Кафедра фармакологии ДГМУ 2018 г.
- это ЛВ, задерживающие развитие истинных опухолей (рак, саркома и др.) и гемобластозов (лейкозы и др.). Лечение злокачественных новообразований противоопухолевыми средствами обозначают термином «химиотерапия». Химиотерапию используют для уменьшения вероятности метастазирования опухоли, а также для лечения онкологических заболеваний, недоступных для хирургического вмешательства.
Алкилирующие соединения Антиметаболиты Антибиотики с противоопухолевой активностью Препараты растительного происхождения Ферментные препараты Гормоны и их антагонисты Цитокины Моноклональные антитела
Основу современной лекарственной терапии злокачественных новообразований составляют цитотоксические и цитостатические средства. Механизм цитостатического действия реализуется: либо путем прямого взаимодействия с ДНК либо через ферменты, ответственные за синтез и функции ДНК Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения цитостатиками являются не только злокачественные, но и активно пролиферирующие клетки нормальных тканей, что создает основу для развития осложнений.
По происхождению и механизму действия выделяют следующие группы цитостатических средств: алкилирующие соединения; антиметаболиты; противоопухолевые антибиотики; препараты растительного происхождения.
Механизм действия Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям ее матричных функций в процессе репликации и транскрипции и в конечном итоге к митотическим блокам и гибели опухолевых клеток.
Все алкилирующие средства циклонеспецифичны, т.е. способны повреждать опухолевые клетки в различные фазы из жизненного цикла. Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в ЖКТ, но из-за сильного местнораздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.
Хлорэтиламины : эмбихин, сарколизин, допан, хлорбутин, циклофосфан, проспидин, мелфалан Этиленимины : тиофосфамид Производная метансульфоновой кислоты : миелосан Производные нитрозомочевины : нитрозометилмочевина, ломустин, кармустин, нимустин Триазины : дакарбазин, прокарбазин Соединения платины : дисплатин, карбоплатин, оксалиплатин
Антиметаболиты - вещества, имеющие структурные сходства с природными продуктами обмена веществ (метаболитами), но не идентичные им.
Механизм действия Видоизмененные молекулы пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты вступают в конкуренцию с нормальными метаболитами, замещают их в биохимических реакциях, но выполнять их функцию не могут. Процессы синтеза нуклеиновых оснований ДНК и РНК блокируются. В отличие от алкилирующих агентов, они действуют только на делящиеся раковые клетки, т.е. являются циклоспецифичными препаратами.
Антагонисты фолиевой кислоты: метотрексат Антагонисты пурина: меркаптопурин Антагонисты пиримидина: фторурацил (флуороурацил), фторафур, цитарабин (цитозар).
Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых кислот. Метотрексат И нгибирует дигидрофолатредуктазу и тимидилсинтетазу, что приводит к нарушению образования пуринов и тимидила и, соответственно, угнетению синтеза ДНК. Меркаптопурин Препятствует включению пуринов в полинуклеотиды.
ФК - фолиевая кислота, ДГФК - дегидрофолиевая кислота; ТГФК - тетрагидрофолиевая кислота
Фторурацил В опухолевых клетках превращается в 5-фтор-2-дезоксиуридиловую кислоту, которая ингибирует тимидилсинтетазу. Уменьшение образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению синтеза ДНК. Цитарабин Ингибирует ДНК-полимеразу, что также приводит к нарушению синтеза ДНК.
Применение Метотрексат, меркаптопурин и цитарабин при острых лейкозах Фторурацил - при истинных опухолях (рак желудка, поджелудочной железы, толстого кишечника).
Актиномицины: дактиномицин, митомицин Антрациклины: доксорубицин (адриамицин), даунорубицин (рубомицина гидрохлорид), карминомицин Флеомицины: блеомицин, блеомицетин Производные ауреловой кислоты: оливомицин
Механизм действия Механизм цитотоксического действия противоопухолевых антибиотиков включает ряд компонентов. молекулы антибиотика вклиниваются (интеркалируют) в ДНК между соседними парами оснований, что препятствует расплетению цепей ДНК с последующим нарушением процессов репликации и транскрипции.
антибиотики (группа антрациклинов) генерируют токсические кислородные радикалы, которые повреждают макромолекулы и клеточные мембраны опухолевых и нормальных клеток (в том числе и миакардиальных, что приводит к развитию кардиотоксического действия). некоторые антибиотики (в частности, блеомицин) подавляют синтез ДНК, вызывая образование ее одиночных разрывов.
Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) : винбластин, винкристин, винорельбин Алкалоиды тисового дерева (таксозиды): паклитаксел (таксол), таксотер, доцетаксел; Алкалоиды безвременника великолепного: демеколцин ( колхамин), колхицин
Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного): природные: подофиллин полусинтетические: этопозид (вепезид), тенипозид (вумон) Полусинтетические аналоги камптотецина: иринотекан (кампто), топотекан.
Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) Механизм действия Механизм действия цитостатического действия винкаалкалоидов сводится к денатурации тубулина - белка микротрубочек, что приводит к остановке митоза.
Алкалоиды барвинка розового (винкаалкалоиды) Применение Винбластин применяют, главным образом, при лимфогранулематозе Винкристин - при лимфомах и ряде солидных опухолей в качестве компонента комбинированной химиотерапии. Токсическое действие винбластина характеризуется, в первую очередь, миелодепрессией, а винкристина - неврологическими нарушениями и поражением почек.
Алкалоиды тисового дерева (таксозиды) Применение Рак легких, реже молочных желез, злокачественные опухоли головы и шеи, опухоли пищевода. Лимитирующим моментом в их применении является выраженная нейтропения.
Алкалоиды безвременника великолепного Применение Демеколцин (колхамин) применяют местно (в виде мази) для лечения рака кожи.
Подофиллотоксины (комплекс веществ из корневищ с корнями подофилла щитовидного) Применение Подофиллин местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. Этопозид при мелкоклеточном раке легкого Тенипозид при гемобластозах.
Полусинтетические аналоги камптотецина Механизм действия Препараты, ингибируя топоизомеразу I типа, блокируют транскрипцию в опухолевых клетках, что приводит к торможению роста злокачественных новообразований. Применение Иринотекан применяют при раке толстого кишечника Топотекан при мелкоклеточном раке легкого и раке яичников.
Андрогены: тестостерон, медростерон, тетрастерон Эстрогены: диэтилстильбэстерол, фосфэстерол, этинилэстрадиол Гестагены: оксипрогестерон, медроксипрогестерон Антагонисты эстрогенов: тамоксифен, торемифен Антагонисты андрогенов: флутамид, андрокур Антагонисты гонадорелина: г озерелин (золадекс), лейпролрелин Ингибиторы ароматазы: аминоглютетемид, летрозол Глюкокортикоиды: преднизолон, дексаметазон
Механизм действия Задерживают деление злокачественно перерожденных клеток и способствуют их дифференцировке
Андрогены Механизм действия Подавлением продукции эстрогенов Применение Рак молочной железы у женщин с сохраненной менструальной функцией и в том случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Побочные эффекты Вирилизация, головокружение, тошнота и т.д.
Эстрогены Механизм действия Подавлять продукцию естественных андрогенных гормонов. Применение Рак предстательной железы, рак молочной железы у женщин с менопаузой более 5 лет (в данном случае эффект эстрогенов связан с подавлением гонадотропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухоли)
Эстрогены Побочные эффекты Гинекомастия, отеки, рвота, тромбозы и тромбоэмболия Для снижения риска осложнений, возникающих при приеме эстрогенных препаратов, предлагаются препараты с «транспортной функцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким средствам относят фосфэстрол.
Гестагены Применение Рак матки, рак молочной железы
Антиандрогены Механизм действия Подавляют физиологическую активность эндогенных андрогенов. Механизм их действия связан с конкурентной блокадой андрогенных рецепторов в тканях-мишенях Применение В основном применяют средства этой группы при раке предстательной железы Побочные эффекты Гинекомастии и нарушение функции печени
Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона Механизм действия При создании стабильной концентрации этих препаратов в крови снижается секреция гонадотропных гормонов гипофиза, что приводит к уменьшению выброса эстрогенов и андрогенов. Применение Гормонзависимый рак предстательной железы, рак молочной железы у женщин репродуктивного возраста и рак матки
Антагонисты гормонов коры надпочечников Механизм действия
Антагонисты гормонов коры надпочечников Аминоглютетимид Механизм действия Подавляет синтез глюкокортикостероидов, минералокортикостероидов и эстрогенов. Применение Синдром Иценко-Кушинга, прогрессирующий рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Побочные эффекты Вялость, сонливость, депрессия, артериальная гипотензия, аллергические реакции.
Антагонисты гормонов коры надпочечников Летрозол Применение Рак молочной железы у женщин в постменопаузе. Побочные эффекты Головная боль, головокружение, диспептические явления и др.
Ферментный препарат: L -аспарагиназа Цитокины: интерферон-альфа, альдослейкин Моноклональные антитела: герцептин
Механизм действия Ряд опухолевых клеток не способен синтезировать L-аспарагин и получают эту аминокислоту из сред и жидкостей организма. Введение аспарагиназы (L-аспарагиназа) позволяет уменьшить поступление в опухолевые клетки L-аспарагина. Применение Острый лимфобластный лейкоз Побочные эффекты Нарушения функции печени и аллергические реакции
Механизм действия Противоопухолевый эффект многих цитокинов связан с активацией цитотоксических Т-киллеров, естественных киллеров и выделения медиаторов иммунных реакций (ИЛ-2, ИФН-γ и др.). Применение Злокачественные новообразования
лейкопения тромбоцитопения рвота нефротоксичность раздражение гепатотоксичность Алкилирующие соединения + + + + Антиметаболиты + + + + Растительные препараты + + + + Гормоны и антигормоны + Ферменты + Цитокины + + + + Моноклональные антитела + +
