Орындаған:Садыкова А. Тобы : В-ФҚҚ-01-24 Қабылдаған:Иманалиева С.М. << Дәрілер технологиясы және фармакогнозия» кафедрасы
Кіріспе Негізгі бөлім Өндірістік факторлар ( технологиялық операциялардың және технологиялық құрал-жабдықтардың түрлері ) және олардың дәрілік препараттардың биологиялық тиімділігіне әсері. Қорытынды Пайдаланылған әдебиеттер
Өндірістік факторлар және олардың дәрілік препараттардың биологиялық әсеріне ықпалы ( технологиялық операциялардың және технологиялық құрал-жабдықтардың түрлері ) Бастапқы дәрілік және қосымша заттарды дәрілік түрлерге айналдыру процесі – бұл ең алдымен дисперстік жүйе ретіндегі дәрілік түрлердің тұрақтылығына ғана емес, оның құрамындағы белсенді компоненттердің тұрақтылығына да әсер ететін технологиялық процесс. Өндірістік процестер сонымен қатар, дәрілік заттардың дәрілік түрлерден босап шығу жылдамдығына, ағзаға сіңірілу қарқындылығына және препараттың терапевтік тиімділігіне елеулі әсер етеді.Өндірісте жиі жүргізілетін операцияларға ұнтақтау, араластыру, кептіру, еріту жатады. Сонымен қатар, көптеген препараттардың жеке технологиясы басқа бірқатар ерекше тәсілдермен және операциялармен сипатталады, олар : қыздыру, балқыту, экстракциялау, буландыру, түйіршіктеу, престеу, стерильдеу және т.б.
Осы өндірістік процестер дәрілік заттарда полиморфты өзгерістер туғызу мүмкіндігімен қатар, осы операциялардың кез-келгені әртүрлі тәсілмен, әртүрлі машиналар мен аппараттарды қолдану арқылы орындалуы мүмкін. Ол препарат дозасы тең бірдей дәрілік түрлердің терапевтік әсерінде маңызды айырмашылықтар туғызады. Дайын дәрілік түрлердің сапасына машиналар мен аппараттар дайындалған материал да ( болат, мыс, керамика, пластмасса және т.б.), сонымен қатар, біріншілік орамдау материалы да маңызды әсер етеді. Осы аталған факторлар дәрілердің терапевтік адекватсыздығына ( сәйкессіздігіне ) әкелуі мүмкін.Сондықтан, өндірістік факторлар сіңірілу процесіне әсер ете отырып, дәрінің тиімділігін әжептеуір өзгерте алады. Мысалы, таблеттеу процесінде осы кезге дейін кең қолданылатын ылғалды түйіршіктеу тәсілі дәрілік препараттың сіңірілу жылдамдығын төмендетеді, кей жағдайларда фармакологиялық әсері төмендейді, дәрінің тұрақтылығы бұзылуы мүмкін.
Таблеттелген препараттардың сіңірілуіне түйіршіктердің көлемдері, кептіру температурасы мен мерзімі, түйіршіктердің олардың көлемдеріне байланысты таралуы, қосымша заттардың мөлшері, престеу қысымы, аппараттардың түрі және тағы басқа факторлар әсер етеді.Әртүрлі өндірушілер шығарған дәрілік препараттардың әсерлерінің сәйкес болмауы туралы жоғарыда айтылған болатын. Мысалы, әртүрлі фирмалар өндірген левомицетин таблеткаларын қолданған кезде, бір фирманың шығарған препараты қанда 100% абсорбция көрсетсе, қалған екі фирманың препараттарының қандағы концентрациясы 88% және 52%- ға тең екендігі анықталған.Рибофлавиннің мөлшері бірдей әртүрлі дражелердің 28 түрін енгізгенде, зәрдегі препараттың концентрациясы 14%-дан 81%- ға дейін ауытқу көрсеткен.
Ұнтақтау. Дәрілік заттардың ерігіштігіне және олардың ағзаға сіңірілуіне препараттың ұнтақтау дәрежесінің ( дисперстік дәрежесі ) әсері туралы жоғарыда айтылған. Әдетте фармацевтік өндірісте ұнтақтау операциясын дәріні дайындаудың технологиялық дәйектелген процестерін ( еріту, экстракциялау, түйіршіктеу, бір келкі араластыру ) қамтамасыз ету үшін немесе тауарлық өнімді алу үшін ( жинақтар, ұнтақтар, сеппелер ) кеңінен қолданады. Сонымен қатар, ұнтақтау тәсілі және ұнтақтағыш машиналар түрлерінің де маңызы зор. Ұнтақталған өнімді үздіксіз ұнтақтау аумағынан шығарып тұрғанда гранулометриялық құрамы едәуір іркелкі өнім алуға болатындығы белгілі ( мысалы, « Эксцельсиор » диірмені және т.б.). Екі барабанды диірмендердің ( шарлы және стерженьді ) жұмысын салыстырғанда, бөлшектердің өлшемдері бойынша едәуір біртекті өнім стерженьді диірменде алынатыны белгілі. Бұл препараттың сіңірілу жылдамдығына және толықтығына маңызды әсер етеді. Ұнтақтау дәрежесі біркелкі болғанда қандағы препараттың концентрациясының ауытқулары елеусіз болады.
Кептіру. Осы операцияның нәтижесінде өнімнің технологиялық қасиеттері ( сусымалдылығы, гигроскоптығы, біркелкілігі және т.б.) маңызды түрде өзгеруі мүмкін, яғни, дәрілік заттардың беттік қасиеттері өзгереді, адсорбцияға немесе ыдырауға қабілеті пайда болуы мүмкін. Сонымен бірге, препарат тұрақтылығының бұзылуы, полиморфты модификациялардың түзілу қаупі пайда болады. Кейбір жағдайларда дәрілік заттар ( антибиотиктер, ферменттер, кейбір гормондар, табиғи өсімдік препараттары ) температураны елеусіз өзгерткенде немесе кептіру ұзақтылығын ұзайтқанда ыдырап немесе инактивацияланып кетуі мүмкін. Сондықтан, фармацевтік өндірісте кептірудің көптеген тәсілдері қолданылады : сорбция, шашырата кептіру, жалған қайнау қабатында кептіру, сублимация және т.б.Кептіру операциясы дәрілік түрлердің құрылымдық-механикалық қасиеттерін : түйіршіктердің қатпарлануы ; таблеткалардың, дражелердің бетіндегі қабықшаларының жарылуы ; капсула бүтіндігінің бұзылуы ; ампула және флакон шыныларының ішкі беткейіндегі қорғаныс қабатының бұзылуын өзгертуі мүмкін. Бұл препараттың тұрақтылығына және оның фармакокинетикалық көрсеткіштеріне әсер етеді.
Эмульсиялау. Бір фазаны екінші фазада эмульсиялау тәсілі де ( механикалық немесе ультрадыбысты ) эмульсиялардағы дәрілік заттардың дисперстік дәрежесіне, агрегаттық тұрақтылығына, ағзаға сіңірілуіне және терапевтік тиімділігіне маңызды әсер етеді. Мысалы, ультрадыбыс көмегімен дайындалған эмульсиялардың дисперстігі жоғары, сақтау және тасымалдау кезінде агрегаттық тұрақтылығы жоғары болғанымен, бұл тәсілді кейбір жағдайларда қолдануға болмайды. Бірқатар препараттардың ( стероидтар, кейбір антибиотиктер және т.б.) ультрадыбыс әсерінен ыдырауға, тотығуға, толық инактивациялануға бейімділігі жоғарылайды.Экстракциялау. Клеткалық құрылысы бар шикізаттардан биологиялық белсенді заттарды сығындылау бөлме температурасында, қыздырғанда немесе салқын жерде, араластырумен, вибрациямен немесе статикалық жағдайларда жүргізілуі мүмкін. Экстрактивті заттарды сағындауда дұрыс таңдалмаған технологиялық әдіс немесе технологиялық режим экстракциялық препараттардың терапевтік адекватсыздығының себебі болып табылады.Биофармация тұрғысынан таблеткалар өндірісіндегі технологиялық процестердің әсері едәуір көп зерттелген болып саналады, себебі, бұл дәрілік түрлер, басқа дәрілік түрлерге қарағанда, көптеген артықшылықтарға ие және кеңінен қолданылады. Әсіресе, мұқият зерттеулерді түйіршіктеу, престеу, түйіршіктерді кептіру, таблеткаларды қабықшалармен қаптау және т.б. технологиялық операциялар талап етеді.
Түйіршіктеу. Қазіргі уақытта фармацевтік өнеркәсіпте таблеткалар өндірісінде оларды алдын -ала түйіршіктеусіз дайындау тенденциясы байқалады. Бірақ та, фармацевтік өнеркәсіпте таблеткалау массасының барлық түрі алдын -ала түйіршіктеусіз кеңінен қолданылуда. Дәрілік заттар түйіршіктеу арқасында жаңа беттік қасиеттерге ие болады. Түйіршіктеу екі әдіспен : ылғалды және құрғақ түйіршіктеу арқылы жүргізілетіні белгілі. Мұндағы әрбір әдіс әртүрлі технологиялық тәсілдермен : ылғалданған массаны елеуішпен ысқылау, шашырата кептіру, қоспаны түйіршіктеу, брикеттеу, компактау, зат бөлшектерін бір-бірімен балқыту және т.б. тәсілдермен жүргізіледі. Кейбір жағдайларда түйіршіктеудің барлық түрлері, әсіресе, ылғалды түйіршіктеу, дәрілік түрден препараттың босап шығуының және ағзаға сіңірілуінің баяулауына алып келуі мүмкін.
Температуралық режим, әрбір операцияның ұзақтығы, ылғалдайтын компоненттің табиғаты мен мөлшері және басқа да факторлар белсенді препараттың полиморфты модификациясының пайда болуына алып келуі мүмкін және соған сәйкес таблетка түрінде шығарылатын дәрілік препараттың терапевтік адекватсыздығына, сонымен қатар, таблеткалардың сақталуына елеулі әсер етеді. Мысалы, ылғалды түйіршіктеу резерпиннің 14%- ға дейін, ацетилсалицил қышқылының 60%- ға дейін жоғалуына алып келеді, пенициллиннің және бірқатар басқа препараттардың толық ыдырауын туғызады. Технологиялық процесс барысында ылғал түйіршіктерді кептіру кезіндегі температураның жоғарылауы гидролиз, тотығу, комплекс түзу және т.б. операциялар препаратта өзгерістер туғызуы мүмкін.
Престеу. Таблеттейтін машиналардың әртүрлі типтерін (КТМ және РТМ) қолдану механикалық беріктігі, ыдырағыштығы, дозалау дәлдігі, дәрілік заттардың босап шығу жылдамдығы және олардың ағзаға абсорбциялану жылдамдығы бойынша ерекшеленетін таблеткалардың жасалуына алып келеді. Биофармацевтік кезеңге дейін престеу қысымы, қысымдау ұзақтығы мен әдісі ( соғу немесе қысу ) престелінетін массаның қасиеттеріне байланысты таңдалған, яғни, олар таблеткада бөлшектердің бірігуінің жеткілікті беріктігін ғана қамтамасыз етуі керек болған. Осы операцияны тек қана технологиялық позициядан қарастырудың дұрыс емес екендігін биофармация дәлелдеп көрсетті. Престеу қысымының мәні мен түрі таблетканың асқазан-ішек жолында өзгеруіне, дәрілік заттардың полиморфтық өзгерістерге ұшырау мүмкіндігіне, дәрілік заттардың ағзадағы фармакокинетикалық көрсеткіштеріне маңызды әсер етеді. Бірқатар жағдайларда таблеткалардың ыдырау уақытын престейтін қысымның мәніне және таблеткалардың механикалық беріктігіне тіке пропорциональды деп санауға болады.
Мысалы, престеу қысымы әртүрлі болған жағдайда алынған аспирин таблеткалары зерттелді. Зерттеулер нәтижесінде престеу қысымы неғұрлым жоғары болса, соғұрлым ацетилсалицил қышқылының ірі агломераттары жиі түзіледі, ал агломераттар қатты болғандықтан, таблеткалардың ыдырау уақыты ұзарады және дәрілік заттардың ерігіштігі төмендейтіндігі анықталған.Престеу қысымы дұрыс таңдалмауы берілген препараттың жанама әсерінің күшеюінің себебі болуы мүмкін.Инъекциялық ерітінділерді дайындау кезінде еріту режимі, араластыру тәсілі, фильтрлеу, ампулалау және стерильдеу тәсілдері өте маңызды әсер көрсетеді. Сонымен бірге, қолданылатын құтылардың (ампула және т.б.), құрал-жабдықтардың материалдары да және т.б. факторлар ампуладан препараттың тұрақтылығы мен фармакологиялық қасиеттеріне маңызды әсер етеді.
Дәрілердің терапевтік теңсіздігі дәрілік препараттардың сіңірілуіне фармацевтік факторлардың әсерін біле отырып, дәрілердің терапевтік теңсіздігіне ( сәйкессіздігіне ) анықтама беруге болады.Әртүрлі бастапқы шикізат, әртүрлі қосымша заттар, технологиялық операциялар мен қондырғылар қолдана отырып, дәрілік заттың босап шығу жылдамдығын, оның сіңірілу жылдамдығы мен толықтығын және соңғы нәтижесінде дәрінің терапевтік әсерлігін өзгертуге болады. 1. Дәрілік түр «А» - препараттың концентрациясы жоғары деңгейге дейін жетімді және токсикалық ( улы ) концентрация шегінде болады. Бұл дәрілік препараттың терапевтік белсенділігінің күрделі өзгерістерін және жанама әсерлерін тудырады ; 2. Дәрілік түр «С» - ең төменгі терапевтік әсер деңгейі де жетілмейді ; 3. Тек дәрілік түр «В» ғана тиісті терапевтік әсерді қамтамасыз етеді
Дәрілік препараттардың терапевтік теңсіздігі сонымен, бірдей дәрілік заттың бірдей дозада, бірдей дәрілік түрде дайындалған, фармакопеяның және басқа да стандарттардың талаптарына толық жауап беретін, бірақ әртүрлі терапевтік әсер көрсететін дәрілік препараттар терапевтік теңсіз препараттар деп аталады.Құрамында преднизолон, тетрациклин, окситетрациклин, левомицетин, дигоксин, ацетилсалицил қышқылы және т.б. дәрілік заттары бар препараттардың терапевтік теңсіздігі экспериментальды дәлелденген болатын.
Дәрілердің терапевтік теңсіздігін ашу оларды дайындау процестеріне, сонымен бірге, сапасын бағалауға да көзқарастарды өзгертті. Препараттардың тауарлық көрсеткіштерін анықтау, тіптен дәрілік препараттың сандық мөлшерін анықтау нәтижесі бойынша дәрілік түрдегі препараттың белсенділігінде мүмкін болар өзгерістер туралы мәлімет алу мүмкін емес.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва: Новая волна, 2017. Краснюк И.И., Михайлова Г.В. Фармацевтическая технология. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2016. Тихонов А.И., Ярных Т.Г. Технология лекарственных препаратов. Харьков: НФаУ, 2018. ҚР Мемлекеттік фармакопеясы. Алматы, 2015. Қазақстан Республикасының GMP стандарты бойынша дәрілік заттарды өндіру ережелері. Астана, 2018. Сысоев А.А. Промышленная технология лекарств. Москва: Медицина, 2014.
