР и веса у девушек с ожирением; также отмечено его позитивное влияние на овуляцию и снижение уровня тестостерона у девушек без ожирения с ИР. Курс терапии длится до 6 месяцев. Препараты с антиандрогенным действием: блокаторы андрогеновых рецепторов ( спиронолактон, флутамид ), прогестины ( гестагены ) 3-й генерации ( ципротерона ацетат), ингибитор 5-альфа редуктазы ( финастерид ).
Европейское агентство по контролю за оборотом лекарственных средств ( European Medicines Agency, EMA) и Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США ( Food and Drugs Administration of the United States, FDA ) НЕ одобряют медикаментозной терапии СПКЯ в подростковом возрасте.
Комбинированные оральные контрацептивы (КОК), этинилэстрадиол и прогестин с антиандрогенным действием, являются первой линией терапии СПКЯ у взрослых женщин. Однако применение у подростков ограничено в связи с недостаточно изученным профилем безопасности, при том что несколько исследований показали негативное влияние КОК на метаболический профиль. NB! Именно поэтому КОК у подростков с СПКЯ не могут быть широко рекомендованы. КОК применяют в особых случаях, включающих необходимость надежной контрацепции.
Кломифен – это нестероидный синтетический эстроген. Механизм действия: блокада R эстрадиола. После отмены кломифена по механизму обратной связи происходит ↓ влияния эстрогенов на гипофиз: ↑ секреции ГнРГ ↑ продукции ФСГ рост и созревание фолликулов в яичнике. Стимуляция овуляции кломифеном начинается с 5-го по 9-й день менструального цикла, по 50 мг в день. P.S. Если созревание яйцеклетки не произошло, в следующем месяце дозу препарата увеличивают.
Критерии эффективности стимуляции овуляции : восстановление регулярных менструальных циклов с гипертермической базальной температурой в течение 12-14 дней; уровень прогестерона в середине второй фазы цикла 5 нг /мл и более, преовуляторный пик ЛГ; УЗ-признаки овуляции на 13-15-й день цикла ; наличие доминантного фолликула диаметром не менее 18 мм ; толщина эндометрия не менее 8-10 мм.
Локальная терапия включает косметические процедуры, такие как эпиляция. Фотоэпиляция — процедура первой линии в лечении гирсутизма при СПКЯ, тогда как лазерная эпиляция рекомендуется при росте волос на лице. Также может быть использован крем, содержащий эфлорнитина гидрохлорид, замедляющий рост волос.
Базовая (общая) терапия СПКЯ ( для взрослых )
Хирургическое лечение – в случае неэффективности медикаментозной терапии в течение одного года: Операция при поликистозе яичников назначается на фоне бесплодия. Все манипуляции выполняются лапароскопическим доступом. Варианты хирургического вмешательства: Клиновидная резекция яичника – удаление части органа; Лапароскопическая диатермокоагуляция : Электрокаутеризация яичников – прицельное разрушение кистозных тканей левого и правого яичника электротоком;. Электродриллинг – полости кист удаляются при помощи электрического тока; Декортикация, позволяющая срезать верхний слой капсулы электродом.
Гинекология. Гриф УМО по медицинскому образованию Айламазян Э.К., Рябцева И.Т., Яковлев В.Г. 2013 г. Издательство: « СпецЛит »(стр.90) Восстановление овуляторного менструального цикла происходит у 90% больных
2. Изучение синдрома может значительно расширить представления о патогенезе этого состояния, улучшить результаты лечения, критерии диагностики для раннего выявления овариальной дисфункции и нарушений репродуктивной сферы в последующем периоде жизни. СПКЯ является одной из самых значимых проблем не только репродуктивного, но и пубертатного возраста, требующим оптимизации критериев диагностики и определения тактики действий в отношении пациенток.
3. Диагностика и лечение СПКЯ в подростковом возрасте существенно отличаются от таковых у взрослых женщин: Физиологические изменения,такие как олиго/аменорея, мультикистозные яичники при УЗ-исследовании, в пубертате могут маскироваться под дебют этой хронической патологии и претерпевать полное обратное развитие по окончании данного возрастного периода( проблема гипердиагностики ) Напротив, генетически детерминированные изменения истинного СПКЯ, как правило, манифестируют именно в возрасте старта пубертата, ассоциированного с повышением уровня ЛГ у подростка (возможность недооценки риска ) Выводы:
4. Диагностически значимыми симптомами СПКЯ у подростков являются : ГА (гирсутизм ) в сочетании с нарушениями менструального цикла/ ановуляцией через 2 и более года после старта менархе. 5. Типичные для взрослых морфологические изменения овариальной ткани не имеют самостоятельного диагностического значения у подростка. 6. Недостаточная доказательная база в отношении профиля безопасности ряда медикаментов ограничивает рекомендации к их использованию в группе девушек-подростков с СПКЯ. 7. Требуется продолжение исследований и длительное проспективное наблюдение для получения ответа на вопросы, сохраняющиеся в отношении оказания помощи при СПКЯ с дебютом в возрасте пубертата. Выводы:
СПКЯ: «Новый взгляд на проблему» Информационный бюллетень под редакциейВ.Е. Радзинского, 2015
Клетки theca и гранулёзные
Гранулёзные клетки Ооцит окружён слоем гликопротеинов, zona pellucida ( zona striata ). Он, в свою очередь, окружён слоем гранулёзных клеток. Тека-клетки Гранулёзные клетки окружены тонким слоем внеклеточного матрикса — базальной мембраной (на рисунке обозначена, как fibro-vascular coat ). Вокруг базальной мембраны находятся тека-клетки.
Схемы по патогенезу СПКЯ
Сводная таблица по критериям диагностики СПКЯ
*Тандемная масс - спектрометрия Масс - спектрометрия — метод исследования вещества, основанный на определении отношения массы к заряду ионов, образующихся при ионизации представляющих интерес компонентов пробы. Один из мощнейших способов качественной идентификации веществ, допускающий также и количественное определение.
Яичниково-маточный индекс
В.Н. Демидов предложил вычислять яичниково маточный индекс – отношение среднего объёма яичника к толщине матки: Яичниково-маточный индекс = 0,5 x [0,5 x ( Олд x Олт xОлш ) ++ 0,5 x ( Опд x Опт x Опш )]/Мт, где Олд, Олт, Олш, Опд, Опт, Опш — соответственно длина, толщина и ширина левого и правого яичников, выраженная в сантиметрах; Мт — толщина матки, также выраженная в сантиметрах. NB! Установлено, что если яичниковоматочный индекс > 3,5, то это в 91% случаев свидетельствует о поликистозе яичников, напротив, уменьшение данного показателя ниже пороговой величины в 85% указывает на отсутствие патологии.
Таблица продуктов по ГИ( гликемическому индексу) P.S. Низкий ГИ <35, высокий > 70.
Современные эстроген/ гестагенные препараты (КОК)
Низкодозированные противозачаточные таблетки
Генетическая предрасположенность Ожирение или избыточная масса тела Нарушение толерантности к углеводам Диссертация на тему: «Дифференциальная диагностика и патогенетическая терапия врождённой гиперплазии коры надпочечников и синдрома поликистозных яичников». Автор:д.м.н. Соболева Е.Л.,2011г.
