Подготовила: Богомолова ЕМ 5 курс 2 гр. пед ф.т Проверил: доцент, к. м. н. Гудков Р.А. Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Кафедра детских болезней с курсом госпитальной педиатрии Рязань, 2023 год
ВОЗ определяет дефицит альфа-1-антитрипсина (А1АТ) как генетически детерминированное заболевание, вызванное недостаточностью этого белка. В международной классификации болезней X пересмотра дефицит А1АТ отнесен к рубрике E88 «Другие нарушения обмена веществ». Эпидемиология: Распространенность в Европе варьирует в пределах от 1 на 1:800 до 1 на 2:500 новорожденных, что составляет порядка 125 000 человек. По данным Европейского регистра на 2018 год в России примерная распространённость дефицита А1АТ 1:2500-1:5000. Специальных исследований о распространённости дефицита А1АТ среди населения в России не проводилось.
Ген, кодирующий белок А1АТ, SERPINA 1 располагается в длинном плече 14 хромосомы. Некоторые мутации полностью отменяют синтез белка, другие приводят к синтезу «ошибочного» А1АТ. Каждая нормальная аллель хромосомы, называемая PiM, вносит 50% от количества А1АТ. Две нормальные аллели дают 100%. Если 1 аллель мутантная, то ген способствует синтезу только 10% от нормального количества. Однако, при этом варианте чаще всего наблюдается ассимптомное течение. Если же две алелли гена мутантные, то количество синтеза белка не превышает 20 % от нормы. Это обуславливает высокий риск развития поражения печени и лёгких.
Существует около 100 патологических генов, которые приводят к развитию дефицита А1АТ. Наибольшее клиническое значение имеют аллель Z, S и нулевая аллель. У пациентов с генотипом ZZ или с нулевым генотипом наблюдаются крайне низкие уровни А1АТ. У пациентов с генотипом SS концентрация практически в пределах нормы с незначительным снижением уровня белка. McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS, Prakash UB, Brantly ML, Schluchter MD, Crystal RD. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Chest. 1997 Feb;111 : 394-403 Корреляция между сывороточным уровнем А1АТ, генетикой и риском развития лёгочных заболеваний.
Генотип Риск эмфиземы Риск патологии печени MZ незначительный незначительный ZZ Высокий (80-100%) Высокий NULL Высокий (100%) нет . При генотипе ZZ наблюдается крайне высокий уровень развития эмфиземы и патологии печени У пациентов с нулевым генотипом практически 100% риск развития эмфиземы, однако нет риска развития цирроза печени. Гембицкая Т.Е., Черменский А.Г., Шкляревич Н.А. Генетически обусловленный дефицит альфа-1-антитрипсина и заболевания легких: диагностика, современные схемы лечения, перспективы организации помощи больным // Практическая пульмонология. 2018. №4. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/geneticheski-obuslovlennyy-defitsit-alfa-1-antitripsina-i-zabolevaniya-legkih-diagnostika-sovremennye-shemy-lecheniya-perspektivy
А1АТ – важный белок острой фазы воспаления и главный ингибитор сериновых протеаз в сыворотке человека. Основной мишенью А1АТ служит эластаза нейтрофилов. Синтез А1АТ осуществляется преимущественно в гепатоцитах, в меньшем количестве он вырабатывается макрофагами, момнонуклеарными фагоцитами, бронхиальным эпителием, альвеолоцитами. Основная мишень А1АТ - эластаза нейтрофилов АНТИПРОТЕОЛИЗ ПРОТЕОЛИЗ Функции, которые выполняет А1АТ: Ингибирование эластазы нейтрофилов Защита тканей от протеолитического воздействия Противовоспалительной активность Ослабление хемотаксического ответа нейтрофилов Подавляет выработку фактора некроза опухоли-α (TNF– α ) в макрофагах и уменьшает выброс цитокинов из моноцитов и нейтрофилов. Ларшина Е.А., Милованова Н.В., Каменец Е.А. Недостаточность альфа-1-антитрипсина: диагностика и лечение (обзор литературы). Медицинская генетика. 2021;20(1):12-24. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.01.12-24
ПРОТЕОЛИЗ АНТИПРОТЕОЛИЗ Что происходит при дефиците А1АТ? При нарушении баланса между протеазами и антипротеазами происходит поражение легочной ткани. В норме воздействие эластаз кратковременно. В случае дефицита А1АТ оно увеличивается в 4 раза, что приводит к деструкции эластических волокон и раннему развитию эмфиземы. В дальнейшем легочная ткань замещается соединительной тканью, что приводит к обструктивным нарушениям. Ларшина Е.А., Милованова Н.В., Каменец Е.А. Недостаточность альфа-1-антитрипсина: диагностика и лечение (обзор литературы). Медицинская генетика. 2021;20(1):12-24. https://doi.org/10.25557/2073-7998.2021.01.12-24
Что происходит при дефиците А1АТ? Иванова Ирина Игоревна, Федерякина Ольга Борисовна, Ильина Анна Андреевна, Янковский Александр Викторович ДЕФИЦИТ α1-АНТИТРИПСИНА У ДЕТЕЙ // Медицина: теория и практика. 2020. №1. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/defitsit-1-antitripsina-u-detey Дефицит А1АТ может приводить к патологии печени, связанной с накоплением А1АТ в печеночных клетках. При Z мутации 85% синтезированного белка блокируется в терминальном секреторном пути гепатоцита за счет нарушения сворачивания и полимеризации.
Среди клинических проявлений дефицита α1-АТ преобладают легочные формы (88% от всех случаев). Однако в детском возрасте данный дефицит дебютирует в виде патологии печени. В младенческом возрасте наблюдается поражение печени с холестатической желтухой и гепатомегалиями (у 10–20%) в первые недели жизни с разрешением этих клинических симптомов в первые четыре месяца жизни. Наличие поражения печени в периоде новорожденности в 20% случаев приводит к развитию цирроза печени в детском возрасте. Мельник С.И., Пиневская М.В., Орлова Е.А., Старевская С.В., Мельникова И.Ю., Ларионова В.И. Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей // МС. 2017. №9. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/defitsit-alfa-1-antitripsina-u-detey
Кожные покровы, склеры младенца приобретают желтушную окраску. В ряде случаев у ребёнка появляется рвота, геморрагические высыпания. Холестаз обычно разрешается к 3-4 месячному возрасту. В некоторых случая заболевание прогрессирует с развитием печеночной недостаточности к 6-8му месяцу жизни ребенка Сохраняющаяся гепатомегалия и повышенные показатели трансаминаз у больных с разрешившимся рассматривается как неблагоприятные факторы и предсказывает формирование цирроза печени в среднем в течение 6 лет. Признаки поражения гепатобилиарной системы могут возникнуть позже в детском, юношеском или взрослом возрасте. У больного появляются боли в правом подреберье, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, метеоризмом, снижением аппетита. Беспокоит немотивированная слабость, повышенная утомляемость. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки желтеют, присоединяется кожный зуд. Иванова О.Н., Иванова И.С. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ДЕФИЦИТА АЛЬФА -1-АНТИТРИПСИНА У РЕБЕНКА 4 МЕСЯЦЕВ // МНИЖ. 2022. №5-2 (119). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskiy-sluchay-defitsita-alfa-1-antitripsina-u-rebenka-4-mesyatse
Поражение легких в виде эмфиземы, обструктивных нарушений, рецидивирующих бронхитов, повторных пневмоний чаще всего встречается у носителей Z- и S-аллелей, наиболее тяжелые формы встречаются у носителей этих аллелей в гомозиготном состоянии. При этом уровень А1АТ не превышает 30–40 мг/дл (5–6 мкмоль /л). По данным литературы, описывается разный возраст клинических проявлений поражения легочной ткани. В одних источниках указано, что к возрасту 20–40 лет эти пациенты имеют тяжелую панацинарную эмфизему с поражением нижних долей легких. Клинически поражение легких проявляется незначительным кашлем, быстропрогрессирующей одышкой, у курильщиков – симптомами хронического бронхита.
Электрофорез белков сыворотки: полное или почти полное отсутствие α 1-глобулиновой фракции (норма 2-4 г/л) Количественное определение антитриптической активности сыворотки (норма 300-500 ед.) Измерение концентрации А1-АТ методом встречной иммунодиффузии или другими иммунохимическими методами Молекулярно-генетическое исследование полиморфизмов генов SERPINA(содержит информацию о строении альфа-1- антитрипсина (А1АТ) — белка, защищающего организм от повреждающего действия некоторых ферментов, в том числе эластазы нейтрофилов. Дефекты гена являются причиной дефицита альфа-1-антитрипсина) Иванова О.Н., Иванова И.С. КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ ДЕФИЦИТА АЛЬФА -1-АНТИТРИПСИНА У РЕБЕНКА 4 МЕСЯЦЕВ // МНИЖ. 2022. №5-2 (119). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/klinicheskiy-sluchay-defitsita-alfa-1-antitripsina-u-rebenka-4-mesyatse На рентгенограмме – вздутие легочных полей, обеднение легочного рисунка Исследование ФВД – снижена ЖЕЛ, увеличен остаточный объем легких Ангиопульмонография – уменьшена растяжимость легких, нарушается легочный кровоток, происходит снижение диффузионной способности легких с развитием гипоксии Биопсия печени Магниторезонансная томография гепатобилиарной системы с режимом холангиографии при подозрении на цирроз печени
Снижения уровня А1АТ Наличие доказанной обструкции дыхательных путей Заместительная терапия не рекомендуется у пациентов без эмфиземы Показания к лечению не зависят от фенотипа и основаны на наличии и степени выраженности обструкции легких. Противопоказания: заболевания печени на фоне дефицита А1АТ, пациенты после трансплантации печени, обструктивные заболевания нижних дыхательных путей без развития эмфиземы. По данным Американского торакального сообщества показаниями к заместительной терапии являются: В настоящее время с целью заместительной терапии в Российской Федерации зарегистрирован препарат Респикам, представляющий собой альфа-1-антитрипсин для внутривенного введения. Согласно рекомендациям Американского торакального общества и Европейского респираторного общества, заместительная терапия проводится с частотой внутривенной инфузии 1 раз в неделю. American Thoracic / European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpfa-1antitrypsin deficiency. Am J Respire Crit Care med 2003;168:818-900
